Средства, влияющие на кроветворение, свертывание крови и фибринолиз

Функции крови.

1. Транспортная, циркулирующая по сосудам, определяет ряд других функций.

2. Дыхательная, приносит к клеткам, тканям и органам кислород и уносит углекислый газ.

3. Трофическая, приносит к клеткам, тканям и органам питательные вещества.

4. Экскреторная, уносит от клеток и тканей шлаки.

5. Терморегуляторная, она охлаждает энергоемкие органы и согревает органы, теряющие тепло.

6. Обеспечивает стабильность ряда констант гомеостаза (рН, осмотическое давление и др.)

7. Обеспечивает водно-солевой обмен между кровью и тканями.

8. Защитная, являясь важнейшим фактором иммунитета (клеточного, гуморального).

9. Обеспечивает гуморальную регуляцию, кровь переносит гормоны и другие физиологически активные вещества от клеток, где они образуются, к другим клеткам.

Средства, стимулирующие эритропоэз

Применяются при анемиях. Анемия – патологическое состояние, которое характеризуется снижением гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови, ведущее к развитию кислородного голодания тканей. Существуют различные классификации анемий. Наиболее удобной является классификация по цветовому показателю, в зависимости от чего анемии делятся на гипохромные (железодефицитные) и гиперхромные (связанные с дефицитом витамина В₁₂ и фолиевой кислоты).

Средства, применяемые при гипохромной анемии

Роль железа для организма. Оно необходимо для гемопоэза, т.е. для синтеза гемоглобина, миоглобина и ряда тканевых ферментов, катализирующих процессы клеточного дыхания. В организме взрослого человека находится 2-5 гр. железа, в организме ребенка 60-70 мг/кг. Из сопоставления приведенных цифр вытекает, что при потере до 1/3 общего количества крови нормальное содержание гемоглобина может быть восстановлено за счет физиологических резервов железа.

Всасывание железа происходит в тонком кишечнике только в ионизированном виде. Молекулярное железо переходит в ионизированное под влиянием соляной кислоты, лучше всасывается двухвалентное железо (закисное), чем трехвалентное (окисное). Аскорбиновая кислота восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное. В слизистой оболочке кишечника есть белок апоферритин, который связывает железо, превращаясь в ферритин, в виде которого железо всасывается в кровь. В крови имеется белок трансферин, который снимает железо с ферритина, превращаясь в ферротрансферин, в виде которого оно доносится до тканей, где вновь освобождается.

В костном мозге оно включается в синтез гемоглобина. В депо имеется белок апоферитин, который снимает железо с ферротрансферина и превращается в ферритин, в виде чего и хранится здесь. Всасывание железа зависит от его количества в желудочно-кишечном тракте и поэтому, хотя и суточная потребность в железе у женщин 10-15 мг, а у мужчин 5 мг, его назначают до 3-5г в сутки, а также всасывание железа зависит от его количества в депо, чем там меньше железа, тем оно всасывается интенсивней, т.к. в депо есть свободный апоферритин следовательно, есть механизмы, которые регулируют всасывание железа.

При несоответствии поступления железа в организм и его потребностью развивается дефицит железа.

Причины дефицита железа:

I. Экзогенная, т.е. алиментарная причина, когда мало железа в пище, в связи с этим у маленьких детей часто встречается железодефицитная анемия, т.к. в их пище мало мяса, где содержится много железа.

II. Эндогенная причина. 1. Нарушение всасывание железа из желудочно-кишечного тракта. а) заболевания желудка с гипохлоргидрией; б) резекция желудка, гастроэктомия; в) хронический понос. 2. Нарушение транспорта железа к тканям из-за дефицита трансферина, что бывает при нарушении его синтеза в печени или при заболеваниях почек, когда трансферин из-за повышенной проницаемости почечного бсерьера выделяется с мочой. 3. При повышении потребности в железе. а) беременность, лактация; б) длительное грудное вскармливание, так как в грудном молоке мало железа, ранний детский возраст и период полового созревания; в) массивные острые или хронические, пусть незначительные кровотечения; г) длительно текущие воспалительные заболевания, так как железо поглощается ретикулоэндотемеальными клетками воспалительного очага. И другие причины. Во всех случаях дефицита нарушается синтез гемоглобина, т.е. развивается гипохромная анемия, при которой цветовой показатель - степень насыщения гемоглобином одного эритроцита снижается до 0,8- 0,6 и ниже. Недостаточная гемоглобинизация эритроцитов приводит к задержке их созревания и выхода в кровеносное русло. При гипохромных анемиях применяют препараты железо внутрь и парентерально. Препараты железа, применяемые внутрь: железо закисного лактат (редко), железо закисного сульфат, гемостимулин, феррокаль, ферроплекс, ферро-градумент, гемофер, сироп алоэ с железом, феррамид и др. При большом дефиците железа и при нарушении его всасывания препараты железа применяют парентерально: фербитол, феррум Лек для в/м и в/в введений, ферковен.

Микроэлементы: медь, никель, хром, кобальт, цинк, марганец и др. стимулируют синтез гемоглобина, желательно, чтобы эти микроэлементы входили в состав препаратов железа. Поскольку трехвалентное железо хуже всасывается, менее активно, раздражает слизистую желудочно-кишечного тракта, поэтому лучше назначать препараты двухвалентного железа и вместе с аскорбиновой кислотой. При парентеральном введении трехвалентного железа дозы уменьшают в 5-10 раз по сравнению с пероральными, а двухвалентного – в 30-50 раз. При умеренно выраженной анемии эффект железа появляется через 6-8-10 недель, а при тяжелой - через 3-4 месяца. Кроме гипохромных анемий препараты железа назначают и при гипотрофии у детей, так как железо входит в состав ферментов, стимулирующих синтез белка, при тяжелых инфекционных заболеваниях, особенно вызванных грамотрицательной микрофлорой, так оно расходуется на обезвреживание токсинов.

Побочные эффекты препаратов железа - запоры, так как они связывают сероводород, который является естественным раздражителем слизистой оболочки кишечника, вместе с тем образованный при этом сульфид железа оседает на слизистой оболочке кишечника и защищает ее от раздражителей, способствующих перистальтике кишечника. Сульфид железа окрашивает кал в черный цвет. Препараты железа могут вызвать потемнение зубов из-за образования сульфида железа. Желательно, чтобы железо не соприкасалось с зубами. Поэтому после применения препаратов железа следует тщательно прополоскать рот, жидкие препараты следует принимать через трубочку, либо в капсулах или в таблетках, покрытых оболочкой.

Железо - сосудистый яд, при его передозировке происходит расширение мелких артериол и венул, повышается их проницаемость. Поэтому при внутривенном введении может быть покраснение лица, туловища, прилив к голове, грудной клетке. В более тяжелых случаях расширяются сосуды внутренних органов, в том числе печени, почек, увеличивается их кровенаполнение, вследствие чего появляется боль в пояснице, правом подреберье, в области груди. Для устранения этих болей вводят наркотические анальгетики и М-холиноблокаторы. При остром отравлении препаратами железа вводят внутривенно его химический антагонист дефероксалин, либо тетацин кальций.

При длительном применении железа может быть гемосидероз – диффузное депонирование железа в печени, почках, селезенке. При гипохромных анемиях применяют вместе с препаратами железа и коамид, содержащий кобальт. В последние годы стал применяться человеческий рекомбинатный эритропоэтин синтезируемый в почках и печени и стимулирующий пролиферацию и диофференцировку эритроцитов. Он выпускается под названием эритропоэтан альфа ( в/в, п/к) и применяется при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемиях у недоношенных детей. Кроветворение нормализуется через 8-12 недель. При дефиците железа вводится с препаратами железа. Для лечения гиперхромных анемий применяют витамины В₁₂ (цианокобаламин) и В_с (фолиевую кислоту). Они необходимы для нормального кроветворения, стимулируя образование нуклеиновых кислот ядер эритробластов, что способствует делению и созреванию эритроцитов. Следовательно, В₁₂ и фолиевая кислота переводят мегалобластическую фазу кроветворения в нормобластическую. Эти витамины частично синтезируются микрофлорой кишечника, но полностью потребность в них таким путем не удовлетворяется, и они должны поступать из вне.

Витамин В₁₂, являясь внешним фактором Касла, в желудочно-кишечном тракте, соединяется с внутренним фактором Касла, который образуется в слизистой оболочке фундального отдела желудка и обеспечивает всасывание витамина в тонком кишечнике, предохраняя его от разрушения. Антиаритмической активностью обладает только витамин В₁₂, а не комплекс витамина с внутренним фактором Касла.

При несоответствии между поступлением и расходом витаминов развивается их дефицит.

Причины дефицита витамина В₁₂

1.Атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка и нарушение синтеза внутреннего фактора Касла, без которого В₁₂ всасываться не может. При этом нарушается синтез нуклеиновых кислот ядер эритробластов, вследствие чего затрудняется их деление и эритроциты не созревают. В периферической крови появляются незрелые эритроциты мегалоциты, очень насыщенные гемоглобином, и еще более юные мегалобласты с ядром. Цветовой показатель повышается до 1,3-1,5. Гиперхромия возникает в связи с тем, что гемоглобинизация эритроцитов идет быстрее, чем созревает ядро. Общее содержание гемоглобина в крови снижается, т.к. уменьшается количество эритроцитов. При этом мегалобластическая фаза кроветворения не переходит в нормобластическую фазу, развивается пернициозная анемия Аддисона-Бирмера. Кроме изменений в крови при этом заболевании происходят дистрофические изменения в боковых столбах спинного мозга (фуникулярный миэлоз).

2.Резекция желудка и гастроэктомия

3.Инвазия широким лентецом

4.Беременность на 4-5 месяце, т.к. в это время эмбриональный тип кроветворения плода переходит в нормобластическое, и потребность плода в витамине растет.

5.Нарушение утилизации витамина В₁₂ костным мозгом (ахрестическая анемия), хотя в крови концентрация витамина высокая (ахрезия - не использование, при этом переливают кровь, и больной через 1-2 года умирает) и др. причины.

При назначении цианокобаламина, который дозируется в микрограммах, и фолиевой кислоты, которая под влиянием аскорбиновой кислоты в печени превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, восстанавливается синтез нуклеиновых кислот ядер эритробластов, эритроциты начинают созревать, незрелые эритроциты исчезают из периферической крови. Мегалобластическая фаза кроветворения переходит в нормобластическую фазу. Цветовой показатель снижается, т.к. гемоглобинизация на этом этапе отстает от созревания ядра эритробластов. И если в процессе лечения он снижается ниже нормы, то вместе с витаминными препаратами назначают препараты железа, т.к. в этом случае возникает его дефицит.

Длительность назначения цианокобаламина и фолиевой кислоты вместе с аскорбиновой кислотой зависит от причины анемии. При анемии Аддисона-Бирмера, резекции желудка и гастроэктомии эти препараты назначают всю жизнь, при инвазии широким лентецом пока не произведут дегельминтизацию и т.д.

Биологическая роль цианокобаламина намного шире, поэтому он применяется не только в гематологии, но и при других заболеваниях, но об этом позже.

Средства, угнетающие эритропоэз применяются при эритремии, сопровождающейся увеличением количества эритроцитов и гемоглобина наряду с повышением объема циркулирующей крови. Считают, что это заболевание связано со злокачественным поражением костного мозга, поэтому для его лечения и применяют противоопухолевые средства. Об этом будет позже.

Средства, стимулирующие лейкопоэз применяются при лейкопении, агранулоцитозе, то есть при уменьшении в крови зернистых лейкоцитов (базофилов, эозинофилов, нейтрофилов), преимущественно нейтрофилов. Развитие агранулоцитоза связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Причинами угнетения лейкопоэза являются:

1.Хроническое отравление бензолом и тетраэтиленсвинцом

2.Метастазирование опухолевых клеток в костный мозг

3.Отравление перезимовавшими злаками, которые поражены грибом, содержащим токсическое начало

4.Аутоаллергическая реакция, развившаяся в кроветворных органах

5.Воздействие рентгеновых лучей и ионизирующей радиации

6.Некоторые лекарственные средства: ненаркотические анальгетики, производные пиразолона, сульфаниламиды, антитиреоидные и противоопухолевые средства и др.

При угнетении лейкопоэза снижается сопротивляемость организма к инфекции. В качестве стимуляторов лейкопоэза по предложению Н.В. Лазарева используются производные пиримидина метилурацил и пентоксил. Эти препараты стимулируют лейкопоэз в связи с активацией синтеза нуклеиновых кислот и поэтому они кроме лейкопоэза стимулируют вообще регенераторные процессы, ускоряют заживление ран, обладая анаболической активностью, ускоряют выработку антител, фагоцитарную активность лейкоцитов, обладают противовоспалительным эффектом, т.к. снижают активность протеолитических ферментов. Эти препараты применяют только при легких формах лейкопении. Метилурацил и пентоксил назначают также при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах костей, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатитах, панкреатитах и др. заболеваниях для нормализации нуклеинового обмена. Их назначают при инфекционно-воспалительных заболеваниях, протекающих с нейропенией и угнетением фагоцитоза. Для стимуляции лейкопоэза применяют также натрия нуклеинат, лейкоген, батилол и др.

В последнее время методом генной инженерии получены для парентерального введения новые стимуляторы лейкопоэза молграмостим и филграстим, которые стимулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофагов, образующих одну из систем защиты организма от бактерий, грибов, паразитов и опухолевых поражений.

Для угнетения лейкопоэза при лейкозах и лимфогранулематозах применяют противоопухолевые средства, о которых речь пойдет позже.

Средства, влияющие на свертывание крови. Свертывание крови – это сложный процесс, в котором участвует множество факторов. В конечном счете различают три фазы свертывания крови:

I фаза – образование тромбопластина из фосфолипидов тканей и форменных элементов.

II фаза – протромбин под влиянием тромбопластина и кальция переходит в тромбин.

III фаза – фибриноген под влиянием тромбина переходит в фибрин.

К средствам, стимулирующим свертывание крови резорбтивного действия относятся: препарат витамина К - викасол, который стимулирует в печени образование протромбина и других факторов свертывания крови. Его эффект проявляется через 12-18 часов после введения. Викасол применяют при кровотечении, связанном с дефицитом протромбина и проконвертина. Иногда его эффект проявляется и при нормальном содержании протромбина в крови. Сюда же относятся хлорид и глюконат кальция. Следует отметить, что достаточно достоверных данных о гемостатическом действии введенного в организм кальция нет, т.к. количество кальция в плазме крови всегда превышает его количество, необходимое для свертывания крови (для перевода протромбина в тромбин). Фибриноген вводится внутривенно при кровотечениях, связанных с его дефицитом. Желатин снят.

Для остановки капиллярных кровотечений и кровотечений из паренхиматозных органов только местно применяют тромбин, при его введении в вену и мышцы может возникнуть распространенный тромбоз со смертельным исходом. Местно применяют также губки гемостатические.

К гемостатическим средствам растительного происхождения относятся лекарственные формы из цветков и листьев лагохимуса опьяняющего, листьев крапивы, травы тысячелистника, коры калины, цветков арники и др. лекарственного сырья. Сюда относится гемофобин.

Антикоагулянты – средства, угнетающие свертывание крови. Различают прямые и непрямые антикоагулянты. Прямые антикоагулянты действуют прямо на факторы свертывания, находящиеся в крови. К ним относятся гепарин и гепариноид – гирудин, который находится в слюне медицинских пиявок, а также натрия гидроцитрат. Гепарин – естественный компонент противосвертывающей системы крови. Он вырабатывается тучными клетками. Для медицинских целей его получают из легких крупного рогатого скота.

Механизм действия гепарина сложен и полностью не изучен. Гепарин-мукополисахарид, имеет несколько остатков серной кислоты и поэтому обладает кислыми свойствами, несет отрицательный заряд, благодаря чему он взаимодействует с положительно заряженными белками, способствующими свертыванию крови. Гепарин – универсальный антикоагулянт. Он угнетает все фазы свертывания крови: тормозит образование тромбопластина, тромбина и связывает уже образовавшийся тромбин, тормозит образование фибрина. Гепарин вводится только парантерально, основной путь его введения внутривенный, при этом его эффект развивается сразу после введения и длится в среднем 4 часа, при внутримышечном введении эффект длится 6 часов. Он разрушается гепариназой. Гепарин эффективен как в организме (in vivo) и в пробирке (in vitro).

Гепарин применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и их осложнений (тромбозов сосудов головного мозга, легочной артерии, инфаркте миокарда и т.д.), для профилактики свертывания крови в аппаратах искусственного кровообращения, аппаратуре для гемодиализа, а также при лабораторных исследованиях. Гепарин также применяют и при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефриты, гемолитическая анемия и др.). Есть основания полагать, что его иммунодепрессивный эффект связан с подавлением взаимодействия Т- и В- клеток. Гепарин дозируется в ЕД и вводится под контролем времени свертывания крови, следя за тем, чтобы время свертывания было в 2-2,5 раза выше исходного.

В последние годы появилось низкомолекулярные гепарины фраксипарин, эноксапарин и др. Механизм действия связан с нарушением перехода протромбина в тромбин. Эти средства выгодно отличаются от гепарина:

1. Они наряду с антикоагулянтной активностью обладают выраженной антиагрегантной и фибринолитической активностью, поэтому они не только предупреждают образование тромбов, но и лизируют глубокие венозные тромбы.

2. Они меньше связываются с белками, поэтому их биодоступность выше, чем у гепарина.

3. Они действуют более продолжительно, чем гепарин, их вводят подкожно 1-2 раза в сутки.

При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов появляется кровоточивость. Химическим антагонистом этих средств является протамина сульфат, который имеет положительный заряд, благодаря чему он взаимодействует с отрицательно заряженными гепаринами и инактивирует их.

Непрямые антикоагулянты в отличие от прямых: 1. Угнетают свертывание крови только в организме, in vitro не действуют. 2. Их эффект развивается не сразу, так как они не блокируют факторы свертывания, находящиеся в крови, и более длителен. 3. Не инактивируются в желудочно-кишечном ткане, поэтому их вводят внутрь. 4. Кумулируют. Механизм их действия связан с тем, что они конкурируют с витамином К и в печени нарушают синтез протромбина, проконвертина и др., факторов свертывания крови, для образования которых он необходим. К этим средствам относятся неодикумарин, аценокумарол (синкумар), фепромарон, фенилин (дикумарин и омефин сняты). Эти средства различаются между собой по латентному периоду, длительности действия и степени кумуляции. Непрямые антикоагулянты, как и прямые, применяют для профилактики и лечения тромбозов и эмболий. Назначение этих средств проводится под контролем протромбинового индекса, который удерживают на уровне 50-40% и анализа мочи на наличие там эритроцитов.

При быстрой отмене антикоагулянтов компенсаторно повышается свертывание крови, т.е. возникает синдром отмены. Поэтому эти средства отменяют постепенно, при отмене гепарина его дозу понижают без увеличения интервалов между введениями, а при отмене непрямых антикоагулянтов постепенно уменьшают их дозу и увеличивают интервал между введениями. Как правило, для того, чтобы быстро снизить свертывание крови сначала вводят гепарин, а потом переходят на непрямые антикоагулянты. Учитывая, что непрямые антикоагулянты имеют латентный период, гепарин вводят вместе с непрямыми антикоагулянтами в течение их латентного периода.

При передозировке непрямых антикоагулянтов вводят их функциональный антагонист викасол, а также хлорид кальция, а так как при передозировке непрямых антикоагулянтов повышается и проницаемость сосудов, то вводят и аскорбиновую кислоту, рутин.

Антикоагулянты противопоказаны при беременности, гемотурин, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенной колите, почечно-каменной болезни с тенденцией к гематурии, при злокачественных заболеваниях и др.

Фибринолиз – процесс растворения свежего тромба в первые 5 дней, который активируется в организме фибринолизином. Фибринолизин (плазмин) образуется в организме из профибринолизина (плазминогена). К средствам стимулирующим фибринолиз (тромболитическим средствам) относятся фибринолизин, получающий из плазмы крови человека. Являясь протеолитическим ферментом, он растворяет свежие сгустки фибрина до их ретракции. Фибринолизин в настоящее время применяется редко, так как он менее активен, чем препараты стрептокиназы. Наиболее широко применяется продуцируемая гемолитическим стрептококком стрептокиназа, которая стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин как в тромбе, так и в плазме крови. Создан препарат стрептокиназы пролонгированного действия стрептодеказа, эффект которого длится 48-72 часа.

Урокиназа, ранее получаемая из мочи или культуры эмбриональных клеток почек человека, в настоящее время производится методом генной инженерии. Она как и стрептокиназа, активирует переход профибринолизина в фибронолизин. Фибринолитические средства применяются при остром тромбозе, особенно они эффективны в первые трое суток и до пяти, венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные, особенно хорошо лизируются тромбы с большим количеством фибринолизина. Фибринолитические средства могут вызвать кровотечения, причиной которых является активация системного фибринолиза. Поэтому их назначают под контролем фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина. В последнее время методом генной инженирии получен тканевой активатор профибринолизина алтеплаза. Этот препарат вызывает образование фибринолизина главным образом в тромбе.

К средствам, угнетающим фибринолиз, (антитромболитические средства) относятся аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, являясь более активной и действует более продолжительно, чем аминокапроновая, амбен. Они угнетают переход профибринолизина в фибринолизин. Сюда же относятся контрикал, который непосредствонно ингибирует фибринолизин, а также и другие протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин). Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза при передозировке фибринолитических средств, а также после травм, хирургических вмешательств, циррозе печени и др.

Дата добавления: 2014-01-03