ПАТОГЕНЕЗ. Патогенез лихорадки заключается в образовании под влиянием первичных пирогенов вторичных пирогенов

Патогенез лихорадки заключается в образовании под влиянием первичных пирогенов вторичных пирогенов. Этот процесс совершается прежде всего в макрофагоцитах (фиксированных и подвижных), а также в нейтрофильных гранулоцитах. Синтез вторичных пирогенов был показан в опытах in vitro. Если к культивируемым лейкоцитам добавить первичный пироген, то вскоре в культуральной жидкости образуется вещество, введение которого в организм повышает температуру тела. При инъекции этого вещества непосредственно в гипоталамус, в котором расположен тепловой центр, лихорадка развивается уже при применении весьма незначительных количеств.

Синтез вторичных пирогенов закодирован в геноме лейкоцитов. Если образование белков блокировать актиномицином D или пурамицином, то синтез пирогена не происходит. Биосинтез пирогенов в лейкоцитах отмечается после действия на них первичных (бактериальных) пирогенов, активизируя тем самым метаболические процессы в них. Такое действие первичные пирогены оказывают через рецепторы на мембранах клеток, либо при проникновении токсина внутрь макрофагов путем фагоцитоза или пиноцитоза. Этот процесс, по-видимому, не является строго специфичным, потому что синтез вторичных пирогенов может быть индуцирован и другими веществами, в том числе гормонами. Известно, что у женщин во время нормального менструального цикла от овуляции до первых дней менструации температура тела повышается на 0,4 — 0,9° С. Относительно неинфекционных пирогенов, т.е. веществ, которые проникают в организм со стерильным материалом или образуются в организме вне инфекционного процесса (аллергия), следует допустить такую же возможность, т.е. активацию макрофагов в направлении синтеза пирогена.

В последнее время представление об эндогенных (вторичных) пирогенах изменилось, так как было доказано, что способностью повышать температуру обладает интерлейкин-1, который, кроме пирогенного, оказывает еще целый ряд эффектов.

Интерлейкин-1 — гормоноподобный белок с относительной молекулярной массой 14 000. Он выделяется макрофагами при их активации и затем оказывает специфическое влияние на целый ряд систем, в том числе и на нервную. Клетками-мишенями интерлейкина-1 (ИЛ-1) являются также лимфоциты, гепатоциты, фибробласты, синовиоциты, миоциты. Допускают, что на мембранах всех перечисленных клеток имеются рецепторы для ИЛ-1. Таким образом, выброс ИЛ-1 вызывает не только повышение температуры, но вовлекает в процесс и другие системы, обусловливающие не только температурные, но и не температурные проявления лихорадки (см. ниже).

Последовательность событий в патогенезе лихорадки представлена на рис. 16.1. Процесс начинается с попадания в организм микроорганизмов, а вместе с ними пирогенов, которые являются их токсинами. Последние оказывают воздействие на макрофаги и нейтрофилы, а те в cвою очередь начинают синтезировать интерлейкин-1. Циркулирующий в крови интерлейкин-1 имеет целый ряд мишеней, в том числе и гипоталамус, в котором расположен центр теплорегуляции. Непосредственно в контакт с нейронами этого центра интерлейкин-1 не вступает, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако под его влиянием на уровне мозговых артериол и капилляров образуются простагландины E1 и Е2 (медиаторы лихорадки), которые могут проникать через этот барьер, они-то и воздействуют непосредственно на центр терморегуляции. В результате этого меняется "установочная точка" указанного центра и температура тела устанавливается на более высоком уровне, на котором удерживается в течение всего времени, пока продолжается синтез интерлейкина-1.

Центры терморегуляции и их роль в развитии лихорадки. Главным центром терморегуляции является гипоталамическая область, хотя и другие отделы центральной нервной системы от сегментарных центров спинного мозга до коры большого мозга участвуют в терморегуляции. Установлено, что термочувствительные нейроны ("холодовые" и "тепловые") расположены преимущественно в предзрительном поле передней гипоталамической области, куда поступает информация от периферических (поверхностных и глубоких) терморецепторов. Эта зона обладает и непосредственной чувствительностью к температурным колебаниям, что подтверждено исследованиями с помощью термодов — тонких трубочек, которые вводят в определенный центр мозга и пропускают по нам теплую или холодную воду. При использовании теплой воды наблюдается перестройка терморегуляции, направленная на выведение тепла: ректальная температура снижается. Если применить холодную воду, то температура тела, наоборот, повышается.

В задней гипоталамической области происходит интеграция температурной информации и формирование эффекторных стимулов, управляющих физической и химической терморегуляцией. В случае разрушения этой области или всего гипоталамуса животные становятся пойкилотермными. При разрушении передней гипоталамической области способность "лихорадить" через некоторое время восстанавливается.

Операции на центральной нервной системе показали значение и других ее отделов. При перерезке мозга выше гипоталамуса у животного сохраняется способность "лихорадить" (рис. 16.2). Перерезка, при которой гипоталамус отделяется от ствола мозга, лишает животное этой способности. Наконец, при перерезке спинного мозга в грудной области, способность "лихорадить" восстанавливается после выхода животного из состояния спинального шока.

Роль центра терморегуляции заключается в том, чтобы сохранять температурный гомеостаз, уравновешивая процессы теплопродукции и теплоотдачи. Это возможно благодаря тому, что центр терморегуляции функционирует как кибернетическое устройство в точно заданном режиме, и колебания температуры (суточные) допускаются только в узких пределах от "установочной точки". Таким образом, организм теплокровных представляет собой как бы биологический термостат, температура которого зависит от того, на какую точку установлен терморегулятор, т. е. соответствующий центр мозга. Эта уставная точка может быть изменена в 2 случаях: либо при чрезвычайном воздействии (перегревание, гипотермия, замерзание, гипоксия), когда этот механизм полностью или частично выводится из строя, либо под влиянием пирогенов, когда установочный механизм не разрушается, а изменяется таким образом, что установочная точка перемещается на более высокий уровень.

На основании тонких электрофизиологических исследований механизм лихорадки можно представить следующим образом. В гипоталамической центре терморегуляции имеются нейроны трех типов: чувствительные к теплу, чувствительные к холоду и "глухие" к колебаниям температуры. Допускают, что главную роль играют последние. Они генерируют сигналы стандартного характера, которые служат сигналом сравнения для термочувствительных нейронов. В случае, если под влиянием пирогена меняется функция термонечувствительных нейронов, то изменяются сигнал сравнения и, следовательно, уставная точка температурного гомеостаза, уровень которой этот сигнал определяет.

Есть и другое объяснение формирования установочной точки температуры. Оно заключается в том, что установочная точка определяется первичным состоянием функций теплочувствительных и холодочувствительных нейронов. С помощью микроэлектронной техники было выявлено, что под влиянием пирогена активность холодочувствительных нейронов повышается, а теплочувствительных — снижается. В связи с этим порог чувствительности центра терморегуляции смещается к холоду, и нормальная температура воспринимается как пониженная. В этом случае перекрываются пути отдачи тепла, температура тела повышается и удерживается на этом уровне в течение некоторого времени (на период лихорадки).

Кроме пирогенов, в формировании лихорадочной реакции определенную роль играют и другие вещества, прежде всего гормоны. Сами они лихорадки не вызывают, но, оказывая влияние на центр терморегуляции, модулируют его работу, т. е. настраивают на иной лад, повышая или понижая его чувствительность к пирогенам. При тиреотоксикозе инфекционные заболевания обычно протекают с более высокой температурой. У лиц с пониженной функцией щитовидной железы или гипофиза сопутствующие инфекционные заболевания сопровождаются менее выраженной лихорадкой.

Гликокортикоиды (кортизол) тормозят развитие лихорадочной реакции, по-видимому, вследствие того, что они ингибируют метаболические процессы в лейкоцитах, и в том числе образование в них пирогенов.

Стадии лихорадки. Соотношение между теплопродукцией и теплоотдачей. Лихорадочный процесс всегда проходит 3 стадии, в соответствии с чем температурная кривая состоит из трех частей. В I стадии (st. incrementi) температура тела повышается, во II (st. fastigi) — удерживается некоторое время на повышенном уровне, в III (st. decrementi) — снижается до исходного уровня.

I. Стадия повышения температуры. Подъем температуры на этой стадии отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теплопродукция превышает теплоотдачу. Изменяется и та, и другая, но главное значение при этом имеет ограничение теплоотдачи, что не только эффективнее относительно скорости разогревания тела, но и экономнее для организма, так как не требует дополнительных энергетических затрат.

Теплоотдача уменьшается в результате сужения периферических сосудов и снижения притока теплой крови к тканям, торможения потоотделения и угнетения испарения, сокращения у животных мышц волосяных луковиц и взъерошивания шерсти, увеличивающей теплоизоляцию. Эквивалентом этой реакции у человека служит появление "гусиной кожи".

Увеличение теплопродукции достигается в результате активизации обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) на фоне повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи. Мышечная дрожь связана со спазмом периферических сосудов. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижается иногда на несколько градусов. Терморецепторы возбуждаются, возникает ощущение холода — озноб. В ответ на это центр терморегуляции посылает эфферентные импульсы к двигательным нейронам — возникает дрожь. Одновременно с этим усиливается и несократительный термогенез, т. е. образование тепла в органах, таких как печень, легкие, мозг. Это является результатом трофического действия нервов на ткань, вследствие которого активируются ферменты, увеличиваются потребление кислорода и выработка тепла. В разбалансировании теплового гомеостаза определенную роль могут играть также гуморальные факторы. Известно, что некоторые бактериальные токсины обладают способностью разобщать окисление и окислительное фосфорилирование и тем самым способствовать образованию тепла. Этот дополнительный термогенез может ускорить повышение температуры в I стадии лихорадки.

II. Стадия удержания повышенной температуры. После того как в I стадии лихорадки температура повысилась до определенного уровня, она удерживается на нем в течение некоторого времени (дни, часы). Так как при этом повышается теплоотдача, то дальнейшего возрастания температуры не происходит. Включение теплоотдачи осуществляется благодаря расширению периферических сосудов; бледность кожи сменяется гиперемией. Кожа становится горячей на ощупь. Возникает ощущение жара.

Поддержание температуры на повышенном уровне объясняется тем, что под влиянием лейкоцитарного пирогена меняется установочная точка центра терморегуляции. На этом уровне возобновляется механизм поддержания постоянства температуры с характерными колебаниями утром и вечером, амплитуда которых значительно превышает таковую в норме (рис. 16.3).

По степени повышения температуры во II стадии лихорадки различают следующие ее виды: субфебрильная — до 38°С; умеренная — 38— 39°С; высокая — 39 — 41°С; гиперпиретическая — выше 41°С.

Новый уровень температуры, ее колебания в течение суток определяются рядом факторов, из которых решающее значение имеет количество пирогенов и чувствительность к ним центров терморегуляции. Кроме того, имеет значение мощность системы отведения тепла, точность и надежность функциональной и трофической иннервации, образование веществ-разобщителей и, наконец, наличие в организме энергетического запаса материала, прежде всего жира. У истощенных людей инфекционные болезни могут протекать без лихорадки. У детей она развивается быстро, у стариков — медленно, до невысокого уровня.

III. Стадия снижения температуры. После прекращения действия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние, установочная точка температуры опускается до нормального уровня. Накопившееся в организме тепло выводится в результате расширения кожных сосудов, появлений обильного пота и частого дыхания. Снижение температуры может быть постепенным, литическим (в течение нескольких суток) или быстрым, критическим (рис. 16.4). В последнем случае может произойти слишком резкое расширение сосудов, а при сочетании с интоксикацией может наступить опасный для жизни коллапс (см. ниже).

Типы температурных кривых. Температурная кривая при лихорадке всегда состоит из трех частей — подъема, удержания и „снижения, но каждая из них, как и кривая в целом,, может иметь свои особенности, которые информируют врача о состоянии больного и имеют дифференциально-диагностическое значение.

На характер температурной кривой могут влиять биологические особенности возбудителя, например цикличность его развития в крови. В этом отношении показательна температурная кривая при малярии (febris intermittens). Так, при трехдневной малярии (malaria tertiana) приступы лихорадки возникают через день, в соответствии с чем температура резко повышается и удерживается на высоте в период от 30 — 60 мин до 2 — 3 ч, а затем возвращается к исходному уровню и даже может быть ниже его (рис. 16.5).

Зависимость температурной кривой от возбудителя хорошо прослеживается также на примере лихорадки при возвратном тифе (febris recurens). Спирохета Обермейера при этом фагоцитируется макрофагоцитами и размножается в них. По мере накопления в клетках, спирохеты прорывают барьер мононуклеарных фагоцитов и заполняют кровь. Этому способствует очередной приступ лихорадки, продолжающийся 6 — 8 дней, после чего температура критически снижается и наступает период апирексии, который также длится 6 — 8 дней. Приступы могут повторяться (рис. 16.6).

При крупозном воспалении легких температурная кривая сначала резко поднимается, удерживается в течение 7 — 9 дней, колеблясь в пределах одного градуса, а затем резко снижается (febris continua) (рис. 16.7). При сепсисе (febris hectica) суточные колебания температуры достигают 2 — 3°С.

Лихорадочные биоритмы зависят не только от возбудителя болезни, но и от организма больного, от способности его иммунной системы отвечать на антигенные стимулы, от состояния нервной и эндокринной системы, обмена веществ. Следует отметить, что в связи с применением антибиотиков и других препаратов, температурные кривые в значительной степени утратили свою типичность.

Гипертермия и ее отличие от лихорадки. От лихорадки следует отличать перегревание или гипертермию. В этих случаях одинаков только конечный результат, проявляющийся повышением температуры тела. Механизм этих состояний не только различен, но прямо противоположен. Во-первых, при перегревании отсутствует влияние пирогенного вещества, а повышение температуры тела является результатом либо внешнего воздействия, ограничивающего теплоотдачу, либо первичного нарушения работы гипоталамуса resp. теплового центра. Перегревание организма в результате задержки тепла в организме наблюдается на производствах с высокой температурой окружающей среды или в районах с жарким климатом. В этих случаях ему способствует усиление теплопродукции в связи с мышечной работой.

Компенсация при перегревании заключается в преодолении трудностей в отношении выделения тепла и сохранения теплового гомеостаза. Так как при температуре окружающей среды около 33°С отдача тепла излучением и конвекцией практически прекращается, то этот процесс может осуществляться только путем испарения пота и влаги с дыхательных путей. Однако при высокой влажности окружающего воздуха это тоже становится невозможным, все компенсаторные механизмы оказываются неэффективными, и температура тела повышается, однако это состояние не является лихорадкой.

Температура тела может повышаться и без воздействия средовых факторов в результате первичного нарушения работы теплового центра. Такие случаи наблюдаются при патологии головного мозга, опухолях, травмах, кровоизлияниях, инфекциях и т. д., что известно в клинике как "гипертермический синдром".

Лихорадка как комплексная температурная и нетемпературная реакция на интерлейкин-1. Лихорадка — патологический процесс, в который вовлечена не только система терморегуляции, но и другие системы, прежде всего иммунная. Это становится понятным, если учесть, что лихорадка в эволюции возникла как реакция на инфекцию. Обращает на себя внимание также связь между лихорадкой и воспалением. Можно даже сказать, что лихорадка, иммунитет (аллергия) и воспаление представляют собой своеобразную триаду, определяющую ответ на действие микроорганизма (ответ "острой фазы")- Связь между этими тремя реакциями столь тесная, что отдельно они не существуют, а развившись, поддерживают друг друга.

Когда в организм проникает микроорганизм и из него освобождается токсин (он же пироген), то на последний реагируют макрофаги, которые в ответ на этот специфический стимул вырабатывают и выделяют интерлейкин-1. У него, кроме теплового центра, имеется много других мишеней, в том числе системы, ответственные за иммунитет и за воспаление. На рис. 16.8 представлены описанные связи. Как видно, ИЛ-1 действует на лимфоциты Т и В, стимулируя их к делению и выработке антител, а также лимфокинов. Вторая мишень ИЛ-1 — гепатоциты, которые в ответ на стимул синтезируют и секретируют в кровь различные белки, в том числе церулоплазмин, С-реактивный белок, фибриноген и т. д. Фибробласты реагируют пролиферацией, синтезом коллагена, простагландинов. Эндотелиоциты в этой ситуации больше вырабатывают факторов коагуляции, простагландинов. Есть мишени, которые на ИЛ-1 реагируют иначе. В мышцах наблюдается протеолиз, в хондроцитах усиливается продуцирование коллагеназы и разрушается хрящевая ткань.

В мозге и в цереброспинальной жидкости при лихорадке увеличивается количество бета-эндорфина. С этим связывают появление сонливости, бредовых симптомов, наблюдающихся при лихорадке. Боли в мышцах и суставах тоже объясняют действием ИЛ-1.

Изменения в органах и системах при лихорадке. Кроме расстройств терморегуляции, при лихорадке наблюдается и целый ряд других, нетемпературных изменений, в том числе нарушения обмена веществ, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, секреторных и экскреторных функций. Возникает целый комплекс явлений, и трудно различить, какое из них зависит от влияния пирогена, интерлейкина-1 и непосредственно от болезни (пневмония, инфаркт, гепатит), при которой возникла лихорадка.

Наиболее отчетливые изменения при этом наблюдаются в системе кровообращения. По правилу Либермейстера, повышение температуры на 1°С сопровождается учащением пульса на 8 — 10 ударов. Поскольку локальное согревание узла — водителя ритма сердца сопровождается учащением сокращений сердца, то этим объясняют и тахикардию при лихорадке. Кроме того, имеет значение повышение тонуса симпатических нервов. Ударный и минутный объем крови увеличиваются. В I стадии лихорадки артериальное давление может повышаться, происходит сужение сосудов кожи и их расширение во внутренних органах. В III стадии при критическом снижении температуры может наступить коллапс вследствие резкого снижения тонуса артерий.

Следует отметить, что тахикардия при лихорадке отмечается не всегда. При некоторых инфекционных заболеваниях температура повышается и в то же время наблюдается брадикардия. Примером этого являются брюшной и возвратный тиф — заболевания, протекающие с сильной интоксикацией, когда сердце реагирует не столько на высокую температуру, сколько на действие токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения.

Внешнее дыхание в I стадии лихорадки несколько замедляется. В дальнейшем, при достижении максимальной температуры, дыхание учащается, иногда в 2 — 3 раза. Поскольку при этом глубина дыхания уменьшается, то легочная вентиляция существенно не изменяется. Нарушение частоты дыхания является следствием повышения температуры головного мозга, которое вызывает учащение дыхания (полипноэ).

Система пищеварения при лихорадке подвергается значительным изменениям — угнетается отделение слюны (язык сухой, обложенный), уменьшается количество и снижается кислотность желудочного сока, ухудшается аппетит. Однако выраженность этих явлений неодинакова и в значительной степени зависит от характера заболевания. Например, при гриппе эти изменения менее выражены, чем при брюшном тифе.

Сравнивая нарушения, обусловленные действием высокоочищенных бактериальных пирогенов и естественным развитием инфекционной болезни, П. Н. Веселкин полагает, что изменения в пищеварительной системе вызваны не столько лихорадкой, сколько голоданием, интоксикацией и нетермогенным влиянием бактериальных токсинов.

Лихорадка сопровождается изменениями эндокринной системы — активизируется система гипофиз — надпочечные железы, наблюдаются признаки стресса. При инфекционной лихорадке усиливается выброс гормонов щитовидной железы, что обеспечивает повышение основного обмена.

В центральной нервной системе наблюдаются изменения возбудительных и тормозных процессов. На электроэнцефалограмме появляется медленный альфа-ритм, характерный для торможения коры большого мозга. При введении пирогенов у человека могут отмечаться бессонница, чувство разбитости, усталость, головная боль. При инфекционных заболеваниях все эти явления протекают значительно тяжелее: с потерей сознания, бредом, галлюцинациями. Так как эти явления наблюдаются и при умеренном повышении температуры, то они, очевидно, связаны не столько с повышением температуры, сколько с интоксикацией.

Основной обмен при лихорадке повышен, хотя прямая связь между активизацией обмена и повышением температуры отсутствует. Азотистый баланс при ряде инфекционных заболеваний становится отрицательным.

Для лихорадки характерно изменение водно-электролитного обмена. В I стадии наблюдается увеличение диуреза вследствие повышения артериального давления и прилива крови к внутренним органам. Во II стадии, в результате усиления продуцирования альдостерона, в тканях задерживается натрий, а следовательно и вода. Диурез уменьшен. В III стадии увеличивается выведение хлоридов, в том числе натрия хлорида, вода "покидает" ткани, увеличивается количество мочи и пота.

Дата добавления: 2014-12-25