Механизмы повреждения генов

Канцерогенез

В начале канцерогенеза происходит поражение нормальных клеточных генов. В основе этого процесса — несколько механизмов. Мутации происходят спонтанно вследствие нестабильности нуклеотидных оснований. Наиболее часто возникает нарушение обмена пуриновых оснований. Другой спонтанный процесс — дезами­нирование, при котором происходит превращение цитозина в урацил или 5-метил-цитозина в тимин, что в случае отсутствия механизмов коррекции, приводит к на­рушению образования пар при репликации. Поэтому необходимо исследование ферментов, восстанавливающих ДНК. Если участки повреждения не исправляют­ся или не вырезаются, то эти одиночные мутации могут стать причиной наруше­ния генетического кода.

Выделяют несколько видов воздействий и агентов, способных повреждать ДНК — радиация, вирусные онкогены, химические вещества. Химические канце­рогены наиболее часто являются причиной развития аденокарциномы желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что поступая в большом количестве с продук­тами питания, они способны повреждать слизистую оболочку кишки. При этом нередко возникают точечные мутации. Химические канцерогены с неодинаковой интенсивностью воздействуют на слизистые оболочки различных отделов желу­дочно-кишечного тракта. Действие микробной флоры желудочно-кишечного трак­та, ферментов его слизистой оболочки способно активировать либо инактивиро­вать канцерогены. Например, нитрозамины, образующиеся из содержащих нитро­соединения продуктов, изменяются под действием микробной флоры и играют важ­ную роль в канцерогенезе пищевода и желудка.

Несмотря на то, что рак считается приобретенным заболеванием, возникаю­щим под воздействием факторов окружающей среды, большое значение в его раз­витии играет индивидуальная чувствительность больных. Лучшим клиническим примером канцерогенеза является влияние табакокурения на возникновение рака легкого. Однако необходимо отметить, что не все курящие, даже с учетом различия в количестве выкуриваемых сигарет, одинаково подвержены заболеванию раком. Цитохром Р450 IIE1 активирует многие канцерогены (включая вещества, образу­ющиеся в результате табакокурения). Его активность у разных больных не одина­кова. Таким образом, степень риска заболевания раком зависит от индивидуаль­ных способностей организма активировать проканцерогены и инактивировать кан­церогены.

Мутацию одной пары нуклеотидов можно охарактеризовать как "замену", когда одно пуриновое основание заменяется на другое (одно пиримидиновое основание — на другое), или как "переключение", когда происходит замена одного класса нуклео­тидов на другой. Потеря или вставка одного или нескольких нуклеотидов называ­ется выпадением или включением соответственно. Изменение некоторых пар нук­леотидов является "немым", т. к. не изменяет последовательность аминокислот. Мутации, нарушающие последовательность аминокислот, называются незначимы­ми (missence) и консервативными: в белок включается другая аминокислота этого же класса (замена одной нейтральной аминокислоты на другую не нарушает за­метно заряд и форму белка). Но возможны нарушения последовательности, свя­занные с изменением заряда белка, цистеиновых окончаний или аминокислот, ко­торые оказывают заметное влияние на функцию белков. Изменения, приводящие к формированию терминирующего кодона во время считывания, называются "nonsence". Включение или выпадение нуклеотидов, не кратных трем, значительно нарушают считывание ДНК ниже места повреждения.

Точечные мутации. Хроническое воспаление (хронический эзофагит, хрони­ческий атрофический гастрит, воспалительные заболевания кишечника) часто яв­ляется причиной развития рака желудочно-кишечного тракта. При хроническом воспалении и так называемом кислородном стрессе происходит образование ак­тивных кислородных радикалов, гидроксильных радикалов, супероксид-аниона, перекиси водорода. Эти реакционноспособные вещества могут усиливать повреж­дающее действие ионизирующей и ультрафиолетовой радиации. Активные кисло­родные радикалы способны вызывать разрыв цепочки ДНК, замену отдельных ос­нований. Любой участок ДНК в той или иной степени подвергается воздействию мутагенов. Часть мутаций — "немые", другие — нередко изменяют характеристики роста клетки.

Перестройка ДНК. Экспрессия генов может изменяться при значительной пе­рестройке структуры ДНК. Например, при хроническом миелолейкозе происходит транслокация, при которой участки 22-й хромосомы заменяются на клеточный он­коген ABL. Эта транслокация приводит к образованию аномальной иРНК и синтезу большого мутантного ABL белка. Пока еще не понятно, участвует ли этот механизм нарушения регуляции генов в возникновении рака желудочно-кишечного тракта.

Амплификация ДНК. Нормальный ген может трансформироваться в процес­се амплификации ДНК. Этот механизм широко изучали при исследовании резис­тентности к химиотерапевтическому агенту — метотрексату, которая возникала при амплификации гена, ответственного за синтез дегидрофолатредуктазы. Амплифи­кация гена резистентности к различным препаратам часто встречается при раке кишечника и является причиной устойчивости опухолей к химиотерапии. Ампли­фикация онкогенов ERBB2, MYC, SRC наблюдается при определенных видах рака желудочно-кишечного тракта.

Нарушение метилирования ДНК. Одним из механизмов контроля экспрес­сии генов является образование "немых" генов посредством метилирования цито­зина. Метилирование ДНК происходит с помощью метилтрансферазы. Паттерн этого процесса "наследуется" пролиферирующими клетками в данной ткани. В тка­ни первичных колоректальных опухолей многие гены оказываются гипометилированными по сравнению с генами клеток нормальной слизистой оболочки. Гипометилирование обнаруживается и в ткани полипов. Оно может быть одним из ме­ханизмов канцерогенеза, так как при этом процессе изменяется степень метилиро­вания некоторых онкогенов, что сопровождается их активатизацией. Гипометилирование встречается в раковых клетках опухолей желудка, пищевода, толстой киш­ки. Таким образом, нарушение метилирования является характерным для раковых клеток. Гиперметилирование встречается в других участках ДНК раковых клеток и возникает, вероятно, при снижении активности супрессорных генов.

Выпадение генов. Клеточная пролиферация регулируется группой генов, на­зываемых супрессорами опухолевых генов (TSGs). Их функция состоит в пред­отвращении излишней пролиферации клеток и регуляции числа клеток в ткани. В отличие от клеточных онкогенов, "участие" этих генов в канцерогенезе в желудоч­но-кишечном тракте обусловлено либо их инактивацией, либо удалением из ядра клетки.

Дата добавления: 2015-06-04