Трансмембранная передача гормонального сигнала

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ ГОРМОНАЛЬНОГО СИГНАЛА

Гормоны - вещества органической природы, вырабатывающиеся в специализированных клетках желез внутренней секреции, поступающие в кровь и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции.

Специфические особенности биологического действия гормонов:

а) гормоны проявляют свое биологическое действие в малых концентрациях (от 10⁻⁶ до 10⁻¹² М);

б) гормональный эффект реализуется через белковые рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники (мессенджеры);

в) гормоны осуществляют свое действие путем увеличения скорости синтеза ферментов или изменения активности ферментов;

г) действие гормонов в организме в известной степени находится под контролем ЦНС;

д) продукция гормонов железами внутренней секреции регулируется при помощи механизмов прямой и обратной связей.

Гормоны классифицируют по их химической природе.

1. Пептидные и белковые гормоны включают обычно от 3 до 250 аминокислотных остатков. Это гормоны гипоталамуса и гипофиза (гормон роста, кортикотропин и др.), а также гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон).

2. Гормоны - производные аминокислот. Примерами являются гормоны надпочечников адреналин и норадреналин, гормон щитовидной железы тироксин.

3. Гормоны стероидной природы. Все стероидные гормоны яляются производными холестерина. Это гормоны коркового слоя надпочечников, кортизол, альдостерон, половые гормоны (эстрогены и андрогены) и др.

4. Эйкозаноиды - гормоноподобные вещества, оказывающие местное действие. Они являются производными полиненасыщенной жирной кислоты – арахидоновой.

Стероидные гормоны и гормоны щитоидной железы Т₃ и Т₄ - липофильные вещества, легко проникающие через клеточные мембраны. Гормоны белковой и пептидной природы, а также большинство гормонов-производных аминокислот проникать через мембрану не способны вследствие своей гидрофильности и больших размеров. В зависимости от физико-химических свойств гормонов существуют различные механизмы передачи гормонального сигнала.

Клеточные мембраны благодаря наличию специальных рецепторов воспринимают сигналы из внешней среды (например, молекулы гормонов, называемые первичными мессенджерами, или посредниками). Первый этап действия гормона на клетку-мишень - его присоединение к рецептору, далее сигнал передается внутрь клетки. По своей химической природе рецепторы почти всех биологически активных веществ являются гликопротеинами. Общее свойство рецепторов - высокая специфичность по отношению к одному определенному гормону.

Наиболее изученной является аденилатциклазная мессенджерная система (рис. 29).В нее входят рецептор гормона, G-белок, фермент аденилатциклаза, цАМФ-зависимая протеинкиназа, фосфодиэстераза.

Рецепторы гидрофильных гормонов, таких как адреналин, расположены на мембране. Связывание гормона (первичного мессенджера) с рецептором приводит к структурным изменениям внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает взаимодействие рецептора с ГТФ-связывающим белком (G-белком). G-белок представляет собой смесь 2 типов белков: активного G_s (от англ. stimulatory) и ингибиторного G_i. В составе каждого из них имеется три субъединицы (α, β и γ). Функция G-белка - проведение гормонального сигнала на уровне плазматической мембраны. В состоянии покоя G-белок связан с ГДФ. Гормонрецепторный комплекс переводит G_s-белок в активированное состояние, ГДФ замещается на ГТФ, что приводит к отделению субъединицы α, которая активирует аденилатциклазу. В отсутствие G-белка аденилатциклаза практически неактивна.

Аденилатциклаза- интегральный белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы. Аденилатциклаза катализирует реакцию синтеза из АТФ цАМФ (вторичного мессенджера).

Протеинкиназа А катализирует фосфорилирование внутриклеточных ферментов или белков-мишеней, изменяя их активность. Неактивная протеинкиназа А состоит из 4 субъединиц. Под действием цАМФ она переходит в активную форму за счет диссоциации субъединиц и фосфорилирует белок за счет АТФ. Процесс фосфорилирования-дефосфорилирования белков при участии протеинкиназ является общим фундаментальным механизмом действия вторичных мессенджеров внутри клетки.

Фосфодиэстераза вызывает распад цАМФ и тем самым прекращает действие сигнала.

Рис. 29. Аденилатциклазная мессенджерная система

Инозитолфосфатная система (рис. 30)включает три основных мембранных белка: рецептор гормона, фосфолипазу С и белок G_plc, активирующий фосфолипазу.

Рис. 30. Инозитолфосфатная мессенджерная система

Связывание гормона с рецептором приводит к изменению его конформации и увеличению сродства с белком G_plc. Он представляет собой тример, состоящий из субъединиц α, β и γ. При участии ГТФ комплекс «гормон - рецептор – G-белок» диссоциирует с освобождением a-субъединицы. Она взаимодействует с фосфолипазой С и активирует ее. Субстрат этого фермента – фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФИФ). В инозитолфосфатной системе в роли вторичных мессенджеров участвуют инозитол-1,4,5-трисфосфат (ИФ-3), диацилглицерин (ДАГ) и ионы Са²⁺. ИФ-3 выходит в цитозоль. ДАГ остается в мембране и участвует в активации фермента протеинкиназы С. ИФ-3 связывается с кальциевым каналом мембраны ЭПР, канал открывается, и ионы Са²⁺ поступают в цитозоль. Увеличивается скорость взаимодействия ионов Са²⁺ с неактивной протеинкиназой С и белком кальмодулином.

На внутренней стороне мебраны образуется комплекс «протеинкиназа С - Са²⁺ - ДАГ – фосфолипаза С». Происходит активирование протеинкиназы С, которая фосфорилирует ферменты по остаткам серина и треонина, меняя их активность.

Кальмодулин имеет 4 центра для связывания Са²⁺. Взаимодействие комплекса «кальмодулин - Са²⁺» с ферментами приводит к их активации.

Аденилатциклазная и инозитолфосфатная системы регулируют большое количество разных клеточных процессов. Эффект этих систем проявляется очень быстро.

Стероидные и тиреоидные гормоны обладают липофильными свойствами и легко проходят через клеточные мембраны. Их рецепторы находятся в цитозоле или в ядре клетки (внутриклеточные рецепторы).

Если рецептор гормона находится в цитозоле, там же происходит образование комплекса гормона с рецептором, который затем поступает в ядро. Рецепторы ряда гормонов расположены в ядре клетки, тогда комплекс «гормон – рецептор» может образоваться непосредственно в ядре (рис. 31).

Рис. 31. Передача гормональных сигналов через внутриклеточные рецепторы  

В ядре комплекс гормон-рецептор взаимодействует с регуляторной нуклеотидной последовательностью ДНК, что приводит к изменению скорости транскрипции структурных генов и, следовательно, скорости трансляции. В результате изменяется количество белков, которые участвуют в метаболизме и влияют на функциональное состояние клетки.

Эффекты гормонов, которые передают сигнал через внутриклеточные рецепторы, нельзя наблюдать сразу, так как на протекание матричных процессов (транскрипцию и трансляцию) требуются часы.

Гормоны обеспечивают коммуникацию (обмен информацией) между разными клетками и органами. В результате действия этих механизмов достигается координация метаболизма и функций разных клеток и органов и адекватная реакция организма на изменения внешней среды.

В роли внеклеточных сигналов могут действовать не только гормоны, но и ряд других веществ - цитокины, биогенные амины, нейромедиаторы и др.

Контрольные вопросы

1. Как классифицируют гормоны по их химической природе? Приведите примеры гормонов каждого из классов.

2. Каким образом гормоны могут влиять на протекание химических процессов в клетке?

3. Что понимают под первичными и вторичными мессенджерами?

4. Охарактеризуйте основные компоненты и механизм действия аденилатциклазной мессенджерной системы.

5. Какие белки являются компонентами аденилатциклазной мессенджерной системы?

6. Какие соединения являются вторичными мессенджерами в инозитолфосфатной системе?

7. Дайте сравнительную характеристику аденилатциклазной и инозитолфосфатной мессенджерной системам.

8. Каков механизм дейcтвия липофильных гормонов на процессы, протекающие внутри клетки?

9. Каким образом прекращается передача гормонального сигнала в клетку?

10. Какие химические соединения, кроме гормонов, могут участвовать в регуляции обменных процессов в клетках?

Дата добавления: 2015-03-31