Наследственность и среда

Фенотиническое проявление при­знака определяется генами, отвечаю­щими за этот признак, взаимодействи­ем детерминирующих с другими гена­ми и условиями внешней среды. Сле­довательно, степень фенотипической выраженности детерминированного признака (экспрессивность) может изменяться: усиливаться или ослаб­ляться. Для многих доминантных признаков характерно, что ген прояв­ляется у всех гетерозигот, но в разной степени. Многие доминантные заболе­вания обнаруживают значительную индивидуальную изменчивость и по возрасту начала, и по тяжести прояв­ления, и внутри одной семьи, и в раз­ных семьях. В ряде случаев признак может вооб­ще не выражаться фенотипически, не­смотря на генотипическую предопределенность. Частота фенотипического проявления данного гена среди его но­сителей называется пенетрантностью и выражается в процентах. Пенетрантность бывает полной, если признак проявляется у всех носителей данного гена (100%), и неполной, если признак проявляется только у части носите­лей. В случае неполной пенетрантности иногда при передаче признака одно поколение пропускается, хотя лишен­ный его индивид, судя по родослов­ной, должен быть гетерозиготным. Пенетрантность — это статистическое понятие. Оценка ее величины часто зависит от применяемых методов об­следования. Понятия пенетрантности и экспрес­сивности можно рассмотреть на при­мере аутосомно-доминантного призна­ка — полидактилии (многопалости). У гетерозигот фенотипическое его про­явление варьирует. Пенетрантность может отсутствовать (0%), то есть при­знак не проявляется, и, несмотря на ге­нетическую предопределенность, ко­личество пальцев на руках и ногах рав­но 5. В то же время у других гетерози­гот признак проявляется, но степень его выраженности у разных лиц раз­лична. Иногда тяжелое доминантное забо­левание проявляется только во время или после репродуктивного периода. Классический пример — хорея Гентингтона, дегенеративное заболевание нервных клеток в базальных ганглиях, приводящее к непроизвольным движе­ниям, изменениям личности и посте­пенно нарастающему слабоумию. Ис­следование 802 случаев хореи Гентингтона в Западной Германии показало, что возраст начала проявления болез­ни варьирует от 6 до 76 лет, но макси­мум соответствует возрастным грани­цам от 26 до 60 лет (93,5%). Таким об­разом, пенетрантность хореи Гентингтона увеличивается с возрастом. Учитывая экспрессивность и пенет­рантность, генетический анализ при­знака проводят, используя обширные родословные.

26.Мутаций индуцируемые радиацией. Мутацией называется изменение количества или структуры ДНК данного организма. Мутации приводят к изменениям генотипа, которые могут быть унаследованы клетками, происходящими от мутагенной клетки в результате митоза или мейоза.Мутирование может вызывать изменения каких-либо признаков в популяциях. Мутации, возникшие в половых клетках, передаются следующим поколениям организмов, тогда как мутации в соматических клетках наследуются только дочерними клетками, образовавшимися путем митода (соматические мутации).Радиационные мутации. Факторы генетических эффектов радиации: доза облучения, природа излучения, эволюционные особенности организмов, условия до, в момент и после облучения. факторов. Ультразвуковой скрининг плода, оболочек и плаценты. Сортинг (секвенирование) фетальных клеток. Неинвазивный пренатальный ДОТ-тест.

24.Генетика пола. Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека 22 пары одинаковы у муж­чин и женщин (аутосомы), а одна пара, называемая половой, у разных полов отличается: у женщин — XX, у муж­чин — XY (см. главу 3). Половые хро­мосомы представлены в каждой сома­тической клетке индивида При образо­вании гамет во время мейоза гомоло­гичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Следователь­но, каждая яйцеклетка помимо 22 ауто­сом несет одну половую хромосому X (гаплоидный набор хромосом равен 23). Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из кото­рых 22 — аутосомы, а одна — половая. Половина сперматозоидов содержит X, другая половина — Y хромосому. Поскольку женские половые хромо­сомы одинаковы и все яйцеклетки не­сут Х-хромосому, то женский пол у че­ловека называют гомогаметным. Муж­ской же пол из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным. Пол человека определяется в мо­мент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет — X, мужчина — два ти­па гамет: X и Y, причем, согласно зако­нам мейоза, образуются они в равной пропорции. При оплодотворении хро­мосомные наборы гамет объединяют­ся. Напомним, что зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодо­творил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом бу­дет XX, из нее разовьется девочка. Ес­ли же оплодотворение произвел спер­матозоид с Y-хромосомой, то набор по­ловых хромосом в зиготе — XY. Такая зигота даст начало мужскому организ­му. Таким образом, пол будущего ре­бенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соот­ношение полов при рождении, по дан­ным статистики, соответствует при­мерно 1:1. Хромосомное определение пола — не единственный уровень половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играет гор­мональная регуляция, происходящая с помощью половых гормонов, которые синтезируются половыми железами. Человек по своей природе бисексуа­лен. Зачатки половой системы одина­ковы у зародышей обоих полов. Если активность Y-хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развива­ются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становле­ния мужского пола формируются жен­ские половые органы. Их развитие не нуждается в специальных регуляторных механизмах и является "конститу­тивным". Тип вторичных половых признаков обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развива­ются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в се­менные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери лежащие в эмбрио­нальных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (те­стостерон), которые участвуют в регу­ляции развития особи по мужскому типу.

25.Частота спонтанного мутагенеза. Термин "мутация" был впервые вве­ден в 1901 г. голландским ботаником, автором мутационной теории Гуго Де Фризом, который занимался изучени­ем наследственности энотеры Ламарка (Oenothera lamarckiana). Наблюдая за этим растением в условиях экспери­мента, ученый обнаружил стабильные фенотипические изменения, которые назвал мутациями. Мутации представляют собой вне­запные и устойчивые изменения гено­типа, возникающие под влиянием фак­торов внешней и внутренней среды. Процесс образования мутаций носит название мутагенеза, а факторы, вы­зывающие мутации, именуются мута­генами. По способу воз­никновения различают мутации спон­танные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают случайно, т.е. в любой момент любой ген может претерпеть изменения. При­чинами спонтанного мутационного процесса являются многочисленные факторы экзогенной и эндогенной природы, в том числе постоянное воз­действие на организм человека мутаге­нов химической, биологической и фи­зической природы (например, естест­венный фон облучения, действие ви­русов); ошибки репликации ДНК, ко­торые копируются и накапливаются в ряду клеточных поколений; наруше­ние функционирования репаративных систем действие экзогенных метабо­литов; физиологическое состояние и возраст организма. Спонтанные мута­ции могут возникать как в половых, так и в соматических клетках на ген­ном, хромосомном и геномном уров­нях. Индуцированные мутации возника­ют в результате направленного воздей­ствия на организм мутагенных факто­ров различной природы. Различают физические (радиация, температура, давление и т.п.), химические (пестици­ды, тяжелые металлы и пр.) и биологи­ческие.

29.Медико-генетическое консультирование. Медико-генетическое консультирование является наиболее распространенным видом профилактики наследственных болезней. Суть его заключается в определении прогноза рождения ребёнка с наследственной патологией, объяснении вероятности этого события консультирующимся и помощи семье в принятии решения о дальнейшем деторождении. Медико-генетическое консультирование как способ профилактики врождённой или наследственной патологии особенно эффективен до зачатия или на самых ранних сроках беременности[1]:1.Включает 3 этапа: 1. Уточнение диагноза с использованием специальных генетических методов: генеалогическое обследование и составление родословной, биохимико-генетические методы, позволяющие выявить генетически обусловленные изменения обмена веществ, диагностика гетерозиготного носительства рецессивных аллелей, пренатальная диагностика (УЗИ, биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке беременной, амниоцентез — забор околоплодной жидкости для кариотипирования плода). 2. Определение прогноза потомства, который основывается на данных о типе и варианте наследования патологического состояния, результата пренатальной диагностики. 3. Формулирование заключения и объяснение заинтересованным лицам в доступной форме смысла генетического риска[2].В идеальном варианте медико-генетическое консультирование должны пройти все семьи, планирующие иметь ребёнка (т.н. проспективное консультирование). Прямыми показаниями для направления к специалисту-генетику являются:установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье;кровнородственные браки;воздействие возможных мутагенов или тератогенов до или в течение первых трёх месяцев беременности;

значимые отклонения результатов биохимического скрининга маркерных сывороточных белков у беременной; выявление у плода маркёров хромосомных болезней и врождённых пороков развития при ультразвуковом исследовании[1]:2

31.Проблема канцерогенеза. Среди многочисленных и широко распространенных мультифакториальных болезней большую группу составляют злокачественные новообразования, которые относятся к группе генетических соматических болезней (или генетических болезней соматических клеток), потому что наследственные структуры в злокачественных клетках всегда имеют мутационные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне.По данным ВОЗ рак во всем мире занимает второе место как причина смерти (после сердечно-сосудистых заболеваний). Одной из важнейших задач в связи с этим является знание причин возникновения злокачественных опухолей.Начиная с 60-х годов прошлого столетия было предложено несколько гипотез и теорий о первопричинах развития злокачественных опухолей. Так, в 1968 году отечественный ученый Л.А. Зильбер предложил вирусно-генетическую гипотезу рака. Согласно ей, рак вызывается вирусами, которые, воздействуя на наследственные структуры, приводят к канцерогенезу.Однако, Л.А. Зильберу не удалось раскрыть механизмы вирусно-генетических взаимодействий. Если предположить, что вирусы каким-то образом изменяют геном, то непонятно было, как согласуется этот факт с тем, что многие вирусы имеют не ДНК, которая может встраиваться в хромосомную ДНК хозяина, а РНК (ретровирусы). Позже эта трудность была преодолена, когда в 1976 году – Темин и Балтимор обнаружили фермент обратную транскриптазу (ревертазу). Этот фермент обеспечивает у вирусов синтез ДНК на матричной цепи РНК. Оставалось только идентифицировать онковирусы человека, но таковые не были обнаружены. Кроме того, накопились экспериментальные данные о том, что многие химические вещества, а не только вирусы, способны вызывать мутации и индуцировать при этом канцерогенез. На основании последнего американский генетик Бернет выдвигает в 1974 году мутационную теорию рака. Однако и она не раскрывала механизмы канцерогенеза.В 1978г. Бишоп и Вармус формулируют генную теорию рака, которая преодолела недостатки вирусно-генетической и мутационной гипотез. За это открытие Бишоп и Вармус были удостоены Нобелевской премии.Согласно генной теории, в геноме человека и других животных в норме существуют, так называемые, протоонкогены. Причем, одни и те же протоонкогены есть и у человека, и у далеких в эволюционном отношении организмов, что указывает на их важную биологическую роль. Есть сведения, что протоонкогены регулируют процессы деления и дифференцировки клеток на ранних этапах эмбриогенеза животных. Однако, при определенных условиях протоонкогены могут превращаться в онкогены, вследствие чего начинается интенсивный синтез онкобелков, приводящих к неконтролируемой пролиферации и дифференцировке злокачественно измененных клеток. Сейчас выявлено свыше 40 онкогенов, предполагается, что всего их не менее 80.Основной причиной трансформации протоонкогенов в онкогены являются генные мутации с последующей амплификацией (увеличение числа копий) этого гена. Мутации могут быть генеративными, т.е. существовать уже в гамете и, следовательно, присутствовать во всех клетках организма. Или могут быть соматическими, т.е. возникать в любой соматической клетке. Кроме того, хромосомные мутации, а именно транслокации, могут изменить активность протоонкогенов из-за другого окружения протоонкогена (эффект положения генов). И тогда протоонкогены приобретают активность онкогенов.Другой причиной канцерогенеза являются ДНК- и РНК- содержащие вирусы, геномом которых может интегрироваться (объединяться) с геном пораженных ими клеток. В геноме вируса также присутствуют протоонкогены, которые, попав в хромосомную ДНК клеток хозяина, в случае мутации могут трансформироваться в онкогены. Это сопровождается накоплением большого количества соответствующих онкобелков и озлокачествлением клеток. Таким образом, согласно генной теории, рак - это индуцированное заболевание, при котором протоонкогены являются мишенью для канцерогенных факторов (физических, химических или биологических), которые трансформируют их в онкогены.В конце 60-х годов XX века при, гибридизации злокачественных клеток с нормальными была выявлена супрессия (подавление) злокачественных свойств клетки, что позволило сформулировать понятие о наличии в геноме антионкогенов, или генов-супрессоров опухолевого роста. Это аутосомно-доминантные гены. У человека идентифицировано более 20 таких генов. Их функция – подавление пролиферации клеток, если она возникает в несоответствующем месте и в несоответствующее время. Мутировавшие гены-супрессоры опухолевого роста утрачивают вышеуказанную способность, однако, находясь в гетерозиготном состоянии, сохраняют свойство подавления опухолевого роста. У гомозиготы по мутантному аллелю онкосупрессора разовьется злокачественная опухоль. К концерогенезу имеют отношение по меньшей мере еще три наследственных характеристики организма. Во-первых – это процессы репарации ДНК, которые поддерживают стабильность генетических структур. Наследственные аномалии в системах репарации ведут к злокачественным новообразованиям, например, пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак и др. Во-вторых – это метаболизм канцерогенов в организме полиморфными системами ферментов, которые определяют индивидуальную чувствительность к канцерогенным воздействиям. И в-третьих – это генетические аномалии в системе иммунного надзора.

27. Оценка генетического риска облучения человека. Использование FISH-метода для реконструкции поглощенных доз дает вполне удовлетворительные результаты, совпадающие с оценками произведенными методами физической дозиметрии. Применение FISH-метода для целей биологической дозиметрии особенно перспективно в тех случаях, когда физическая дозиметрия ограничена. Другим важным направлением использования цитогенетических методов является оценка генетического риска рб-лучения популяций человека на основе данных биологической дозиметрии. Действительно, если анализ частоты аберраций хромосом у облученных людей позволяет определить поглощенную дозу, то далее, на основе методологии, разработанной Научным Комитетом ООН по действию атомной радиации, могут быть произведены расчеты ожидаемых генетических аномалий у потомков облученных людей. Под генетическими рисками облучения человека понимают ожидаемые генетические эффекты у потомков облученных людей — у детей, внуков, правнуков и т. д. Для того, чтобы оценить эти эффекты в первых поколениях после воздействия излучений используют подходы, основанные на применении двух методов: метода удваивающей дозы и прямого метода. Метод удваивающей дозы базируется на определении дозы, вызывающей такой же генетический эффект, какой наблюдается в результате естественного мутационного процесса (удваивает его). При применении этого метода надо иметь в виду, что уровень естественного мутационного процесса в популяциях человека — это исторически сложившийся равновесный уровень, зависящий от интенсивности естественного мутационного процесса, с одной стороны, и интенсивности отбора против возникших мутаций, с другой.Интенсивность отбора в популяциях человека в условиях современной цивилизации сильно снижена, что и обусловливает в значительной мере высокий уровень естественной изменчивости человека. При длительном (в течение нескольких поколений) хроническом облучении популяций человека равновесный уровень мутагенеза за счет вызванных радиацией наследственных изменений установится лишь через семь-десять поколений после начала облучения (рис. 6.26). При этом индуцированные ионизирующим излучением мутационные изменения составят определенную дополнительную к естественной изменчивости человека компоненту, величина которой зависит от мощности дозы. При удваивающей дозе равновесный уровень мутагенеза от ионизирующих излучений сравняется с равновесным уровнем естественной изменчивости человека и общий уровень мутагенеза удвоится (рис. 6.26). По оценке экспертов НКДАР ООН удваивающая доза для человека при остром воздействии ионизирующих излучений составляет 0,35 Зв на поколение и при хроническом воздействии редко ионизирующих излучений при низких мощностях доз равна 1 Зв на поколение. В первом поколении наблюдается приблизительно 1/10 часть тех мутаций, которые составят через 7-10 поколений равновесный уровень.

28.Наследственные заболевания и их классификация. Насле́дственные заболева́ния — заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в наследственном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от более узкой группы — генные болезни. Наследственные заболевания обусловлены нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.От наследственных заболеваний следует отличать врождённые заболевания, которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности. Наследственные болезни и врождённые заболевания представляют собой два частично перекрывающихся множества.Качественно-количественная классификация. При наследственных заболеваниях могут иметь место цитогенетические нарушения различного характера и локализации. Эти болезни могут быть связаны с нарушениями ядерной (хромосомной) или митохондриальной ДНК. Они могут развиться в результате генных (точечных) мутаций (транзиции, трансверсии, мутации сдвига рамки считывания), либо довольно грубых изменений структуры хромосом или мтДНК (делеции, дупликации, инверсии, транслокации, транспозиции), а также вследствие геномных мутаций (изменения числа хромосом).Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК:Генные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной ДНК:-Моногенные заболевания, связанные с мутациями ядерной ДНК;-Полигенные болезни, связанные с мутациями ядерной ДНК.Хромосомные болезни

--Связанные с изменением структуры хромосом. --Связанные с изменением числа хромосом с увеличением числа, с уменьшением числа. Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК Генные болезни, связанные с точечными мутациями мтДНК. Болезни, обусловленные грубыми структурными нарушениями мтДНК.

Дата добавления: 2017-01-13