Местные анестетики

Лекция № 3.

Все виды энергии в клетке могут взаимно превращаться друг в друга. Поэтому, получение клеткой энергии за счет какого-либо одного источника может обеспечить ее жизнедеятельность.

Местными анестетиками называются средства, которые при нанесении на периферическую нервную ткань временно блокируют генерацию и проведение нервного импульса и, таким образом, устраняют все ощущения в зоне, получающей иннервацию от данного нерва.

Местные анестетики являются слабыми основаниями. Их обычно выпускают в виде солей, так как это улучшает растворимость и повышает стабильность растворов. Для того чтобы препарат проявил свое местно-анестезирующее действие, он должен гидролизироваться с освобождением основания, растворимого в липидах. Этот процесс протекает лишь в щелочной среде (рН тканей в обычных условиях 7,35-7,4). Поэтому в воспаленных тканях местные анестетики не проявляют активности, так как в кислой среде (в очаге воспаления рН 5,0-6,0) гидролиза солей не происходит и основание не освобождается.

Липидорастворимые основания местных анестетиков накапливаются в мембранах нервных волокон и их окончаний, где переходят в катионную ионизированную форму. После этого они связываются с рецепторами, расположенными на внутренней стороне поверхности клеточной мембраны.

Существует 3 теории дальнейшего механизма действия:

1. Рецептор находится в натриевом потенциалзависимом канале. После взаимодействия местного анестетика с рецептором проницаемость мембраны для ионов натрия снижается, что препятствует возникновению потенциала действия и, следовательно, зарождению в чувствительных окончаниях и проведению по нервным волокнам электрических импульсов.

2. Местные анестетики снижают проницаемость и для ионов калия, кальция, участ­вующих в регуляции проницаемости мембран нервных волокон для ионов натрия.

3. Уменьшение ионной проницаемости мембран может быть связано с влиянием анестетиков на поверхностное натяжение фосфолипидов, входящих в их состав.

Описанные выше процессы происходят не только на мембранах нервных волокон и их окончаний, но и в нейронах вегетативных ганглий и ЦНС, в скелетных мышцах, миокарде, водителях ритма сердца (чувствительные, двигательные, вегетативные волокна). Резорбтивное влияние местных анестетиков на организм возникает в случае их всасывания или при непосредственном введении препаратов в ток крови.

Последовательность действия местных анестетиков такова: в первую очередь они устраняют чувство боли, при углублении анестезии выключается температурная, затем тактильная чувствительность в последнюю очередь – рецепция на прикосновение и давление (глубокая чувствительность). Важнейшим свойством местных анестетиков является то, что они действуют обратимо и с сохранением сознания.

Местные анестетики способны блокировать проведение импульса по всем нервным волокнам, однако, в различных концентрациях и с неодинаковой скоростью. Чувствительность разных нервных волокон зависит от степени их миелинизации и размера. Наиболее чувствительны к лекарственным препаратам тонкие мякотные (миелиновые) и безмякотные (безмиелиновые) волокна (по которым и проводится болевая чувствительность). В результате исчезает болевая и температурная чувствительность, наступает местное расширение сосудов вследствие блокады симпатических волокон (в симпатическом отделе вегетативной нервной системы располагаются преимущественно безмиелиновые волокна).

Проведение других видов чувствительности, таких как: тактильной, ощущение давления, а также проприоцепция и выполнение двигательной функции – осуществляется с помощью толстых мякотных (миелиновых) нервов, имеющих мощную шванновскую оболочку, через которую местные анестетики не проникают. Для прекращения проведения по этим волокнам необходимо, чтобы блокада распространилась на 3 последовательных перехвата Ранвье. Чем толще нерв, тем больше расстояние между перехватами, и это объясняет большую резистентность толстых волокон к препаратам. Поэтому эти виды чувствительности угнетаются медленнее; и в последнюю очередь блокируется проведение по двигательным нервам.

Молекула большинства анестетиков содержит три основных фрагмента: ароматическую структуру, промежуточную цепочку и аминогруппу.

Ароматическая группа определяет степень липофильности и способность проникать через мембраны;

Промежуточная группа представляет собой алифатическую цепочку, построенную по типу сложных эфиров или амидов, от нее зависит стойкость и длительность эффекта;

Аминогруппа – гидрофильная, полярная; определяет растворимость.

Предполагают, что во взаимодействии с мембраной участвуют ароматическая группа и аминогруппа.

Химическая классификация:

1. Сложные эфиры ароматических кислот (эстеры) – новокаин, дикаин, анестезин (сложные эфиры парааминобензойной кислоты); кокаин (эфир бензойной кислоты);

2. Замещенные амиды кислот – лидокаин, тримекаин, пиромекаин, бупивакаин, бензофурокаин, мепивакаин, этидокаин, прилокаин.

Эстеры метаболизируются эстеразами крови (в частности псевдохолинэстеразой) и действуют в течение 30-60 минут. Их эффект пролонгируют антихолинэстеразные препараты (неостигмин, прозерин). В результате гидролиза эстер образуется парааминобензойная кислота, которая снижает противомикробное действие сульфаниламидных препаратов (Для некоторых бактерий ПАБК необходима для синтеза собственной фолиевой кислоты. По химическому строению ПАБК сходна с частью молекулы сульфаниламидов; вступая с последними в конкурентные отношения, ПАБК ослабляет их антибактериальное действие).

Метаболизм амидов происходит преимущественно в печени под влиянием МАО в течение 2-3 часов.

Преимущества амидов:

ü более длительный период действия;

ü неаллергены;

ü не ослабляют действие сульфаниламидов.

К анестезирующим средствам предъявляют определенный ряд требований. Прежде всего они должны иметь:

1) высокую избирательность действия, не вызывая раздражающего эффекта ни на нервные элементы, ни на окружающие ткани;

2) обладать коротким латентным периодом;

3) высокой активностью при разных видах местной анестезии;

4) определенной продолжительностью действия, удобной для проведения разнообразных манипуляций;

5) желательно, чтобы они суживали сосуды или хотя бы не расширяли их. Сужение сосудов усиливает анестезию, снижает кровотечение из тканей, уменьшает токсические эффекты;

6) низкую токсичность и минимальные побочные эффекты;

7) препараты также должны хорошо растворяться в воде и не разрушаться при стерилизации.

Местные анестетики используют для получения разных видов анестезии, основными видами которых являются следующие:

1) Терминальная, концевая или поверхностная анестезия – анестетик наносится на поверхность слизистой оболочки. Кроме того, анестетик может быть нанесен на раневую, язвенную поверхность. Типичный пример данного вида анестезии – небольшое инородное тело в глазу (соринка) – при удалении его закапывают раствор дикаина в полость коньюнктивы. Терминальную анестезию можно производить преимущественно на слизистых, так как кожные покровы практически непроницаемы для местных анестетиков. Для проведения терминальной анестезии используют растворы кокаина (2% - 5 ml), дикаина (0, 5% - 5 ml), лидокаина (1-2% р-р), пиромекаина (0, 5-1-2 %), а также анестезина (порошок, таблетки, мазь, свечи). Применение – офтальмология, ларингология, урология, лечение ожогов, язв.

2) Второй вид анестезии – инфильтрационная. Этот вид анестезии предполагает последовательное "пропитывание" кожи и более глубоких тканей, через которые пройдет операционный разрез. Типичным примером является послойная инфильтрационная анестезия тканей при аппендэктомии. Для инфильтрационной анестезии используют: растворы новокаина (0, 25-0, 5%), тримекаина (0, 125-0, 25-0, 5%), лидокаина (0, 25-0, 5%).

3) Третий вид анестезии – проводниковая или регионарная (областная) – анестетик вводят по ходу нерва; возникает блок проведения возбуждения по нервным волокнам, что сопровождается утратой чувствительности иннервируемой ими области. Типичным примером проводниковой анестезии является операция экстракции (удаления) зуба. Используют для этого вида анестезии растворы новокаина (1-2%), тримекаина (1-2%), лидокаина (0,5-2%).

4) Разновидностями проводниковой анестезии являются спинномозговая анестезия, когда анестетик вводят субарахноидально, а также эпидуральная анестезия, при которой анестетик вводится в пространство над твердой мозговой оболочкой. При этих видах анестезии лекарственное средство воздействует на передние и задние корешки спинного мозга, блокируя иннервацию нижней половины тела. Для проведения данных видов анестезии используют еще более концентрированные растворы местных анестетиков: новокаин (5%), лидокаин (1-2%), тримекаин (5%).

Нежелательные эффекты.

Все местные анестетики характеризуются локальным токсическим эффектом, обусловленным повреждением мышечных волокон за счет повышения внеклеточной концентрации ионов кальция (бупивакаин>>ропивакаин>лидокаин>тетракаин).

Резорбтивное действие местных анестетиков.

Абсорбция местных анестетиков из места введения зависит от нескольких факторов:

1. От дозы. При одной и той же общей дозе токсичность тем выше, чем более концентроированным является применяемый раствор.

2. От места введения. Аппликации местных анестетиков на области с богатым кровоснабжением (слизистая трахеи) приводят к очень быстрой абсорбции и более высокому уровню препаратов в крови.

3. От связывания препарата с тканями.

4. От присутствия вазоконстрикторов. Местные анестетики вызывают местное расширение сосудов вследствие блокады симпатических волокон (кроме кокаина). Для уменьшения скорости всасывания и удлинения эффекта анестетика в раствор добавляют сосудосуживающие вещества (мезатон, адреналин) КАПЛЯМИ (1 капля на 2-10 мл раствора анестетика).

5. От физико-химических свойств препарата. При отравлении тетракаином (дикаином) угнетение дыхания и коллапс развиваются внезапно. Это связано с большой липофильностью тетракаина, лучшим проникновением через ГЭБ и выраженным центральным действием. Кроме того, у тетракаина медленная скорость гидролиза.

Влияние местных агестетиков на различные системы.

1. Действие на нервную систему.

Резорбтивное влияние местных анестетиков на ЦНС проявляется сонливостью, слабостью, головокружением, двигательной заторможенностью, зрительными и слуховыми нарушениями, нистагмом, дрожью, рвотой, тонико-клоническими судорогами. Если и дальше повышать уровень анестетиков, то возбуждение может перейти в генерализованное торможение ЦНС (паралич дыхательного центра, коллапс).

Аппликации слишком больших доз местных анестетиков могут оказать токсическое действие и на периферические отделы нервной системы. В частности, описаны случаи остаточных двигательных и чувствительных нарушений после спинальной анестезии.

2. Действие на сердечно-сосудистую систему.

Связано с прямым влиянием на миокард и непрямым влиянием на вегетативные волокна. Так, кардиотоксичность местных анестетиков обусловлена их медленной диссоциацией из натриевых каналов, что сопровождается угнетением синтеза АТФ в митохондриях. Все местные анестетики (кроме кокаина) уменьшают силу сердечных сокращений и вызывают расширение артерий, что приводит к гипотензии. Сердечно-сосудистый коллапс и смерть возникают только при использовании больших доз анестетиков (иногда при использовании сравнительно малых доз для инфильтрационной анестезии).

Однако имеется и положительное влияние местных анестетиков на сердечно-сосудистую систему. В частности, они обладают противоаритмическим действием. Местные анестетики стабилизируют мембрану миокарда (блокируют Na-каналы), что сопровождается подавленнием аномальной пейсмеккерной активности.

3. Аллергические кожные реакции (шелушение, крапивница, дерматит), а также бронхоспазм и ангионсвротический отек возникают при применении сложных эфиров ароматических кислот. Амидные местные анестетики не биотрансформируются до дериватов парааминобензойной кислоты (продуктов, вызывающих гиперчувствительные реакции), поэтому назначение препаратов этой группы сопровождается аллергическими реакциями крайне редко.

Первым местным анестетиком, используемым в медицинской практике был кокаин – алкалоид кокосового кустарника Erythroxylon coca (произрастает в Южной Америке). Используется соль хлористоводородная кокаина (Cocaini hydrochloridum 1-3% в полость коньюнктивы, 2-5% - анестезия слизистых), являющаяся гидрохлоридом сложного эфира бензойной кислоты и метилэкгонина. По химическому строению кокаин близок к атропину. Кокаин обладает по меньшей мере двумя отрицательными свойствами, а именно, значительной токсичностью и способностью вызывать у пациентов пристрастие. При этом к кокаину, в отличие от героина или морфина, развивается психическая, а не физическая зависимость. Высокая токсичность кокаина резко ограничивает его использование. В тоже время как местный анестетик кокаин является очень эффективным средством.

В виду токсичности препарата применение его даже для поверхностной анестезии должно быть осторожным, особенно у детей. Это обусловлено тем, что кокаин может всасываться со слизистых оболочек и оказывать токсический эффект. В связи с высокой токсичностью кокаин используется преимущественно в хирургии глаз, носа и горла; в стоматологии входит в состав мышьяковистой пасты. Это поверхностный анестетик для местной анестезии коньюнктивы и роговицы (1-3%), слизистых оболочек полости рта, носа, гортани (2-5%), для анестезии пульпы зуба. При закапывании 1-3% растворов кокаина в полость коньюнктивы отмечается выраженная анестезия последней, продолжающаяся около 1 часа. При этом кокаин суживает сосуды склеры, расширяет зрачок. Внутриглазное давление снижается, однако у части лиц внутриглазное давление резко повышается (особенно у пожилых). При длительном использовании кокаин вызывает слущивание и изъязвление эпителиия роговицы. Опасность явлений общей интоксикации требует сочетания его с адреналином. Кокаин входит в состав капель для лечения больных с ринитами, синуситами, коньюктивитами. При резорбтивном действии кокаин стимулирует ЦНС (эйфория, беспокойство, психомоторное возбуждение, ощущение утомления, могут быть галлюцинации). Часто наблюдаются аллергические реакции.

Следующий препарат, используемый для поверхностной анестезии – это дикаин (Dicainum) – препарат еще более сильный (примерно в 10 раз сильнее кокаина), но и в 2-5 раз токсичнее кокаина. Дикаин является производным парааминобензойной кислоты. В ви ду токсичности используется только для терминальной анестезии в глазной практике (0, 25-2% растворы). Зрачки не расширяет, внутриглазное давление не снижает, на аккомодацию не влияет. В стоматологии дикаин входит в состав жидкости Платонова, используемой для анестезии твердых тканей зуба. В ЛОР-практике используются 0, 5-1% растворы анестетика. В хирургической клинике дикаин применяют для смазывания различных бужей, катетеров, при проведении эндоскопических манипуляций. Дикаин расширяет сосуды, поэтому его целесообразно сочетать с адреномиметками (адреналин). Отлично всасывается через слизистые оболочки, поэтому даже небольшое превышение терапевтических доз может оказать тяжелый токсический эффект (вплоть до смертельного исхода). У детей, при особой рыхлости слизистой, возможны тяжелые токсические эффекты (до 10 лет – нельзя использовать вообще).

В отличие от кокаина и дикаина производное парааминобензойной кислоты анестезин (Anaesthesinum) плохо растворим в воде. Это связано с тем, что анестезин не дает солей, так как существует только как основание. Ввиду нерастворимости анестезин существует в сухом виде, в виде порошка. Поэтому его применяют наружно в виде присыпок, паст, 5% мазей для терминальной анестезии. В стоматологии используют в виде 5-10% мазей, 5-20% масляных растворов (глоссит, стоматит), для анестезии твердых тканей зуба втирают порошки (анестезия твердых тел). Указанные лекарственные формы наносят на пораженную поверхность кожи при ссадинах, обморожениях, при крапивнице, кожном зуде. Анестезин может использоваться и энтерально в виде таблеток (по 0,3), порошков, микстур со слизью для оказания терминальной анестезии слизистой желудка (язвенная болезнь, гастрит), вводится ректально (свечи, содержащие 0,05-0,1 анестезина) при заболеваниях прямой кишки (геморрой, трещины).

Для поверхностной анестезии используют также препарат пиромекаин (бумекаин). Его применяют в офтальмологии (0,5%-1%), оториноларингологии (1-2%), в стоматологии (1-2%). Пиромекаин обладает антиаритмическим эффектом, что позволяет использовать его как противоаритмическое средство в клинике внутренних болезней. Используют как анестетик при эндоскопических процедурах (бронхоскопия, бронхография, интубация). Выпускается в ампулах по 10, 30 и 50 мл 1-2% раствора, в виде 5% мази и геля. Применяют лишь для терминальной анестезии, так как обладает раздражающим ткани эффектом из-за высокого значения рН (4,4-5,4).

Новокаин (Novocainum) – сложный эфир диэтиламиноэтанола и парааминобензойной кислоты. Выпускается в ампулах по 1, 2, 5, 10, 20 мл 0,25%, 0,5%, 1% и 2% концентрации, флаконы объемом 200-400 мл (0,25%-0,5%), в виде мази, суппозиториев. Новокаин один из самых старых местных анестетиков. Имеет умеренную активность и длительность действия. Продолжительность инфильтрационной анестезии составляет в среднем 30 минут. Новокаин используется преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Для инфильтрационной анестезии применяют новокаин в малых концентрациях (0,25-0,5%) и в больших объемах (сотни мл). Для проводниковой анестезии объем раствора анестетика существенно меньше, но возрастает его концентрация (12% в объеме 5, 10, 20 мл). Используют новокаин для спинномозговой анестезии, еще реже для терминальной (надо большие дозы).

Большим преимуществом новокаина является его низкая токсичность. У новокаина есть сфера применения в терапии: он оказывает легкий ганглиоблокирующий эффект, снижая выделение из преганглионарных волокон ацетилхолина. В связи с этим, а также в результате угнетающего действия на ЦНС уменьшается возбудимость моторных зон коры, потенцируется действие средств, угнетающих ЦНС. Оказывает гипотензивное действие, а также слабое антиаритмическое. Снижает спазм гладкой мускулатуры. Как антиаритмическое средство чаще используется в терапии дериват новокаина – новокаиномид. Из побочных эффектов следует указать на его антагонистический эффект с химиотерапевтическими препаратами, а именно с сульфаниламидами. Это связано с конкурирующим действием метаболита новокаина – парааминобензойной кислоты – с сульфаниламидами (ПАБК – конкурент сульфаниламидам). Особо следует указать на возможность непереносимости препарата: часто могут возникать аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Нужен аллергологический анамнез. Кроме того, новокаин нельзя использовать для анестезии воспаленных тканей, так как в кислой среде он не оказывает анестезирующего эффекта (не диссоциирует).

Лидокаин (Lidocainum). Форма выпуска: amp. – 10, 20 мл – 1%; 2, 10 мл – 2%; 2 мл – 10%; в аэрозоли – 10%. За рубежом – ксикаин (лидестин, ультракаин). Это универсальный местный анестетик, используемый практически для всех видов анестезии. Он показан для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой, перидуральной, субарахноидальной и других видов анестезии. По анестезирующей активности превосходит новокаин в 2,5 раза и действует в 2 раза продолжительнее (примерно 60 минут). В комбинации с адреномиметиками проявляет анестезирующий эффект 2-4 часа (0,5% раствор; 1 капля адреналина на 10 мл). Имеется препарат Ксилонор, представляющий сочетание ксикаина и норадреналина. Этот коммерческий препарат нельзя использовать для терминальной анестезии.

Токсичность его примерно такая же, как и новокаина или чуть превышает его. Не оказывает раздражающего действия на ткани. При закапывании в полость коньюнктивы не влияет на величину зрачка и тонус сосудов.

Ценным его качеством является тот факт, что ни лидокаин (ксикаин), ни его метаболиты не вступают в конкурентные взаимоотношения с сульфаниламидами. К тому же лидокаин редко вызывает аллергические реакции в отличие от новокаина. Препарат стабилен, можно его длительно хранить при комнатной температуре, а также автоклавировать.

Из других положительных качеств лидокаина следует отметить его высокую активность как противоаритмического средства. Как антиритмик в настоящее время считается ведущим препаратом при желудочковых формах аритмий (экстрасистолия, тахикардия). Побочные эффекты: гипотония, сонливость, головокружение, амнезия, судороги, тремор, токсическая тахиаритмия, нарушение зрения, дыхательная недостаточность. Могут быть аллергические реакции (бронхоспазм, крапивница, дерматит).

Артикаин (ультракаин, альфакаин)– местный анестетик для инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой анестезий. При этих видах анестезии в 2 раза активнее лидокаина. Используется в виде 2% и 5% растворов. Анестезия наступает быстро, длительность действия около 4 часов. Используется как местный анестетик в хирургии, в акушерской клинике, но наиболее часто в стоматологической практике. Из побочных эффектов следует выделить: головную боль, тремор, тошноту, рвоту, нарушение зрения, бради- или тахикардию, аллергические реакции; в тяжелых случаях отмечается потеря сознания, остановка дыхания, судороги. Кроме того, в месте введения возможно развитие отека и воспаления.

Бупивакаин (маркаин, анекаин) – препарат для длительной анестезии (8 часов). Это самый длительно действующий местный анестетик. Применяют в виде 0,25% и 0,5% раствора вофлаканах по 20 мл. Один из наиболее активных, сильных местных анестетиков (мощнее лидокаина в 4 раза). Используется для проведения инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии в акушерской и хирургической практике в послеоперационном периоде, при хроническом болевом синдроме. Анестезирующий эффект развивается в течение 5-10 минут, максимальный эффект создается через 30-45 минут. продолжительность действия 3-6 часов. Анальгетический эффект продолжается и после прекращения анестезии.

При применении бупивакаина возможно развитие таких побочных эффектов, как: головокружение, тошнота, рвота, слабость онемение языка, тремор, аллергические реакции, судороги, выраженная артериальная гипотензия, брадикардия (вплоть дор остановки сердца), нарушение дыхания (за счет блокады дыхательных мышц).

Дата добавления: 2015-07-13