Лечение. а. Кортикостероиды.У половины больных эффективен преднизон, 1—2 мг/кг/сут внутрь

а. Кортикостероиды. У половины больных эффективен преднизон, 1—2 мг/кг/сут внутрь. Эффект проявляется через несколько недель или месяцев после начала лечения.

б. Лечение основного заболевания. При тимоме, а иногда и в ее отсутствие эффективна тимэктомия. Лечение коллагенозов, неспецифического язвенного колита и болезни Крона также улучшает состояние больных.

в. Спленэктомия неэффективна.

г. Циклофосфамид, 50 мг/сут внутрь, или азатиоприн, 1—2 мг/кг/сут внутрь, эффективны у 60% больных.

д. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины (см. гл. 16, п. VII.А.2.б) также вызывают ремиссию.

е. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 400—500 мг/кг/сут в течение 5 сут, может быть эффективным при парциальной красноклеточной аплазии, устойчивой к другим методам лечения.

VIII. Реакция «трансплантат против хозяина» — угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» — тяжелая панцитопения.

А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.

1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».

2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети — гомозиготны.

3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.

4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» — частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30—40%, а среднетяжелой и тяжелой — 10—20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA. Это подтверждает диагноз.

В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.

1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.

2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.

а. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.

б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.

***********************************

Глава 17. Трансплантационный иммунитет

Б. Коломб

I. Антигены HLA и типирование тканей. Новейшие достижения в области трансплантологии позволяют все шире использовать трансплантацию органов и тканей для лечения разных заболеваний. В последнее время наряду с трансплантацией костного мозга, почки, печени и сердца стали применять трансплантацию тонкой кишки, доли и сегментов печени, легкого, костей, поджелудочной железы и клеток панкреатических островков, а также других органов и тканей. Для трансплантации используются как трупные, так и полученные от живых доноров органы и ткани. Чаще донорами служат родственники реципиента. После трансплантации в организме реципиента развивается иммунный ответ на многочисленные антигены трансплантата. Исключение составляют случаи, когда донор и реципиент — однояйцовые близнецы. Наиболее изученные антигены человека, с которым связан иммунный ответ на трансплантат, — это антигены HLA (иногда их называют трансплантационными антигенами).

А. Главный комплекс гистосовместимости человека был открыт в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы. Выделяют 2 класса антигенов HLA. К классу I относятся антигены A, B и C, а к классу II — антигены DR, DP и DQ. Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов, антигены класса II — на поверхности B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. Гены HLA обозначаются так же, как антигены HLA, но название гена пишется курсивом, а антигена — обычным шрифтом. Названия генов и антигенов HLA состоят из одной или нескольких букв и цифр, например A3, B45, DR15, DQ4. Буква обозначает ген, а цифра аллель этого гена, при этом цифровые обозначения присваиваются по мере открытия новых аллелей. Гены HLA обладают высоким полиморфизмом. Серологическими методами (см. гл. 17, п. II.А.1) определено более 100 антигенов HLA (см. табл. 17.1). С помощью молекулярно-генетических методов ежегодно открываются новые аллели генов HLA. Антигены HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами.

Б. Механизмы трансплантационного иммунитета. Иммунный ответ на трансплантат обусловлен в первую очередь распознаванием антигенов HLA донора лимфоцитами реципиента. Это вызывает активацию T-хелперов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию B-лимфоцитов и цитотоксических T-лимфоцитов. Антитела к чужеродным антигенам HLA могут присутствовать в сыворотке реципиента и до трансплантации. Их выявление свидетельствует о предшествующей иммунизации антигенами HLA. Она возможна при переливании цельной крови и во время беременности. Выявление в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA донора свидетельствует о высоком риске сверхострого отторжения трансплантата. Оно обусловлено образованием комплексов, состоящих из антигенов трансплантата и антител реципиента, которые активируют свертывание крови и приводят к тромбозу сосудов трансплантата. Поскольку отторжение трансплантата вызывают чужеродные антигены HLA, лучший способ его профилактики — подбор донора, совместимого с реципиентом по антигенам HLA. Если реципиент уже иммунизирован антигенами HLA, донор должен быть полностью совместим с реципиентом.

В. Подбор донора. Подобрать донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA, очень сложно, поскольку число комбинаций, составленных более чем из 100 антигенов этого семейства, чрезвычайно велико. Вероятность найти полностью совместимого донора составляет от 1:1000 до 1:1 000 000 в зависимости от распространенности того или иного антигена HLA. Вероятность подбора полностью совместимого донора среди родных братьев и сестер составляет 1:4, так как гены HLA наследуются по законам Менделя.

Г. Гены HLA наследуются кодоминантно и передаются потомству двумя блоками — по одному от каждого родителя (см. рис. 17.1). Такой блок носит название гаплотипа HLA. Частота рекомбинаций внутри гаплотипа HLA составляет около 1%, в материнской хромосоме она несколько выше. Ребенок наследует по два аллеля каждого гена HLA: один из материнского гаплотипа, другой — из отцовского. Если удается выявить лишь одну аллельную форму какого-либо антигена HLA, это означает, что носитель гомозиготен по данному аллелю или в типирующем наборе нет сыворотки для определения другой аллельной формы антигена. Совокупность антигенов HLA, представленных на поверхности клеток, составляет фенотип HLA, например A1, A24, B35, B44, Cw4, Cw5, DR6, DR7, DQ1, DQ2. По фенотипу HLA нельзя судить о составе гаплотипов. Гаплотип HLA можно установить лишь при анализе наследования генов HLA в семье. Так, приведенный выше фенотип может быть составлен следующими гаплотипами: A1, B35, Cw4, DR6, DQ1 и A24, B44, Cw5, DR7, DQ2. Если отцовские гаплотипы HLA обозначить буквами a и b, а материнские — c и d, у потомства возможны 4 комбинации гаплотипов (см. рис. 17.2). При этом вероятность совпадения и вероятность полного несовпадения генотипов HLA детей и родителей составляет 25%, а вероятность совпадения одного из гаплотипов — 50%. Типирование антигенов HLA у родственников реципиента проводят для подбора донора, совместимого с реципиентом по одному или обоим гаплотипам. Обычно, если не произошла рекомбинация, родители совместимы с детьми по одному из гаплотипов. Если гаплотипы HLA двух родственников совпадают хотя бы по нескольким антигенам HLA классов I и II, с высокой вероятностью можно предположить, что остальные гены, входящие в гаплотипы HLA этих родственников, также идентичны. При совместимости донора и реципиента по антигенам HLA отторжение трансплантата можно предотвратить с помощью минимальной иммуносупрессивной терапии, необходимой для подавления иммунного ответа на слабые антигены гистосовместимости, не относящиеся к антигенам HLA. Типирование трупного материала по антигенам HLA проводят для подбора органов и тканей, совместимых по 3 антигенам: HLA-A, HLA-B и HLA-DR. Очевидно, что совпадение по этим антигенам не указывает на идентичность гаплотипов донора и реципиента, а лишь свидетельствует об идентичности аллелей данных генов. Найти донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA, среди людей, не являющихся его родственниками, почти невозможно, поэтому доноров чаще подбирают среди братьев и сестер реципиента. Медиана времени до отторжения трансплантата при трансплантации от полностью совместимого по антигенам HLA родственника составляет 22,4 года, а при трансплантации трупного органа — 4,6 года. Применение циклоспорина при трансплантации несовместимых по HLA органов и тканей снизило риск раннего отторжения трансплантата, но не повлияло на риск позднего отторжения.

II. Оценка совместимости донора и реципиента по антигенам HLA. Для оценки совместимости реципиента с предполагаемым донором определяют антигены HLA реципиента, исключают сенсибилизацию реципиента антигенами HLA, проводят пробу на индивидуальную совместимость. Помимо этого подбирают донора, совпадающего с реципиентом по антигенам системы AB0. Это особенно важно при трансплантации почки.

Дата добавления: 2015-06-04