Специфические аспекты апоптоза

Апоптоз (программируемая гибель клетки: ПГК; часто называется как самоубийство клетки) запускается естественными и патологическим факторами и характеризуется за­программированной относительно медленной морфологической эволюцией клетки, для которой необходим синтез новых матричных РНК и новых протеинов (2,6). Апоптоз это необходимый процесс для развития и обновления тканей, поддержания иммунного гомеостаза за счет обновления популяций лимфоцитов и элиминации определенных для этого и поврежденных клеток или избыточного количества лимфоцитов после удаления антигенов.

Апоптоз коренным образом отличается от некроза, который представляет собой острый процесс гибели клетки путем быстрого разрыва клеточной мембраны и дезинте­грации всей клетки. Апоптоз запускается состоянием ядерного материала, сжатием и обезвоживанием клетки, которые заканчиваются ее фрагментацией и выбросом пузырь­ков, апоптических тел. Последние захватываются фагоцитами без сопровождения воспа­лительной реакции (рис.3). Недостаточность или избыток апоптоза играет значительную роль в патогенезе таких заболеваний, как рак или аутоиммунные болезни, а также участ­вует при функциональных нарушениях, сопряженных с процессами ишемии-реперфузии (7). Апоптоз запускается специфическими сигналами и часто зависим от их передачи, но не всегда, так как в клетке уже присутствуют крупные части сигнальной субстанции в ла­тентной форме, которые могут быть активированы простой стимуляцией.

Рисунок 3. Схематическое изображение процесса апоптоза клетки: конденсация ядерного вещества, сжатие и формирование изгибов клетки, фрагментация и выброс пузырьков (апоптических тел).

Ключевыми элементами апоптоза являются гибель имеющихся белков посредством протеолиза и реакция расщепления caspases (цистеин-аспартат протеаза, ЦАП), исполь­зуемая в этом протеолизе (8,9,10). Эти ферменты (14 разных энзимов млекопитающих) присутствуют в неактивных формах (зимогены) и активируются (самостоятельно при уча­стии ЦАП) с образованием энзимов-тетрамеров. Две группы ЦАП отличаются по структу­ре зимогенов: ЦАП инициатор и ЦАП эффектор, причем последний активируется преды­дущим. Есть сообщения о существовании трех подгрупп ЦАП, активируемых исключи­тельно при воспалении (ЦАП 1,4 и 5: подгруппа 1) или при апоптозе (ЦАП 3,6,7,8,9 и 10: подгруппы 2 и 3), однако такая классификация остается пока в стадии обсуждения. При апоптозе участвуют 2 каскада ЦАП: каскад, запускаемый при гибели рецепторов на по­верхности мембраны, и каскад, инициируемый стрессовой альтерацией в митохондриях. Первый каскад инициируется при связывании погибшего сигнального участка с рецепто­ром гибели на поверхности мембраны клетки (рис.4).

Рисунок 4. Схематическое изображение каскада апоптоза, начинающегося с активации мембранного рецептора: цепочка запуска рецептора гибели клетки и активация «эшафота» ЦАП, Связанный с лигандом (Fas-L) и собственно гримерный рецептор Fas (CD95) взяты в качестве ти­пичного примера трансмембранного рецептора. Он связывается посредством домена гибели клет­ки (DD) с ассоциируемым протеином (FADD), который представляет собой эффекторный домен гибели клетки (DED), и вовлекает в процесс инициатор проЦАП.

Такая цепочка связывания индуцирует олигомеризацию рецепторов, задействует внутриклеточные белки, которые связаны с рецепторами, формирующими комплекс, со­держащий информацию (сигнал) о гибели клетки (DISC) и запускающий «эшафотную ак­тивацию» каскадной цепочки ЦАП, начиная с ЦАП-8. Вторая каскадная цепочка начинает­ся со стимуляции (обычно присутствующей при стрессе), которая не приводит к связы­ванию рецепторов, но заставляет митохондрии выбрасывать цитохромы (рис.5).

Рисунок 5. Митохондриальный путь апоптоза: стрессовая стимуляция нарушает триггерный I выброс митохондриями цитохрома С (Cyt с). С этого момента апоптоз развивается механически. Цитохром С формирует комплекс со специальным белком Apaf-1, связываясь при этом с АТФ и вовлекая проЦАП-9.

Проапоптозные и антиапоптозные агенты подгруппы Bcl-2 регулируют выработку ци­тохрома С. В цитоплазме цитохром С формирует комплекс с цитоплазматическими фаЙ-торами и специальным белком Apaf-1, который связывается и гидролизирует АТФ. Цито­хром C-Apaf-1 комплекс вовлекает, связывает и активирует ЦАП-9 (восходящий каскад), который в последующем активирует ЦАП-3,6 и 7 (нисходящий каскад).

На различных уровнях каскадной цепочки апоптоза действуют различные механизмы регуляции, но процессами регуляции активации каскада являются фосфорилирование и дефосфорилирование протеинкиназами и фосфатазами.

Дата добавления: 2014-01-03