Онкосупрессорный белок АРС. Роль в канцерогенезе

(по V. Cumar, R.S. Cotran, S.L. Robbins, 1997; А.В.Лихтенштейну, В.С. Шапоту, 2001)

· Ген АРС является геном - супрессором опухоли. Регулируемый им белок АРС наделен особой функции "сторожа" (gatekeeper), ответственного за постоянство числа клеток в обновляемых тканях, за адекватность клеточных реакций в ситуациях, требующих клеточного роста (развитие ткани, травма). · Уникальность гена АРС заключается в том, что его нарушения инициируют клеточную пролиферацию и, если последуют мутации других генов, - рост опухоли. С другой стороны, повреждения других генов при нормальном гене АРС могут не иметь никаких последствий, поскольку в этом случае не произойдет накопления мутировавших клеток. Таким образом, определяющим для канцерогенеза может оказаться не просто накопление мутаций, а порядок их появления.Если уже первая из них затрагивает ген АРС, то последующие канцерогенные события будут весьма вероятны, поскольку размножение дефектных клеток будет увеличивать их базу. · Ген АРС оказывается мутированным в большинстве случаев рака толстого кишечника у человека,причем его мутация происходитна ранней стадии прогрессии опухоли. Мутации гена АРС вызываюттакженаследуемое онкологическое заболевание - семейный аденоматозный полипоз толстого кишечника, переходящий в инвазивный рак. · * Предполагается, что динамика подобных изменений инициируется гомозиготной утратой локусов АРС (на обеих аллелях), что приводит

· к дисбалансу соотношения клеточная гибель/пролиферация в сторону преобладания пролиферации. В этот период клетки сохраняют свою нормальную морфологию, но могут появляться и фокусы дисплазии с различной степенью атипии (утрата полярности, слоистости) без изменений стромы. Последующая мутация, приводящая к экспрессии онкогена ras, запускает сигнальный каскад с участием МАР-киназ, что усиливает клеточную пролиферацию, обусловливая развитие аденомы - доброкачественной опухоли из железистого эпителия. Процесс может быть значительно ускорен, если страдает система репарации ММR (mutations in mismatsth repair) вследствие еще одной мутации контролирующего ММR- гена. В дальнейшем события определяются возможностью вовлечения и других (кроме АРС) генов-супрессоров: DСС, р53. Для инактивации каждого из них требуются по два генетических события (по одной мутации на каждой аллели соответствующих генов). Итогом является нарастание клеточного атипизма и формирование инвазивной карциномы кишечника. · *Таким образом, мутация АРС инициирует опухолевый процесс, а последовательно возникающие мутации других генов обусловливают опухолевую прогрессию. · *Белок АРС -продукт гена АРС тесно связан с β-катенинами и сигнальным путем Wnt и играет также важную роль в направленной миграции клеток.