Патология азотистого обмена

Патология А. о. проявляется в форме патологии синтеза белков и нарушений обмена различных азотсодержащих метаболитов (аминокислоты, мочевина, аммиак, креатин и креатинин, мочевая к-та и др.), циркулирующих в крови и выделяемых почками.

Основная форма патологии синтеза белков — белковая недостаточность — наступает при нарушении соотношения между процессами биосинтеза и катаболизма белковых структур, приводящем к преобладанию процессов распада над синтезом. Общая белковая недостаточность, характеризующаяся ограничением синтеза многих белков (тканевых., плазменных, ферментных), развивается при алиментарном их дефиците — при общем недоедании и при дефиците энергетических компонентов пищи — углеводов и жиров. В последнем случае белки расходуются в организме в качестве источника энергии (см. Обмен веществ и энергии). Такой же механизм развития общей белковой недостаточности имеет место при нарушении усвоения отдельных пищевых продуктов в связи с патологией пищеварительного аппарата. Ускоренная эвакуация пищи из желудка, а также гипо- и анацидные состояния ограничивают гидролиз пищевых белков, что затрудняет их дальнейшее переваривание. Наиболее выражено нарушение переваривания белков после обширной резекции желудка. Недостаточное расщепление пищевых белков наблюдается также при выпадении действия ферментов сока поджелудочной железы вследствие закупорки или сдавления ее выводящего протока. При энтеритах и энтероколитах усвоение пищевых белков ограничивается из-за ослабления секреторной и ускорения моторной функции тонкой кишки, а также нарушения ее всасывательной способности. При недостаточном питании или питании преимущественно растительными белками и при нарушении усвоения пищевых белков ограничение синтеза разнообразных белков в организме наступает не только из-за количественного недостатка аминокислот, но и из-за нарушения соотношения в содержании отдельных незаменимых аминокислот (дисбаланс). При выраженной белковой недостаточности наступает состояние отрицательного азотистого баланса, при к-ром количество выделяющегося из организма азота больше, чем количество азота, поступающего в организм.

Причиной расстройства белкового обмена в форме усиленного распада является нарушение регуляции метаболизма белковых структур. Ослабление и выпадение нервных воздействий на ткани приводит к нарушению их трофики и развитию трофических язв. Недостаток гормонов анаболического действия (соматотропный гормон, инсулин, половые гормоны) сопровождается первичным ослаблением биосинтеза белков. Недостаток соматотропного гормона у детей вызывает выраженное торможение роста. Дефицит инсулина при некомпенсированном сахарном диабете приводит к преобладанию процессов распада и отрицательному азотистому балансу. Первичное усиление распада белков наблюдается при тиреотоксикозе, избыточном действии стероидных гормонов коры надпочечников.

Усиление распада белков в тканях происходит также при повреждениях тканей (травмы, воспаление, аллергическая альтерация, ишемия, дегенерация). При общей интоксикации, в частности инфекционного происхождения, и обширных травмах мягких тканей и трубчатых костей преобладание распада в метаболизме белковых структур имеет генерализованный характер. Известную роль в этом играют продукты распада, поступающие из поврежденных тканей в общую циркуляцию.

Патология белкового обмена, кроме нарушения соответствия процессов синтеза и распада, в отношении отдельных видов белков проявляется также в форме врожденной недостаточности их биосинтеза, вследствие чего развивается, напр., агаммаглобулинемия (см.), анальбуминемия (см.). Патология обмена белков может быть также в форме извращенного синтеза отдельных видов белков, она проявляется в образовании аномальных по своей структуре белков — нек-рые виды гемоглобинопатии, появление белка Бене-Джонса (см. Бене-Джонса белок), парапротеинов при миеломной болезни (см.) и др.

Патология обмена аминокислот. Патология трансаминирования в форме недостаточности этого процесса возникает при уменьшении активности ферментов — трансаминаз (см. Ферменты), осуществляющих перенос аминогруппы с аминокислоты на α-кетокислоту. Такое нарушение имеет место при алиментарном гипо- или авитаминозе B₆, поскольку витамин B₆ является предшественником фосфопиридоксаля, а последний представляет собой активную группу (кофермент) трансаминаз. Абсолютной алиментарной недостаточности витамина В₆ практически не встречается. Относительная недостаточность его поступления в организм может развиваться при повышенной потребности в нем, напр, при беременности или при значительном подавлении антибиотиками и сульфамидными препаратами нормальной микрофлоры кишечника, где синтезируется витамин В6 в количестве, лишь частично покрывающем суточную потребность организма.

Недостаточность фосфопиридоксаля в организме может развиваться также вследствие нарушения ферментных систем, превращающих витамин B₆ в его активную форму (метаболический авитаминоз), что может наблюдаться, по-видимому, при лечении фтивазидом больных туберкулезом.

Уменьшение активности трансаминаз может возникнуть и вследствие нарушения синтеза белковых структур трансаминаз (при белковой недостаточности) или изменения их конфигурации (связывание функциональных групп циклосерином, используемым при лечении туберкулеза). Локальное нарушение трансаминирования в отдельных органах возникает при повреждении их клеточных структур, особенно при некрозе последних. Это сопровождается выходом в кровь внутриклеточных ферментов и повышением в крови активности отдельных трансаминаз, определение к-рых используется в клинике в диагностических целях. Нарушение трансаминпрования в самих поврежденных органах носит при этом комплексный характер, оно обусловлено не только потерей ферментов из клеток, но и нарушением их биосинтеза, в т. ч. и ферментов синтеза фосфопиридоксаля.

Изменение интенсивности процесса трансаминирования в организме происходит и в результате нарушения соотношения реагирующих субстратов. При недостатке α-кетокислот, что может иметь место при угнетении цикла Кребса (напр., при гипоксии, диабете), трансаминирование угнетается, а при избытке аминокислот, наблюдающемся при усиленном распаде белков, трансаминирование может быть усиленным. В последнем случае может возникать вторичное угнетение окисления в цикле Кребса (см. Окисление биологическое, Трикарбоновых кислот цикл).

Фактором нарушения трансаминирования может явиться расстройство регуляции активности отдельных трансаминаз под влиянием гормонов щитовидной железы и коры надпочечников.

Угнетение процесса дезаминирования может наступать в связи с причинами, вызывающими ослабление процесса трансаминирования, т. к. многие аминокислоты быстрее теряют свою аминогруппу в реакции трансаминирования с α-кетоглутаровой к-той, чем в реакции прямого окислительного дезаминирования. Глутаминовая к-та, образующаяся при аминировании α-кетоглутаровой к-ты, быстрее, чем все остальные аминокислоты, подвергается окислительному дезаминированию с образованием аммиака. Этому способствует наличие в клетках специфического фермента — глутаматдегидрогеназы, функционирующей с участием НАД. В ряде исследований показано, что при экспериментальном авитаминозе В6 или при инактивации фосфопиридоксаля тубазидом содержание отдельных аминокислот, кроме глутаминовой, в крови увеличивается, а образование мочевины в печени уменьшается.

Угнетение окислительного дезаминирования в печени возникает также вследствие ослабления биосинтеза белковых структур соответствующих ферментов при белковой недостаточности.

Ослабление окислительного дезаминирования наблюдается также при различных формах гипоксии (геморрагический шок и др.).

Следствием нарушения дезаминирования являются гипераминоацидемия (см. Аминоацидемия) — увеличение доли азота аминокислот в составе остаточного азота (см. Азот остаточный) и даже общая гиперазотемия и аминоацидурия (см.).

Наиболее отчетливо эти сдвиги в А. о. наблюдаются при обширных поражениях клеток печени, особенно при гипоксии органа, когда нарушается не только процесс дезаминирования аминокислот, но и процесс мочевинообразования. При этом в составе остаточного азота, содержание к-рого может значительно возрастать, увеличивается концентрация азота аминокислот, а относительное (или даже абсолютное) количество азота мочевины уменьшается (продукционная гиперазотемия).

Продукционная гиперазотемия возникает и при патологических состояниях, сопровождающихся массивным распадом белков в организме. В этих условиях дезаминирование аминокислот и мочевинообразование в печени могут быть относительно недостаточными, и содержание остаточного азота крови будет увеличиваться за счет свободных аминокислот.

Увеличение содержания остаточного азота происходит также и при нарушении выделительной функции почек. Однако в этих условиях гиперазотемия происходит гл. обр. за счет увеличения в крови концентрации мочевины (ретенционная гиперазотемия). Клинической формой выраженной ретенционной гиперазотемии является уремия (см.). Гиперазотемии могут иметь и смешанный генез при одновременной недостаточности функции почек и печени и усиленном распаде белков. Продукционная гиперазотемия, не осложненная нарушением выделительной функции почек, приводит к потере аминокислот организма с мочой, т. к. фильтрация аминокислот в клубочковом аппарате почек превышает в этих условиях возможности их реабсорбции в канальцах (см. Почки). Усиленное выведение аминокислот выявлено в условиях белкового голодания при раневом истощении, травматических повреждениях трубчатых костей, спинного и головного мозга, в тяжелых случаях ожога, при инфекционных заболеваниях, в стадии кахексии при злокачественных новообразованиях, при гипертиреозе, болезни Иценко—Кушинга, длительном лечении глюкокортикоидами и препаратами АКТГ. В этих случаях гипераминоацидурия отражает в основном относительную недостаточность процессов дезаминирования избыточно освобождающихся при распаде белка аминокислот. Не исключено, что при этих состояниях может иметь место и прямое угнетение процессов дезаминирования в отдельных тканях, особенно в печени.

Другая группа гипераминоацидурий объединяет различные по происхождению формы нарушения обмена аминокислот, при к-рых увеличение их выделения связано с нарушением реабсорбции в канальцевой системе почек.

Генерализованное нарушение реабсорбции аминокислот происходит при фильтрации их из крови не в свободном состоянии, а в комплексе с металлами. Показано, что аминокислоты крови легко образуют комплексы с медью, свинцом, кадмием, ураном и при этом выводятся из организма.

При болезни Вильсона — Коновалова или гепато-лентикулярной дегенерации (см. Гепато-церебральная дистрофия), для к-рой характерно нарушение обмена меди, наблюдается значительная экскреция аминокислот в комплексе с медью без одновременного увеличения концентрации аминоазота в крови.

Нарушение почечной реабсорбции аминокислот имеет место и при синдроме Фанкони (см. Цистиноз), называемом некоторыми авторами аминовым диабетом. Для этого заболевания характерно сочетание усиленного выведения аминокислот (количество аминоазота в моче увеличивается в 30—40 раз) с гиперфосфатурией и псевдорахитическими изменениями в костях. Наблюдается также почечная глюкозурия (см. Диабет почечный).

Избирательное нарушение реабсорбции известно в отношении цистина. Однако цистинурия (см.) обычно сопровождается общим нарушением обмена этой аминокислоты. Описана врожденная аномалия обмена цистина, проявляющаяся в резко выраженной цистинурии без повышения содержания цистина в крови. Выведение цистина с мочой достигает в этих случаях 400—800 мг в сутки, тогда как нормальная экскреция цистина не превышает 80 мг. Цистин сравнительно плохо растворим, и увеличение его экскреции сопровождается образованием цистиновых камней в мочевыводящих путях.

Более тяжелое нарушение обмена цистина известно под названием цистиноза (см.). Это заболевание сопровождается общей аминоацидурией, в том числе и цистинурией, отложением кристаллов цистина в элементах ретикулоэндотелиальной системы; при нем наблюдается ранний смертельный исход.

Угнетение превращения фенилаланина в тирозин относится к наследственным заболеваниям. В крови и моче значительно увеличивается количество фенилаланина и ряда промежуточных продуктов его обмена, в частности фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот. Клинически это нарушение обмена проявляется значительным отставанием умственного развития — фенилпировиноградная олигофрения (см. Фенилкетонурия). Недостаточно полное превращение фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот в фенилацетилглутамин — нормальный конечный продукт обмена той части фенилаланина, к-рая не подвергалась превращению в тирозин, — выявлено и при вирусном гепатите. Ограниченное образование фенилацетилглутамина в этих случаях обусловлено первичным ограничением образования глутамина в печени.

Нарушение окислительного превращения тирозина в конечные продукты его обмена (фумаровую и ацетоуксусную кислоты) может сопровождаться накоплением различных промежуточных продуктов. Так, нарушение первого этапа этого пути обмена (переаминирования с α-кетоглутаровой к-той) приводит к гипертирозинемии, тярозинурии и состоянию тирозиноза (см.). Этот механизм нарушения обмена выявлен при экспериментальной белковой недостаточности, поражении печени четыреххлористым углеродом и экспериментальном лейкозе у мышей. В клинике аналогичное нарушение обмена тирозина наблюдается у больных лейкозом и при коллагенозах. Другая форма нарушения обмена тирозина — алкаптонурия (см.), развивающаяся при задержке окислительного превращения тирозина на стадии гомогентизиновой кислоты (см.). Патология относится к врожденным аномалиям обмена.

Нарушение других направлений в обмене тирозина также связано с активацией или угнетением ферментов, катализирующих реакции его специфических превращений. Превращение тирозина через стадию ДОФА в пигменты (меланины), окрашивающие кожу и волосы, определяется активностью тирозиназы, представляющей собой специфический медьсодержащий белок. Активность тирозиназы регулируется меланофорным гормоном гипофиза, синтез к-рого сдерживается гормонами коры надпочечников. При гипофункции надпочечников могут возникать нарушения пигментного обмена (см.). Альбинизм (см.) представляет собой врожденную аномалию обмена тирозина, состоящую в выпадении синтеза фермента тирозиназы.

Основной путь обмена триптофана в организме заканчивается превращением его в никотиновую к-ту. Ряд промежуточных продуктов на этом пути обмена триптофана, а именно 3-оксикинуренин, ксантуреновая, 3-оксиантраниловая кислоты и их производные, обладают при повышенной концентрации патогенными свойствами.

Ксантуреновая к-та способствует распаду гликогена и гипергликемии. При длительном повышении ее концентрации в крови у экспериментальных животных наблюдаются дегенеративные изменения в бетаклетках поджелудочной железы. 3-Оксикинуренин и 3-оксиантраниловая кислоты могут проявлять также канцерогенное действие.

Накопление в крови промежуточных продуктов обмена триптофана происходит вследствие подавления активности ряда ферментов, функционирующих в комплексе с производными витаминов В₆, B₁, В₂ и PP. Избыточное образование токсических метаболитов выявлено при хроническом гепатите, тяжелых формах сахарного диабета, остром лейкозе, хронических миело- и лимфолейкозе, лимфогранулематозе, ревматизме и склеродермии. Нарушение обмена триптофана может быть выявлено при помощи пробы с нагрузкой.

Увеличение концентрации креатинина в крови происходит при нарушении выделения его почками, а увеличенное пли уменьшенное выведение его с мочой, без одновременной ретенции в крови, отражает нарушение образования его из креатина при патологии обмена последнего в мышечной ткани. Увеличение экскреции креатинина наблюдается при гипофункции щитовидной железы. Уменьшение экскреции креатинина в сочетании с увеличенным выведением креатина имеет место при гипертиреозе, тяжелом течении сахарного диабета и особенно при миопатиях (миастения, миозит, миотония).

Количество азота мочевой к-ты — конечного продукта пуринового обмена (см.) — в составе остаточного азота крови колеблется от 0,1 до 3.0 мг %. Патологическое увеличение его концентрации наблюдается при массивном распаде клеточных структур (голодание, тяжелая мышечная работа, инфекции и т. д.), когда усиление эритропоэза (см. Кроветворение) сопровождается освобождением ядер из ретикулоцитов. Выведение мочевой к-ты с мочой ограничивается ее интенсивной реабсорбцией. Увеличение концентрации мочевой к-ты в крови обусловливает возможность отложения ее в хрящах, суставных сумках, сухожилиях, фасциях, а иногда в почках, мышцах и коже.

См. также Наследственные болезни.

Дата добавления: 2015-05-06