Радиопротекторы

МЕДИЦИНСКАЯ ЗАЩИТА ОТ ВНЕШНЕГО ОБЛУЧЕНИЯ

Данным термином обозначена система мероприятий медицинской службы, направленных на сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава войск в условиях сверхнормативного воздействия проникающей радиации ядерного взрыва, а также у- или нейтронного излучения из других внешних источников, Главным условием сохранения жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава в условиях радиационного воздействия является недопущение сверхнормативного облучения. Это достигается техническими и организационными мероприятиями, направленными на реализацию трех принципов физической защиты от ИИ: временем, расстоянием и экранированием. Медицинские средства играют в противолучевой защите личного состава вспомогательную роль: они необходимы при невозможности избежать сверхнормативного облучения.

Медицинские средства защиты применяют с профилактической или лечебной целью. Те из них, которые предназначены для профилактики последствий внешнего облучения, подразделяются на радиопротекторы, средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма, средства профилактики первичной реакции на облучение и средства профилактики ранней преходящей недееспособности. Препараты, применяемые в ранние сроки (часы) после облучения с целью уменьшения его негативных последствий, называются средствами раннего (догоспиталъного) лечения лучевых поражений.

К числу радиопротекторов относятся препараты или рецептуры, которые при профилактическом применении способны оказывать зашитное дей-ствие, проявляющееся в сохранении жизни облученного организма или Уменьшении тяжести лучевого поражения. Для радиопротекторов, в от-личие от других радиозащитных средств, противолучевой эффект среди прочих проявлений фармакологической активности является основным. Радиопротекторы эффективны исключительно в условиях профилакти-ческого применения, действие их развивается в первые минуты или часы после введения, сохраняется в течение 2-6 ч и проявляется. как правило, лишь в условиях кратковременного (но не хронического или пролонги-

ЧЗСТЬ Н. РАДИОБИОЛОГЙЯ

рованного) облучения. О пригодности веществ к использованию в каче-стве радиопротекторов судят по показателям их защитной эффективно-сти и переносимости.

Показатели защитной эффективности радиопротекторов

Степень повышения радиорезистентности организма при введении ра-диопротектора характеризуется величиной противолучевого эффекта. Простейшим ее показателем служит процент защиты — разность между выраженным в процентах количеством экспериментальных животных, выживших после облучения на фоне введения радиопротектора и без него. Более объективной характеристикой величины противолучевого эффекта является фактор изменения дозы (ФИД) или (при наличии у пре-парата защитного эффекта) — фактор уменыиения дозы (ФУД). Этот по-казатель рассчитывается как отношение средних эффективных доз ИИ на фоне применения радиопротектора и без него. Если в качестве критерия биологического эффекта используется 50% летальность, то ФИД пред-ставляет собой отношение дозы излучения, вызывающей гибель полови-ны получивших препарат о,собей, к дозе того же излучения, смертельной для половины особей незащищенной группы:

СД50 с препаратом (опыт)

ФИД =

СД50 без препарата (контроль)

Так, СД^о при облучении крыс без фармакологической защиты со-ставляет 6 Гр. Если же животным предварительно вводится радиопротек-тор (например, цистамин), то гибель половины особей наблюдается при дозе 9 Гр. В этом случае ФИД радиопротектора будет составлять 1,5 (9/6).

Действие радиопротекторов направлено прежде всего на защиту кост-ного мозга и других кроветворных органов (с этим связано определение этой группы противолучевых средств как «миелопротекторов»). Поэтому, как правило, расчет показателей защитной эффективности осуществляют на основании данных моделирования в эксперименте костномозговой формы лучевого поражения. При введении существующих радиопротек-торов человеку ожидаемая величина ФИД не превышает 1,5.

Защитную эффективность радиопротекторов характеризуют таюке та-кие показатели, как скоростъ развития противолучевого эффекта (интер-вал времени между введением радиопротектора и развитием повышенной радиорезистентности организма), длителъность радиозащитного действия (продолжительность противолучевого эффекта) и переносимостъ.

Переносимостъ радиопротекторов характеризуется соотношением их токсических и рекомендуемых к практическому применению доз. Наибо-лее часто используется показатель «радиозащитная широта» — отношение средней смертельной дозы радиопротектора к его оптимальной радиоза-щитной дозе (последняя понимается как доза, обеспечивающая максима-льный противолучевой эффект при отсутствии токсического). Переноси-мость радиопротектора существенно зависит от условий, сопутствующих

его применению. Многие факторы военного труда (физическая нагрузка, лишение сна, повышенная и пониженная температура окружающей сре-ды, психоэмоциональное напряжение, действие токсикантов, работа в за-щитном снаряжении) могут существенно снижать переносимость радио-протекторов, приближая их токсические дозы к радиозащитным. Поэтому среди многих тысяч веществ, проявляющих противолучевую активность, практическое значение в качестве радиопротекторов имеют лишь немно-гие, основные группы которых представлены в табл. 72.

Таблица 72 Группы радиопротекторов, имеющих наибольшее практическое значение

Класс веществ Важнейшие препараты Ожидаемое значение ФИД Дпительность радиозащитного действия Радиозащитная широта

Тиоалкиламины Цистеамин Цистамин Гаммафос 1,2-1.5 4-6 ч 2-3

Индолилалкиламины Триптамин Серотонин Мексамин 1,2-1,4 30-60 мин 20-30

Имидазолины Индралин Нафтизин 1,2-1,4 30-60 мин 30-90

Механизмы радиозащи'гного действия

Согласно современным представлениям, механизмы радиозащитного действия радиопротекторов связаны с возможностью снижения косвен-ного (обусловленного избыточным накоплением в организме продуктов свободнорадикальных реакций: активных форм кислорода, оксидов азо-та, продуктов перекисного окисления липидов) поражающего действия ионизирующих излучений на критические структуры клетки — биологи-ческие мембраны и ДНК. Указанный эффект может быть достигнут:

» «фармакологическим» снижением содержания кислорода в клет-

ке, что ослабляет выраженность «кислородного эффекта» и про-

явлений оксидативного стресса;

* прямым участием молекул радиопротектора в «конкуренции» с продуктами свободнорадикальных реакций за «мишени» (инак-тивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной си-стемы организма и т. д.);

* торможением под влиянием радиопротектора митотической ак-тивности стволовых клеток костного мозга;

* сочетанием всех вышеперечисленных механизмов. К препаратам, механизм радиозащитного действия которых связан преимущественно с кислородным эффектом, относятся биологически ак-

Часть II. РАДИОБИОПОГИЯ

тивные амины и их фармакологические агонисты (серотонин и другие ин-долилалкиламины, фенилалкиламины, мезатон, клонидин, препараты из группы производных имидазола и др.). Эти препараты вызывают гипок-сию преимущественно паренхиматозных органов (и костного мозга) оказывая здесь сосудосуживающее действие. В результате напряжение кислорода вблизи внутриклеточных мишеней ИИ снижается, что сопро-вождается повышением радиорезистентности кроветворных клеток. Это уменьшает выраженность костномозгового синдрома, которая при дозах облучения до 10 Гр определяет исход лучевого поражения.

Активность серосодержащих радиопротекторов определяется главным образом наличием в их молекуле свободной или легко высвобождаемой ЗН-группы, в силу чего они способны выступать в роли «перехватчиков» свободных радикалов окислительного типа, образующихся при действии ИИ на воду и биомолекулы. Наряду с перехватом радикалов серосодер-жащие радиопротекторы способны непосредственно воздействовать на возбужденные молекулы биосубстрата и гасить их колебания еще до того, как их структура претерпит необратимые изменения. Обладая комплек-сообразующими свойствами, серосодержащие радиопротекторы могут также связывать ионы двухвалентных металлов (железа, меди), являю-щихся катализаторами перекисного окисления липидов.

Важным механизмом радиозащитного действия тиоалкиламинов явля-ется их способность снижать внутриклеточное напряжение кислорода в кроветворных клетках, стимулируя процессы его утилизации в митохонд-риях. При наличии значительных диффузионных барьеров между кровью и внутриклеточной средой такой метаболический эффект сопровождается увеличением трансмембранного градиента напряжения кислорода и, со-ответственно, снижением величины рО^ во внутриклеточных компарт-ментах. То есть, в отличие от биогенных аминов, тиоалкиламины снижа-ют оксигенацию внутриклеточных мишеней ИИ не за счет уменьшения доставки кислорода в ткани, а за счет его ускоренного расходования.

Наконец, важную роль в механизмах противолучевого действия серо-содержащих радиопротекторов играет их способность временно ингиби-ровать митотическую активность клеток радиочувствительных тканей, в результате чего создаются благоприятные условия для пострадиационной репарации поврежденных в момент облучения молекул ДНК.

Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов, имеющих наибольшее практическое значение

Наиболее быстродействующими радиопротекторами являются препара-ты, обладающие сосудосуживающими свойствами. Одним из эффектив-ных радиопротекторов указанной группы является индралин — произ-водное имидазола, агонист а-адренореактивных структур организма. Индралин является радиопротектором экстренного действия. Препарат предназначен для применения в экстремальных ситуациях, сопровожда-4О6

юшихся угрозой облучения в дозах более 1 Гр, для снижения тяжести ост-рого лучевого поражения организма. Применялся участниками ликвида-ции аварии на Чернобыльской АЭС. Индралин принят на снабжение медико-санитарных частей Минздрава РФ. Препарат назначается внутрь в дозе 0,45 г (3 табл. по 0,15 г) за 10—15 мин до предполагаемого облуче-ния. Продолжительность действия радиопротектора — около 1 ч. Проти-волучевой эффект индралина наиболее выражен в условиях импульсного воздействия ИИ (например, у-лучей и нейтронов ядерного взрыва).

Другим эффективным радиопротектором из группы имидазолинов является нафтизин. Препарат выпускается в виде 0,1% раствора для внут-римышечных инъекций. Вводится в объеме 1 мл за 3—5 мин до предпола-гаемого облучения.

Из производных индола достаточно выраженным радиозащитным действием обладает мексамин (5-метокситриптамин). Радиозащитный эффект препарата развивается в течение нескольких минут, но его про-должительность невелика (40—50 мин). Мексамин принимают внутрь в дозе 50—100 мг (1—2 табл.) за 30—40 мин до предполагаемого облучения.

Радиопротекторы с сосудосуживающим механизмом действия в ра-диозащитных дозах редко вызывают неблагоприятные реакции организ-ма. Однако при повышении температуры окружающей среды до 30° С и более их переносимость резко снижается. Это связано с суперпозицией двух эффектов — терморегуляторного перераспределения кровотока в ущерб тепловому «ядру» тела и сосудосуживающего действия препаратов, также проявляющегося преимущественно в тканях «ядра» тела.

Самую многочисленную фуппу радиопротекторов составляют серосо-держащие соединения: меркаптоэтиламин, его дисульфид — цистамин, а также производные этих соединений — цистафос, гаммафос и др. Как пра-вило, эти препараты предназначены для приема внутрь. Противолучевой эффект развивается через 30—40 мин, его продолжительность достигает 6 ч.

Цистамина дигидрохлорид (дигидрохлорид бис-(р-аминоэтил)-дисуль-. фид), белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Препарат принимают в количестве 1,2 г (6 табл. по 0,2 г), запивая водой, но не разжевывая, за 30—60 мин до воздействия ИИ. В течение первых су-ток при новой угрозе облучения возможен повторный прием препарата в дозе 1,2 г через 4—6 ч после первого применения. Цистамин эффективен при угрозе кратковременного облучения в дозах, вызывающих кост-номозговую форму острой лучевой болезни. Побочное действие препара-та проявляется нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (диспептические явления в виде дискомфорта и жжения в области эпига-стрия, тошнота) и со стороны сердечно-сосудистой системы (снижеыие артериального давления). К противопоказаниям к применению относят-ся острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая недостаточ-ность сердечно-сосудистой системы, нарушения функции печени.

Гаммафос (этиол, амифостин, №Я-2721) представляет собой у-ами-нопропиламиноэтилтиофосфорную кислоту. Применяется при лучевой и химиотерапии онкологических больных для избирательного снижения поражения тканей, не вовлеченных в опухолевый рост. В экспериментах на животных проявляет противолучевой эффект также в условиях, моде-лируюших воздействие радиационных факторов ядерного взрыва. Препа-рат вводят один раз в сутки внутривенно, медленно (в течение 15 мин), в дозе 340 мг/м2 поверхности тела, за 15 мин до каждого облучения. Проти-вопоказаниями к применению гаммафоса являются артериальная гипо-тония, дегидратация, беременность, лактация, а также индивидуальная непереносимость. Следует отметить, что, несмотря на более выраженные, чем у цистамина, противолучевые свойства, применению гаммафоса в качестве индивидуального медицинского средства защиты препятствует необходимость внутривенного введения: в полевых условиях предпочте-ние отдается препаратам, вводимым перорально либо внутримышечно.

Зная возможноста современных радиопротекторов, необходимо учиты-вать и ограничения их применимости. Выше отмечалось, что противолуче-вое действие этих препаратов проявляется преимущественно в снижении пострадиационной смертности облученных организмов. Поэтому примене-ние радиопротекторов при кратковременном облучении в дозах менее 1 Гр нецелесообразно, ввиду отсутствия практически значимого противолуче-вого эффекта в этих условиях. Малоэффективны они и при дозах облуче-ния, соответствующих кишечной, токсемической и церебральной формам острой лучевой болезни. Так, например, противолучевое действие циста-мина не распространяется за пределы дозового интервала 1—10 Гр.

Сложной проблемой является и кумуляция токсического действия радиопротекторов при многократном их введении в организм. В течение суток радиопротекторы можно применять не более 2—3 раз, что не обес-печивает круглосуточную защиту, необходимую в условиях угрозы вне-запного облучения (например, при наличии данных о вероятном приме-нении ядерного оружия) либо в условиях пролонгированного облучения. С большой осторожностью радиопротекторы должны назначаться специ-алистам операторского профиля профессиональной деятельности (чле-нам летных экипажей, водителям транспортных средств), а также при по-вышенной температуре воздуха (более 30° С).

Дата добавления: 2014-12-27