Лейкозы. Общая характеристика

Лейкоз – системное клональное неопластическое заболевание, при котором мутантный опухолевый клон исходит из родоначальных клеток (стволовых) и клеток-предшественниц кроветворных клеток. Он возникает первично в костном мозге; проявляется безудержной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с задержкой их созревания и метаплазией кроветворной ткани.

(«Формула» лейкоза: плюс рост, минус дифференцировка).

Лейкозы являются разновидностью гемобластозов – опухолевых заболеваний кроветворной ткани. Подтверждением опухолевой природы лейкозов служат опухолевая прогрессия, быстрое размножение клеток, их атипичное строение, инфильтрирующий рост, метастазирование, нарушение процессов обмена, кахексия и частая гибель организма.

Этиология лейкозов аналогична таковой большинства злокачественных новообразований. В их развитии определенную роль играют генетические, иммунологические, средовые факторы. Патогенез лейкозов осуществляется по общим принципам, характерным для механизмов опухолевого роста, включает развитие анаплазии, гиперплазии, метаплазии, опухолевой прогрессии, паранеопластического синдрома. При лейкозах происходит пролиферация атипичного клона гемопоэтических клеток, у которых подавлена способность к дифференцировке и превращению в нормальные клетки. Они проявляют тенденцию к экспансии и замещению нормальных миелоидных и лимфоидных линий. Лейкозный клон продуцирует цитокины, угнетающие пролиферацию нормальных стволовых клеток. Разрастающиеся опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приводя его к функциональной аплазии. При одновременном поражении факультативных органов кроветворения (селезёнки, лимфатических узлов) значительно ограничиваются возможности нормального гемопоэза, нарушаются и подавляются нормальные функции эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, что способствует развитию инфекции, геморрагий, анемий.

Лейкозные клетки («бласты» и «циты») не тождественны бластным и более зрелым элементам, присутствующим в процессе нормального кроветворения. У этих патологических, опухолевых клеток удлиняется срок жизни, уменьшается элиминация на периферии, а самое главное они отличаются гистохимическими, иммунофенотипическими особенностями и в большинстве своем хромосомными аномалиями. Последние играют роль центрального звена патогенеза лейкозов, так как соматические мутации приводят к гиперэкспрессии онкогенов и/или делеции антионкогенов (Приложение).

При лейкозах опухолевая прогрессия отличается рядом следующих особенностей (А.И. Воробьёв, 2002):

– трансформация из моноклональной формы в поликлональную;

– угнетение нормального кроветворения всех ростков или избирательно-гранулоцитарного, эритроцитарного или тромбоцитарного;

– появление экстамедуллярных метастазов в коже, почках, печени, мозговых оболочках и т.д., отражающих появление новых субклонов;

– наличие бластного криза при хронических формах, т.е. смены дифференцированных клеток бластами;

– нарастание клеточного атипизма (изменение ядра и цитоплазмы бластных клеток – вместо круглых ядер появляются ядра неправильной формы, увеличивается площадь ядра и цитоплазмы);

– утрата ферментативной специфичности;

– переход от лейкопении к лейкоцитозу;

– формирование устойчивости к антибластомному лечению, возникающей при его применении скачкообразно или постепенно.

Классификация лейкозов [1]

В основу классификации лейкозов положены следующие принципы:

– гисто (цито) генез опухолевых клеток (их гистогенетическая характеристика);

– степень дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток и характер течения лейкоза;

– количество лейкоцитов в периферической крови.

По гистогенетической характеристике лейкозных клеток выделяются (МКБ-10):

– злокачественные иммунопролиферативные болезни (неоплазмы из клеток лимфоидной линии), к которым относят: плазмоклеточный, острый лимфобластный, хронический лимфоцитарный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный (редкий) лейкозы и другие.[2]

­– неоплазмы из клеток миелоидной линии (миелопролиферативные болезни – синдромы, общим признаком которых является пролиферация миелоидного ростка): острый и хронический миелоидные лейкозы, острый промиелоцитарный, хронические миеломоноцитарный и моноцитарный лейкозы, хроническая эритремия и др.²

По степени дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток различают острые и хронические лейкозы.

Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, субстратом которых являются молодые незрелые кроветворные клетки, вытесняющие нормальные элементы. Все острые лейкозы возникают из одной мутировавшей кроветворной клетки. В результате повреждения в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки нарушается контроль за клеточным циклом, изменяются процессы транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации и отсутствия дифференцировки накапливаются патологические клетки. Доказано, что острые лейкозы клональны, лейкозные клетки несут на своей поверхности маркёры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток; на нормальных клетках гемопоэза не определяется аберрантная экспрессия антигенов; существует группа острых лейкозов, клетки которых несут маркёры разных линий кроветворения (миело- и лимфопоэза), а в период ремиссии обнаруживаются клетки с характерным лейкемическим иммунофено- или генотипом.

В настоящее время в клинической практике часто руководствуются классификацией острых лейкозов, разработанной в 1976 г. группой гематологов Франции, США, Великобритании – FAB (ФАБ) и в последующем модифицированная. Она основана на цитологической характеристике доминирующей популяции бластов с учетом цитохимических реакций и ультраструктуры лейкозных клеток (табл. 4).

Таблица 4

ФАБ – классификация острых лейкозов

Вариант	Наименование
Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ, ОМЛ)
М0	Недифференцированный лейкоз (минимально дифференцированный острый миелобластный лейкоз)
М1	Миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток
М2	Миелобластный лейкоз с признаками созревания клеток
М3	Острый промиелоцитарный лейкоз
М4	Миеломонобластный лейкоз
М5а	Монобластный лейкоз без признаков созревания клеток
М5б	Монобластный лейкоз с признаками созревания клеток
М6	Эритромиелоз
М7	Мегакариобластный лейкоз
	Окончание табл.4
Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)
Л1	Микролимфобластный лейкоз
Л2	Лимфобластный лейкоз с типичными лимфобластами
Л3	Макро- или пролимфобластный лейкоз

Европейская группа иммунологов предложила иммунологическую классификацию острых лейкозов (EGIL, 1995), в основе которой лежит характеристика каждого этапа дифференцировки клеток-предшественниц гемопоэза по наличию на их мембране определенного набора антигенов дифференцировки – СД (cluster of differentation – кластер дифференцировки).

К антигенам, выявляющимся на клетках лимфоидной линии относятся CD1 – CD5, CD7 – CD10, CD20, CD22, CD23, CD53, CD57, миелоидной – CD11, CD13 – CD15, CD33, CD36, CD41, CD42, CD65, HLA-DR, стволово-клеточный антигенный маркер CD34.

При острых лейкозах субстрат опухоли составляют бластные клетки, представляющие собой результат неопластической моноклональной пролиферации стволовых гемопоэтических клеток.

При острых лейкозах в костном мозге обнаруживается более 30% лейкозных бластов, они по численности преобладают и в периферической крови, характерна полная задержка созревания, отсутствуют или значительно уменьшены созревающие и дифференцированные формы лейкоцитов (лейкемический провал – hiatus leucemicus, особенно выраженный при остром миелоидном лейкозе). Лейкемический провал – неблагоприятный прогностический признак («белые ворота в черное царство смерти»). Резко падает содержание Нb, развиваются необратимая анемия и геморрагический диатез (нарушение гемопоэза уже в начале заболевания).

В развитии острых лейкозов различают следующие стадии: начальную, развернутую, полную ремиссию, частичную ремиссию, рецидив, терминальную стадию, выздоровление (состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет и более).

При хронических лейкозах частично задерживается созревание клеток, субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки, которые в основном и обнаруживаются в периферической крови, анемия в большинстве случаев развивается по мере прогрессирования заболевания.

Более медленное течение хронических лейкозов прогностически не оказывается более благоприятно. Во многих случаях острые лейкозы успешно лечатся, в то время как хронические оказываются резистентными к терапии.

Острые и хронические лейкозы развиваются на разной клональной и неидентичной мутационной основе (Приложение). Острый лейкоз с течением времени не переходит в хронический, поскольку утраченную раннее способность к дифференцировке неоплазма вновь не приобретает. Однако хронический лейкоз может трансформироваться в острый.

По количеству лейкоцитов в периферической крови (В. Демешек, цитируется по А.Ш. Зайчику и А.П. Чурилову, 2002) лейкозы на той или иной стадии их течения квалифицируют как:

– лейкемические (резкое увеличение количества лейкоцитов – 100,0 ^. 10⁹/л и выше);

– сублейкемические (увеличение числа лейкоцитов до 100,0 ^. 10⁹/л);

– алейкемические (число лейкоцитов не изменено);

– лейкопенические (число лейкоцитов уменьшено – < 4 ^. 10⁹/л).

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

ОЛЛ – опухоль, развивающаяся из клетки-предшественницы лимфопоэза. У взрослых она бывает редко; в детском возрасте составляет 80% всех форм лейкозов. Пик заболеваемости приходится на возраст 4-5 лет. Заболевают чаще дети с иммунологической недостаточностью, с хромосомными аномалиями.

Различают (Fab, 1976) 3 морфологических варианта ОЛЛ – L₁, L₂, L₃, дифференциальным признаком которых является размер, форма ядер, структура ядерного хроматина, степень выраженности нуклеол, ядерно-плазматические соотношения, вакуолизация цитоплазмы лейкемических клеток. В соответствии с иммунологической классификацией (Приложение) различают по 4 варианта Т-ОЛЛ и В-линейных ОЛЛ. Лейкозные лимфобласты вытесняют миелоидные элементы из костного мозга и замещают их в периферической крови. Обнаруживаются бластные клетки с аномальным кариотипом (анэуплоидия, изменение структуры хромосом). Наиболее важной аномалией является транслокация t (9;22) – филадельфийская хромосома, первоначально описанная как характерная для хронического миелолейкоза. Бласты с такой аномалией встречаются у 5% больных ОЛЛ детей и 30% взрослых. Для пациентов, бласты которых несут подобную транслокацию прогноз неблагоприятный.

В картине крови при ОЛЛ отмечаются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, лимфобласты L₁ – L₃ морфологических типов; значительно снижено содержание дифференцированных лимфоцитов – абсолютная лимфопения. При низком уровне лейкоцитов не всегда выявляются бласты. В этом случае только исследование костного мозга может подтвердить диагноз ОЛЛ. Кроме того в его картине присутствуют гипоксический, геморрагический, инфекционно-септический синдромы, паранеопластические симптомы, обусловленные цитокинами, выделяемыми клетками иммунной системы, лейкозными бластами (анорексия, исхудание, остеопороз, костные боли). Обнаруживаются также лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, менингеальные явления, нейролейкемия. Наиболее прогностически благоприятна форма L₁, менее – L₃; при L₂ прогноз промежуточный, вероятность стойкой ремиссии 50%.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

ХЛЛ подразделяется на В- (85% случаев) и Т- формы и является генетически обусловленной опухолью иммунокомпетентной системы, её периферических органов, относится к лимфомам (классификация ВОЗ, 1995). При развитии данного заболевания на уровне предшественницы В- клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая к трисомии 12-й хромосомы или структурным нарушениям 6-й, 11-й, 13-й или 14-й хромосом. При этом патологические клетки дифференцируются и превращаются в рециркулирующие В- клетки. Их нормальными клеточными аналогами являются длительно живущие, иммунологически ареактивные, митотически пассивные В- клетки. В результате последующего деления генетически нестабильных лимфоцитов могут появиться их новые мутации и биологические свойства, т.е. субклоны лейкозных клеток, что клинически выражается интоксикацией организма. При этом характерно резкое снижение или извращение гуморального иммунитета, что проявляется снижением содержания в крови иммуноглобулинов, способности к выработке антител и интерферона, а также уменьшением сопротивляемости к бактериальным и вирусным инфекциям. Кроме того лимфоциты отличаются дефектностью иммунологического ответа, снижается их способность к бласттрансформации, появляются извращенные иммунологические реакции, аутоиммунные осложнения, частые инфекционные осложнения, повторные инфекции, отличающиеся затяжным тяжелым течением. В периферической крови возрастает содержание лимфоцитов (до 80 – 90%) с наличием молодых форм (пролимфоциты, иногда лимфобласты). Характерно обнаружение в препарате раздавленных при приготовлении мазка неполноценных лимфоцитов (расплывчатые пятна, остатки ядерного хроматина), обозначаемых как тельца (тени) Боткина – Гумпрехта – Клейна. Они свидетельствуют о повышенной хрупкости лимфоцитов. Количество лейкоцитов при лейкемической форме достигает 100,0 ^. 10⁹/л и более. По мере развития заболевания прогрессируют анемия и тромбоцитопения, повышается СОЭ. В механизме развития анемии при ХЛЛ существенную роль играют аутоиммунный гемолиз эритроцитов и тромбоцитов, сокращение срока их жизни, связанное с повреждающим действием увеличенной селезенки и отсутствием компенсаторной реакции в ответ на преждевременную гибель эритроцитов в виде повышенной эритропоэтической активности костного мозга.

В стадии бластного криза (терминальная стадия ХЛЛ) резко нарастает число бластных клеток в костном мозге (более 30%) и в крови, возникают тяжелые инфекционные осложнения.

При гистохимических исследованиях выявляются положительная PAS-реакция (на гликоген) в виде гранул, отрицательная реакция на миэлопероксидазу.

Цитогенетическими маркёрами при данном заболевании служатделеция длинного плеча хромосомы 13 (13 q), делеция длинного плеча хромосомы 11 (11 q), трисомия по 12-й хромосоме, удлинение длинного плеча 14-й хромосомы (14 q).

Характерен иммунофенотип – CD5, CD19, CD20, CD23, CD24, иногда CD10, а основным морфологическим субстратом хронического В- лимфолейкоза – CD5 (положительные В- лимфоциты).

Выделяют следующие основные формы ХЛЛ (А.И. Воробьёв, 2002):

– доброкачественная – выявляется медленно, лимфоузлы и селезёнка увеличены незначительно, их размеры с годами не меняются, характерен очаговый рост опухоли в костном мозге; достоверных сведений о превращении этой формы в злокачественную нет;

– прогрессирующая – несмотря на хорошее самочувствие размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают, узлы мягкие, селезёнка увеличивается; путем трепанобиопсии обнаруживается диффузный рост опухоли в костном мозге; перерождается в злокачественную форму в 1 – 3% случаев;

– опухолевая – характерны большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы – шейные, подмышечные; лейкоцитоз невысокий (до 50,0^. 10⁹/л), нарастает в течение недель или месяцев, в мазках костного мозга выявляется опухоль, представленная зрелыми лимфоцитами, в лимфатических узлах – диффузное разрастание однотипных клеток со светлыми ядрами; в отпечатках лимфоузлов субстрат опухоли представлен лимфоидными клетками типа пролимфоцитов.

– пролимфоцитарная – в периферической крови выявляется абсолютный лимфоцитоз, преобладают пролимфоциты, селезёнка увеличена, лимфоаденопатия умеренная.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)

ХМЛ – опухолевое клоновое заболевание кроветворной ткани, возникающее в результате трансформации стволовой клетки или клетки-предшественницы миелопоэза.

Клоновая природа заболевания подтверждается наличием хромосомных изменений и результатами исследований клеточных ферментов. Доказательством происхождения ХМЛ из одного патологического клона служит выявление моноклонального типа экспрессии изоэнзима глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в клетках костного мозга. На уровне клетки предшественницы происходит реципрокная транслокация между 9-й и 22-й хромосомами – t (9 – 22), возникает цитогенетическая аномалия – укорочение длинного плеча хромосомы 22-й пары, которая обозначается как Ph ¹-хромосома (филадельфийская). Специфические изменения хромосом обусловливают активацию протоокогенов. При этом происходит экспрессия мутантного гена BCR–ABL, кодирующего белок р 210, обладающего свойствами тирозинкиназы. Эта экспрессия препятствует апоптозу клеток лейкозного клона и способствует увеличению пролиферативной активности миелоидных клеток-предшественниц. Экспрессия Ph ¹-позитивных клеток в костном мозге, периферической крови, экстрамедуллярных областях связана с расширением пула гранулоцитарных предшественников, утративших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения, в результате чего они подвергаются диссеминации, нарушается продукция цитокинов и подавляется процесс нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцитов при ХМЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз. Стандартный (классический) тип транслокации – t (9 – 22) обнаруживается у 90% больных ХМЛ. У 5 – 8% больных выявляются вариационные транслокации, при которых происходит обмен между 22-й и любой другой хромосомой (4-й, 12-й, 19-й, 21-й). Может встречаться сложный тип транслокации с вовлечением в перестройку 3-х и более хромосом.

Динамика цитогенетической картины в течение заболевания проявляется в формировании новых клонов, из нестабильных неопластических клеточных популяций.

По цитогенетической картине ХМЛ закономерно проходит две стадии заболевания: моно- и поликлональную – острую фазу (бластный криз).

За основу выделения клинических стадий ХМЛ приняты: а) степень гепатоспленомегалии; б) абсолютное количество незрелых гранулоцитов и их бластных форм в периферической крови и костном мозге.

Различают три клинические стадии ХМЛ: хроническую, развернутую (акселерации), терминальную (бластный криз).

В первой стадии отсутствует клиническая картина или имеется изолированная спленомегалия; в периферической крови отмечается умеренный лейкоцитоз с эозинофилией, возрастает число незрелых гранулоцитов. Содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 7%, содержание гемоглобина и эритроцитов может долгое время оставаться нормальными, иногда в начале заболевания возможен небольшой эритроцитоз.

Для второй стадии характерны разрастание белого ростка миелоидной ткани не только в костном мозге, но и в жировой, соединительной тканях, матке и др., а также замещение жира трубчатых костей миелоидной тканью.

Для гематологической картины характерны: лейкоцитоз, гиперрегенеративный сдвиг лейкоцитарной формулы влево до бластов (10%) с наличием всех форм гранулоцитов, базофилия, эозинофилия (базофильно-эозинофильная ассоциация), тромбоцитоз или тромбоцитопения, увеличение СОЭ; нормохромная анемия с большим количеством нормобластов. В основе ее патогенеза – вытеснение, подавление эритробластического ростка кроветворной ткани лейкобластическим (метапластическая анемия). Состояние красной крови («барометр лейкемии») служит показателем степени тяжести процесса, диапазона лейкемической инфильтрации.

Клиническими признаками ХМЛ являютсяобщая слабость, чувство тяжести и боли в левом подреберье, субфебрильная температура, симптомы интоксикации, геморрагический синдром. Возможны поражения сердечно-сосудистой, дыхательной систем, печени, селезёнки, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, мочевыделительной системы с соответствующей симптоматикой. При большой базофилии возникает кожный зуд, периодическое чувство жара, понос, что связано с увеличением содержания в крови гистамина, продуцируемого базофилами. Инфильтраты из бластных клеток могут локализоваться в костях, вызывая патологические переломы.

При иммунологическое исследовании больных выявляется снижение содержания Т- хелперов, Т- супрессоров, уменьшение секреции лимфокинов, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов.

Для третьей стадии – терминальной – характерны высокая температура, прогрессирующее истощение, быстрое увеличение селезёнки. При значительной спленомегалии развивается инфаркт селезёнки, сопровождающийся острыми болями иррадиирующими в спину, а также тошнотой, рвотой. Поражение нервной системы проявляется нейролейкозом, мучительными болями и парезами; характерно резкое снижение или полное исчезновение щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови и костного мозга, в сыворотке крови возрастает содержание витамина В₁₂ и мочевой кислоты. Гематологические показатели характеризуются развитием бластного криза. С учетом морфологических, цитохимических, иммунофенотипических характеристик бластных клеток при ХМЛ различают несколько вариантов бластных кризов, чаще имеет место миелобластный или лимфобластный криз, реже – промиелоцитарный, монобластный, миеломонобластный, эритробластный, мегакариобластный.

В костном мозге содержание бластов достигает 60 – 95% ядросодержащих клеток, обнаруживается выраженный фиброз.

Результаты цитохимические исследования лейкозных клеток: миелопероксидаза +++.

Цитогенетическая характеристикалейкозных клеток: t (9, 22), (q 34, q 11), Ph -хромосома, добавочная Ph -хромосома, трисомия 8, изохромосома 17 q.

Продолжительность жизни больных страдающих ХМЛ варьирует в пределах от 1-2 до 15-20 лет и более.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)

Заболевание относится к миелодиспластическому синдрому (МДС), представляющему собой гетерогенную группу заболеваний системы крови имеющих клоновую природу. Они возникают в результате поражения мультипотентной стволовой клетки. Характеризуются количественными, качественными, кинетическими диспластическими нарушениями 2-3 клеточных линий гемопоэза, прогрессирующим необратимым течением, большим риском развития чаще ОМЛ, реже ОЛЛ. При этом проявляются признаки дисэритропоэза, дисгрануломоноцитопоэза, дисмегакариоцитопоэза, панцитопения в периферической крови.

Для картины крови ХММЛ характерны: абсолютный моноцитоз (более 1 ^. 10⁹/л), абсолютная или относительная нейтропения; патологические формы нейтрофилов (гипо- или гиперсегментация ядер, темные гранулы в цитоплазме – клетки Чедиака – Хигаси); гипогранулированные базофилы и эозинофилы; патологические формы моноцитов («изрезанные» контуры клеток); до 5% бластных клеток, тромбоцитопения, постепенно прогрессирующая анемия. В костном мозге обнаруживается до 20% монобластов, увеличено число моноцитов, промиелоцитов, миелоцитов.

При цитохимическом исследовании лейкозных бластов обнаруживается положительная реакция на пероксидазу и высокая активность неспецифической эстеразы.

Согласно цитогенетическим исследованиям для клеток неопластического клона характерны следующие особенности: делеция короткого плеча 12-й хромосомы (12 p), делеция длинного плеча 7-й хромосомы (7 р), трисомия 8-й хромосомы.

Основными клиническими проявлениями заболевания являютсярецидивирующие инфекционные осложнения, аутоиммунный синдром, спленомегалия, гепатомегалия, геморрагии, слабость, одышка.

Иммунофенотип бластных клеток: миелоидный (CD13, CD14, CD33); лимфоидный (TdT, CD19, CD10); бифенотипический (бласты несут антигенные маркёры миелоидной и лимфоидной линии).

Дата добавления: 2014-12-27