C a r s

Провоспалительные и

Тн1-ЦИТОКИНЫ

ФНО (-а, ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ-8,ИФН-у, ИЛ-2
Противовоспалительные медиаторы

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-4, ТРФ-В)

Растворимые ингибиторы (ФНО-а R, ИЛ-1 R, ИЛ-1RA)

Глюкокортикоиды, простагландин Е2

Рисунок 1. Цитокины в развитии системной противовоспалительной реакции

При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию и приводит к восстановлению гомеостаза. При чрезмерной выраженности или пролонгированном течении CARS вызывает развитие глубокой иммунодепрессии, что обычно клинически проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, присоединением нозокомиальной микрофлоры, нарушением процессов репарации, утяжелением эндотоксикоза и формированием поздней полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход.

Основой патогенеза сепсиса является запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные цитокины, а с другой – противовоспалительные медиаторы. Баланс между этими двумя разнонаправленными по действию группами во многом определяет характер течения и исход сепсиса. В связи с этим управление цитокиновым балансом можно рассматривать в настоящее время, как новую мишень терапевтических воздействий при лечении гнойно-септических заболеваний. Совершенно очевидно, что противовоспалительная, например, антицитокиновая терапия оправдана только в случае крайней выраженности системного воспалительного ответа, а при несбалансированном течении CARS показано применение препаратов с противовоспалительной активностью, среди которых наиболее перспективным представляется использование Th 1 – цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-12, или ИЛ-2, ИФН-гамма). Как известно, цитокины этой группы наряду с усилением неспецифических механизмов противоинфекционной защиты, эффективно стимулируют развитие специфического иммунного ответа и активируют репаративные процессы в поврежденных тканях. Кроме того, являясь функционально активными иммунорегуляторными факторами, цитокины не требуют значительного интервала времени для реализации своего эффекта, что чрезвычайно важно при оказании неотложной медицинской помощи.

Таблица 2.

Инфекционный очаг Абсцесс, пневмония, перитонит, пиелонефрит

Внедрение микроорганизмов и токсинов   Грамотрицательные бактерии, грамположительные бактерии, грибы Токсины

Эндотоксины, экзотоксины, Teichoic-acid-антиген (антиген тейхоевых кислот)

Активация иммунной системы Гуморальная система: Система комплемента, система свертывания, брадикинин Клеточная система: Макрофаги, моноциты, гранулоциты, клетки эндотелия

Высвобождение медиаторов Цитокины, (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.) Комплемент (С3а, С5а) Фактор свертывания (фактор Хагемана) кинины (брадикинин) липидные метаболиты (лейкотриены, простагландины) протеазы (эластаза, коллагеназа) токсические кислородные продукты (супероксиды Н₂О₂, ОН) оксид азота (NO) протеины адгезии (селектины, ICAMs, CD 11/18)

Повреждение клеток и нарушение перфузии

Шок и полиорганная недостаточность

Терапия сепсиса

Концептуальная смена патофизиологического понимания септического синдрома находит свое отражение также в изменении терапевтического подхода, который теперь, помимо антимикробных мер, включает иммунную модуляцию разрегулированных защитных реакций.

К стандартной стратегии терапии сепсиса относятся:

- раннее введение антибиотиков,

- хирургическое вмешательство для санирования очага инфекции,

- реанимационные мероприятия (диализ, плазмаферез, гемосорбция, респираторная поддержка, полноценная нутритивная поддержка) и использование вазоактивных медикаментов.

100% доказанной эффективностью, признанной во всём мире, является следующий комплекс мероприятий интенсивной терапии:

- адекватная антибиотикотерапия

- респираторная поддержка

- сосудистая и инотропная поддержка, коррекция гиповолемии

- нутритивная поддержка

Тем не менее, несмотря на высокий уровень развития всех вышеуказанных методов, проблема сепсиса так же далека от решения, как и десятки лет назад, в связи с чем подвергаются пересмотрению современные постулаты и догмы этого явления, ведется активная разработка методов воздействия на иммунное звено патогенеза сепсиса, а также методов воздействия на механизмы реализации эффектов (экстракорпоральная детоксикация как метод воздействия на транспорт эндотоксинов, медиаторов и протеаз).

Повышенная частота возникновения сепсиса и высокая летальность привели к интенсивному поиску новых методов терапии. Разработка новых агентов для терапии сепсиса основывалась частично на положении, что нейтрализация бактериальных токсинов или потенциально повреждающих медиаторов иммунной системы может остановить септический процесс, или по крайней мере, замедлить его (табл. 3). Эти новые виды терапии, направленные против различных элементов гипервоспалительного каскада, таких как ФНО и ИЛ-1, оказались неэффективными.

Далее представлены:

- Европейские Рекомендации для Управления Тяжелым Сепсисом и Септическим Шоком

- Концепция нашей клиники и опыт лечения сепсиса

Европейские Рекомендации для Управления Тяжелым Сепсисом и Септическим Шоком

30 марта 2004

Компания по Выживанию при Сепсисе (The Surviving Sepsis Campaign - SSC) рада обеспечить Вас этой копией Рекомендаций. Эти рекомендации появятся в мартовском выпуске журнала Критической Медицины (March issue of Critical Care).

Диагностика

Соответствующие образцы крови всегда должны быть получены прежде, чем начата антимикробная терапия. Чтобы оптимизировать идентификацию болезнетворных микроорганизмов, по крайней мере, два образца крови для микробиологического исследования должны быть получены. Один из них, по крайней мере, следует получить при чрескожной пункции сосуда (вены) и второй – через каждый сосудистый катетер, за исключением тех, которые были недавно (< 48 часов) установлены. Образцы из других местообитаний, типа мочи, цереброспинальной жидкости, раны, секреции из дыхательных путей или других жидкостей организма должны быть получены до начала терапии антибактериальными препаратами, которые диктует клиническая ситуация. Антимикробный режим должен всегда переоцениваться после 48 до 72 часа на основе микробиологических и клинических данных с целью использования узкоспектрального антибиотика, чтобы предотвратить развитие устойчивости, уменьшать плотность токсичности, и уменьшить затраты. Как только причинный патогенетический микроорганизм идентифицирован, не имеется никаких доказательств, что комбинированная терапия является более эффективной, чем монотерапия. Продолжительность терапии должна обычно быть от 7 до 10 дней и управляться клиническим ответом.

Начальное Восстановление

1. Восстановление пациента при тяжелом сепсисе или индуцированной сепсисом недостаточной перфузии ткани (гипотензия или лактат – ацидоз) должно начаться немедленно, как только синдром диагностирован, и не должно быть отсрочено, ожидая поступления в ОИТР. Повышенный плазменный уровень лактата идентифицирует недостаточную перфузию ткани у пациента высокого риска, который еще не гипотензивен. В течение первых 6 часов восстановления целями реставрации индуцированной сепсисом недостаточной перфузии тканей должны быть все следующие параметры, как единая часть лечебного протокола:

- Центральное венозное давление (ЦВД, CVP) 8-12 mmHg

- Среднее артериальное давление (САД, МАР) > 65 mmHg

- Диурез ≥ 0.5 мл / кг час^-1

Санация очага инфекции

Каждый пациент с тяжелым сепсисом, септическим шоком должен быть оценен на присутствие фокуса инфекции, подлежащей специальным мероприятиям санации очага (дренированию абсцесса или локального фокуса инфекции, хирургической обработке инфицированной раны, некротической ткани, удаление потенциально инфицированного устройства или оперативное определение источника, продолжающего бактериальное обсеменение.

Жидкостная терапия

1. Жидкостное возмещение при восстановлении пациента может состоять из естественных или искусственных коллоидов или кристаллоидов. Не имеется никакой доказательно - обоснованной поддержки для одного типа жидкости в противовес другому.

Хотя только предполагаемых (prospective) изучений выбора режима жидкостного возмещения при восстановлении у пациентов с септическим шоком недостаточно, мета-анализ клинических изучений, сравнивающий кристаллоиды и коллоиды при восстановлении в общих и хирургических популяциях пациентов, не указывает на какую - либо клиническую разность результата между коллоидами и кристаллоидами и, кажется, могли бы быть распространены на всю септическую популяцию. Поскольку объем распространения кристаллоидов намного больший, чем для коллоидов, восстановление с кристаллоидами требует большего количества жидкости, чтобы достичь тех же конечных результатов, и приводит к большему количеству отеков.

Введение большого количества жидкости, способствующей восстановлению выделения (fluid challenge) у пациентов с подозрением на гиповолемию (подозрением на неадекватную артериальную циркуляцию) можно осуществлять со скоростью (темпом) 500-1000 мл кристаллоидов или 300-500 мл коллоидов в течение 30 минут и повторить, основываясь на ответе организма (увеличение кровяного давления и диуреза) и толерантности (доказательства внутрисосудистой перегрузки объемом).

Вазопрессоры

Когда соответствующее жидкостное возмещение при восстановлении (fluid challenge) недостаточно для восстановления адекватного кровяного давления и органной перфузии, терапия с вазопрессорными средствами должна быть начата. Вазопрессорная терапия может также потребоваться срочно, чтобы удержать жизнь и поддерживать перфузию на фоне жизнеугрожающей гипотензии (life-threatening hypotension), даже когда соответствующее жидкостное возмещение продолжается и гиповолемия еще не до конца скорректирована.

Dobutamine – инотропный препарат первого выбора (first-choice inotrope) для пациентов с измеренным или подозреваемым низким сердечным выбросом в присутствии адекватного левожелудочкового давления наполнения (или клинической оценки адекватности жидкостного возмещения при восстановлении) и адекватного среднего артериального давления. При отсутствии измерений сердечного выброса гипотензивные пациенты с тяжелым сепсисом могут иметь низкий, нормальный или увеличенный сердечный выброс. Поэтому рекомендуется лечение смешанным inotrope/vasopressor типа norepinephrine или dopamine. Когда существует возможность для мониторинга (контроля) сердечного выброса в дополнение к кровяному давлению, вазопрессоры, типа norepinephrine и инотропы, типа dobutamine, могут использоваться раздельно, достигая определенных целей по уровням среднего артериального давления и сердечного выброса.

Стратегия увеличивающегося сердечного индекса, чтобы достичь произвольно предопределенного повышенного уровня, не рекомендуется.

Стероиды

Внутривенные кортикостероиды (гидрокортизон 200-300 мг / день, в течение 7 дней в дозах, разделенных на 3 или 4 приема или в виде непрерывной инфузии) рекомендуются для пациентов с септическим шоком, которые, несмотря на адекватное жидкостное возмещение при восстановлении, требуют, чтобы вазопрессорная терапия поддержала адекватное кровяное давление.

Одно мультицентровое, рандомизированное, контролируемое испытание (randomized, controlled trial -RCT) пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком показало существенное влияние на обратное развитие шока и снижение смертности у пациентов с относительной надпочечниковой недостаточностью (определенной как пост - ACTH cortisol повышение ≤ 9μg/dl) [39]. Два дополнительных меньших RCTS показали существенное влияние на обратное развитие шока (significant effects on shock reversal). В первом изучении пациенты имели более тяжелый септический шок (систолическое кровяное давление [SBP] < 90 mmHg несмотря на vasopressors), чем в последних двух изучениях (SBP > 90 mmHg с vasopressors).

Некоторые эксперты использовали 250 μg ACTH для стимуляции, чтобы определить ответ организма (> 9 μg /dl) на повышение cortisol 30-60 мин спустя после введения ACTH) и прекращать терапию у этих пациентов. Клиницисты не должны ждать результаты стимуляции адренокортикотропным гормоном, чтобы вводить кортикостероид. Одно изучение продемонстрировало, что постепенно возрастающее увеличение > 9 μg /dl после 250 μg ACTH стимулирующего теста (отвечающие организмы) идентифицирует оставшихся в живых пациентов с тяжелым сепсисом, или септическим шоком. Последующее испытание продемонстрировало, что стресс-доза стероидов улучшает выживание тех пациентов, которые не сумели показать повышение cortisol после стимуляции адренокортикотропным гормоном (неотвечающие организмы). Лечение кортикостероидами было неэффективно у отвечающих организмов. Рекомендации для идентификации относительной надпочечниковой недостаточности изменяются, основываясь на различных прерывистых, случайных уровнях cortisol, пиках cortisol после стимуляции, постепенно возрастающем увеличении cortisol после стимуляции, и комбинаций этих критериев. У пациентов с септическим шоком, клиницисты должны рассмотреть введение дозы dexamethasone до того времени, как ACTH стимулирующий тест может быть проведен, потому что dexamethasone, в отличие от гидрокортизона, не требует количественного анализа cortisol. Дозы кортикостероидов выше чем >300 мг гидрокортизона, не должны рутинно использоваться при тяжелом сепсисе, или септическом шоке с целью их лечения. При отсутствии шока, кортикостероиды не должны использоваться для лечения сепсиса.

Рекомбинантный активированный белок C (Recombinant activated protein C - rhAPC)

1. RhAPC рекомендуется пациентам с высокой степенью риска смерти (APACHE II > 25, сепсис – индуцированная полиорганная недостаточность, септический шок или сепсис – индуцированный ARDS) и нет абсолютных противопоказаний (риск кровотечения) или относительных противопоказаний, которые бы перевесили потенциальный успех (пользу) rhAPC (см. приложение B для абсолютных противопоказаний). Воспалительный ответ при тяжелом сепсисе интегрально связан с прокоагулянтной активностью и эндотелиальной активизацией. Воспалительный ответ при сепсисе является прокоагулянтным на ранних стадиях. RhAPC, эндогенное противосвертывающее средство с противовоспалительными свойствами показал в большом, мультицентровом, рандомизированном, контролированном испытании улучшение выживания у пациентов с сепсис-индуцированной органной дисфункцией.

Введение препаратов крови

1. Как только гипоперфузия тканей устранена и при отсутствии отягощающих обстоятельств типа существенной болезни коронарной артерии, острого кровоизлияния или молочно-кислого ацидоза (см. рекомендации по начальному восстановлению), переливание эритроцитов должно быть выполнено только тогда, когда гемоглобин уменьшен до < 7.0 g/dl (< 70 g/1) добиваясь увеличения гемоглобина до 7.0-9.0 g/dl (70-90 g/1). Хотя оптимальный гемоглобин для пациентов с тяжелым сепсисом не был специально исследован, требования к Переливаниям в Критической Медицине (Transfusion Requirements in Critical Care - TRICC) диктуют гемоглобин 7-9 г/дл (70-90 г/л), поскольку он адекватен для большинства критических пациентов. Трансфузионный порог 7.0 g/dl (70 g/1) не был связан с увеличением смертности. Переливание эритроцитов у септических пациентов увеличивает доставку кислорода, но обычно не увеличивает его потребление [51, 52, 53]. Этот трансфузионный порог контрастирует с целевым гематокритом 30 % у пациентов с низким центральным венозным O₂ – насыщением в течение первых 6 часов восстановления при септическом шоке.

2. Эритропоэтин (Erythropoietin) не рекомендуется как определенное лечение анемии, связанной с тяжелым сепсисом, но может использоваться, когда септические пациенты имеют другие объективные причины для введения эритропоэтина, типа почечной недостаточности, индуцирующей (вызывающей) компрометацию продукции эритроцитов.

Место иммунотерапии сепсиса

Разработка новых агентов для терапии сепсиса основывается на положении, что нейтрализация бактериальных токсинов или потенциально повреждающих медиаторов иммунной системы может излечить септический процесс или по крайней мере замедлить его. Эти новые терапевтические стратегии направлены против различных элементов гипервоспалительного каскада, к которому относятся бактериальные токсины, такие как эндотоксин или следующие за ним медиаторы (ФНО и ИЛ-1). Для этого в экспериментах на животных и в клинических исследованиях использовали в качестве терапевтических средств моноклональные или поликлональные антитела против токсинов, моноклональные антитела против медиаторов, антагонисты медиаторов или иммуноглобулины. В Европе и СНГ (1998 г.) для клинического испытания был допущен моноклональный специфический антилипид А- IgM, антитела HA–IA. Полученные негативные данные заставили изъять препараты из употребления. Несмотря на разочаровывающие результаты, это не значит, что эндотоксин не является подходящей целью для терапии сепсиса. Тем не менее, остается недоказанной гипотеза, что антитела против ядра эндотоксина являются защитными.

Терапия иммуноглобулинами

С начала нынешнего столетия для профилактики и терапии различных инфекционных болезней успешно применяют различные иммуноглобулиновые препараты.

Постулируется, что в/в иммуноглобулины эффективны благодаря связыванию и нейтрализации микробных антигенов, нейтрализации токсинов, благодаря блокаде связывания вирусов и бактерий с целевой клеткой и в результате их активности как опсонинов, инициирующих схватывание и деградацию патогенов фагоцитирующими клетками. Иммуноглобулиновые препараты содержат также нейтрализующие антитела против суперантигенов, таких как стафилококковые токсины, которые, как полагают, играют важную роль при дисрегуляции иммунитета.

Важным для клинической практики представляется тот факт, что при тяжелых инфекциях уровень всех иммуноглобулинов, в том числе и IgM, может быть сильно снижен.

Пациенты с низкими титрами антител более часто демонстрируют эпизоды с лихорадкой и повышенную летальность грамотрицательного и эндотоксинположительного септического шока.

Терапия пентаглобином, благодаря повышенной концентрации IgM- и IgG-антител против ядра эндотоксина, обеспечивает высокое защитное действие. Так как пентаглобин получают из пула человеческой плазмы, он содержит также большие количества антител против иммунодоминантных видоспецифических боковых цепочек эндотоксина, которые должны защищать от гомологичных бактерий. Из всех имеющихся иммуноглобулинов доказанной считается только эффективность пентаглобина.

Многие пациенты с сепсисом иммунокомпетентны. Они хорошо реагируют на стандартные антибиотики и кардиоваскулярную поддержку. Они дают адекватную воспалительную реакцию, которая контролирует инфекцию и элиминирует бактериальные токсины (табл. 4). Неадекватный воспалительный ответ на инфекцию может развиться у других пациентов с иммунитетом, подавленным в результате терапии стероидами, нейтропении, политравмы, генетическим или приобретенным иммунодефицитом. У этих пациентов усиление защитных механизмов может поддержать клиренс бактерий и их токсинов и снизить повреждение тканей.

Длительный опыт применения внутривенных иммуноглобулинов класса IgM и IgG позволяет оценить эффективность препаратов. Показания и дозировки претерпели за эти годы изменения. Пассивная иммунизация наряду с активной прочно заняла свое место. Является неоспоримым, что применение иммуноглобулинов при правильном показании, достаточной дозировке и в верно выбранный момент времени может спасти жизнь пациента.

Однако антитоксическая и антивоспалительная иммунная терапия сепсиса оказалась труднее, чем думали вначале. Причина этого заключается, наверняка, в том, что мы пока находимся «в эмбриональной фазе патофизиологического понимания сепсиса».

Наш опыт лечения сепсиса

Мы располагаем опытом лечения свыше 2000 больных сепсисом, причем, основная масса (больше 60%) больных поступала в тяжелом состоянии (20-25 баллов и выше по шкале APACHE II).

В основу лечения положена санация возможных очагов инфекции и антибактериальная терапия.

Особое внимание уделяется ранней диагностике и санации возможных очагов инфекции, сепсиса, т.к. при невыполнении этого первого и главнейшего требования эффект от лечения будет отсутствовать. Локализация данных очагов может быть самой различной: хронические инфекции ротоглотки, дыхательных путей, абсцессы брюшной полости, постинъекционные абсцессы, дисбиоз кишечника, инфекции мочеполового тракта, внутривенные и уретральные катетеры, повязки, тампоны и т. д.

Антибактериальную терапию условно разделяют на эмпирическую (предположительную) и точную.

Эмпирическая терапия

Предусматривает введение антибиотиков при явных признаках инфекции еще до идентификации возбудителя. Основана на чувствительности вероятного возбудителя, вызвавшего инфекционный процесс. Ценную информацию дает бактериоскопическое исследование биологического материала, получаемого из инфекционных очагов при их санации с обязательной окраской по Грамму. Результаты данного исследования можно получить уже через 30 минут после забора материала и на их основе назначить эмпирическую терапию. В качестве эмпирической терапии, как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия.

Точная терапия

Направлена на один или более микроорганизм, чья роль у пациентов определена (выделение возбудителя из крови и подтверждение с помощью реакции агглютинации с выделенным возбудителем). Выбирается наиболее специфичный и наименее токсичный препарат. Положительные результаты посевов из крови получались нами примерно в 30 % случаев, что соответствует данным, имеющимся в литературе.

Однако в последние годы отмечено резкое снижение частоты положительных результатов посевов (20,1%), что объясняется, возможно, мощной антибактериальной терапией, которая проводилась больным до поступления в наш стационар. В связи с этим нами проводится тщательный анализ результатов посевов на гемокультуру у больных, поступивших в Противосептический центр. Посевы выполняются в первые сутки пребывания больных в стационаре. Выделение и идентификация микроорганизмов проводится системой Bactek-Phoenix. Начало точной терапии было возможным не ранее чем через 72 часа. Еще 5-7 лет назад преобладала Грам+ флора (73,6 %), чувствительность которой к тиенаму составила 98,8 %, к цефалотину – 96 %, к нетромицину – 79,7 %. Грам - флора составила 26,4 %, причем, она была чувствительной практически только к тиенаму. Из 209 посевов крови в течение 2006 года положительный результат получен в 42 случаях, что составляет 20,1%. Ведущими в качестве микробного этиологического фактора сепсиса служат грампозитивные микроорганизмы (59%), такие как представители рода Staphylococcus: St. aureus, St. haemolyticus, St. hominis, St. Epidermidis. Процент грамнегативных организмов составил 31% и они были представлены семейством Enterobacteriaceae, родов Esсherichia (E. Coli), Proteus, Morganella, а также Pseudomonas aeruginosa На грамположительные микроорганизмы, представленные родом Staphylococcus, действовали ванкомицин, линезолид и рифампицин в 100%, в 60% - макролиды. На грамотрицательные бактерии наиболее эффективно воздействовали карбопенемы, новейшие аминогликозиды, фторхинолоны, монобактамы, III поколение цефалоспоринов и защищенные пенициллины. Полученные данные позволяют оптимизировать антибиотикотерапию.

Еще одним немаловажным моментом является то, что эндотоксин выделяется при гибели микроорганизмов под действием антибиотиков. Причем, степень выделения эндотоксина неодинакова. Токсинообразование увеличивается в следующем порядке: тиенам – аминогликозиды – фторхинолоны – цефалоспорины (более всего). Исходя из этого, при назначении антибиотика септическому больному следует учитывать степень имеющегося у него эндотоксикоза, а также возможное ее усугубление в результате действия данного препарата.

В основном мы придерживались эмпирической антибактериальной терапии, применяя антибиотики широкого спектра действия с учетом их влияния на токсинообразование.

У тяжелых больных с выраженной эндотоксемией считаем обязательным применение методов экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемоперфузия, гемодиафильтрация). Выбор метода и частота применения экстракорпоральной детоксикации зависели от тяжести состояния и характера развития полиорганной дисфункции. Наиболее продуктивным способом прерывания цитокинового каскада является плазмаферез. В нашей клинике проводится непрерывный плазмаферез с использованием аппарата фирмы «Фрезениус» или плазмофильтрация с помощью плазмофильтров этой же фирмы. При выраженных ферментемии и протеолизе (перитонит, панкреатит и др.) методом выбора становится многократная перфузия крови через «Овосорб». Полиорганная дисфункция с нарушением функции почек требует применения гемодиафильтрации с использованием мембран повышенной проницаемости. Экстракорпоральная детоксикация практически всегда приводила к улучшению общего состояния больных и существенно влияла на исход заболевания.

Применение ингибиторов TNF и нестероидных противовоспалительных препаратов, по нашему мнению, не влияло на течение сепсиса и исход.

В последние десять лет в нашей клинике применяется дозированная цитокиновая терапия ронколейкином (рекомбинантный интерлейкин-2 человека). Применение ИЛ-2 с целью коррекции иммунодепрессии при тяжелых и генерализованных формах хирургической инфекции впервые было предложено и запатентовано в 1989 году в Германии. В России препарат рекомбинантного ИЛ-2 появился в 1995 году. Это практически новое направление – цитокиновая иммунокоррекция при сепсисе, в настоящее время оно активно разрабатывается в России и Беларуси.

В результате включения ронколейкина в комплексную терапию сепсиса у больных на 2-3 день уменьшается температура тела, снижается тахикардия, улучшается общее состояние, появляется аппетит и нормализуется сон. Со стороны гнойных ран происходит скорейшее их очищение и образование грануляций.

В итоге следует отметить, что использование препарата приводит к снижению интегрального показателя тяжести состояния по APACHE II и снижению летальности.

Однако наряду с достоинствами препарата следует указать на реакции и осложнения, возникшие у пациентов, получавших препарат. Самой частой из них была лихорадка, наблюдаемая нами на первое введение ронколейкина у 85 % больных. Повторные введения препарата вызывали данную реакцию практически у 100 % пациентов.

Известно, что лихорадку вызывают пирогенные пептиды, содержащиеся в слабоочищенных белковых препаратах. Лихорадка повышает содержание в крови кортикостероидов, т.е. гормонов иммуносупрессоров. Возможно, предотвратив развитие этого осложнения, можно было бы повысить антилетальный эффект ронколейкина. Такой метод разработан в нашей клинике и запатентован. Около 25 лет в комплексной терапии сепсиса нами применяются методы экстракорпоральной детоксикации, такие как плазмаферез и гемосорбция. Особенно высока антицитокиновая направленность плазмафереза, применение которого в последние годы ограничивает широкое распространение СПИДа.

Сепсис – это системное заболевание с множественными дефектами гомеостаза и, прежде всего, в гуморальном звене его регуляции. Здесь на первый план выдвигаются взаимоотношения между гормональной и иммунной системами, которые в аспекте сепсиса в литературе фактически не анализируются и не учитываются в клинической практике, что, безусловно, снижает эффективность лечения. Традиционная интенсивная терапия сепсиса (радикальная санация очагов, антибиотики, экстракорпоральная детоксикация, иммунозаместительная терапия) не устраняет исходный иммунодефицит и не снижает летальность. Более того, по имеющимся в литературе данным, указанные мероприятия даже способны его усугубить.

Особенно тяжелую стрессорную реакцию надпочечников вызывают методы экстракорпоральной детоксикации. Почему это происходит, можно показать на примере гемосорбции. Гемосорбция (ГС), позволяющая элиминировать из крови вещества молекулярной массой от 500 до 5000 дальтон, так называемые средние молекулы, в том числе, пептиды, с накоплением которых связывают развитие эндотоксикоза и иммуносупресии, является на сегодняшний день одним из методов в комплексной схеме интенсивного лечения сепсиса. Тем не менее, ГС не только не компенсирует имеющуюся при сепсисе недостаточность Т и В-звеньев иммунитета, но обусловливает некоторую тенденцию к ее углублению, в результате стимуляции стероидогенеза. Активация надпочечников фиксируется уже после первой процедуры и сохраняется на протяжении всего времени применения экстракорпоральной детоксикации, формируя состояние устойчивого гиперкортицизма.

Элиминация глюкокортикостероидов из крови при проведении ГС приводит к суперкомпенсации потерь за счет растормаживания гипофиза (устранение отрицательной обратной связи) и развития обычной стрессорной реакции.

Известно, что кортикостероиды ингибируют миграцию стволовых и В-клеток из костного мозга, кооперацию Т и В-клеток, вызывают транзиторную лимфопению. При стрессе изменяется не только спектр лимфоцитов, но и общая масса лимфоидной ткани в организме (атрофия тимуса, инволюция селезенки и т. д.), что является морфологической основой развития иммунодефицита.

Таким образом, проблема иммунокоррекции при сепсисе – это в значительной мере проблема оптимизации стресса, которая в практическом плане связана с решением следующих вопросов: 1. Снижение биосинтеза стероидов. 2. Снижение рецепции стероидов. 3. Активация катаболизма стероидов. 4. Снятие иммунодепрессантного действия стероидов. Исходя из концепции витаминно-гормональных связей и имеющихся данных, что: 1. Витамин В₁ является антистрессором, активирует инсулярный аппарат поджелудочной железы, нормализует углеводный обмен 2. Витамин В₆ блокирует стероидные рецепторы, и, следовательно, биологическое действие гормонов. 3. Витамин В₁₂ активирует катаболизм стероидов и является метаболическим антагонистом стероидных гормонов, нормализует белковый и жировой обмен. 4. Т-активин обладает реципрокным по отношению к глюкокортикостероидам иммуномодулирующим действием - предполагалось, что эта комбинация (В₁+В₆+В₁₂+Т-активин) может дать при сепсисе антистрессорный иммунокорригирующий эффект.

Клинические испытания подтвердили это предположение. Исследования были проведены на больных сепсисом, в лечении которых широко использовали детоксикационную гемосорбцию. Применение антистрессорных средств здесь регламентируется тем, что сама патология (сепсис) и лечение (мощная антибактериальная терапия, хирургическая санация очагов, использование различных видов экстракорпоральной детоксикации) являются большой, а в сочетании, возможно, чрезмерной стрессорной нагрузкой на надпочечники (активация стероидогенеза), что, в свою очередь, усиливает уже имеющуюся при сепсисе иммуносупрессию. Причинами снижения функциональной активности лимфоцитов при стрессе являются транзиторная лимфопения, вызывающая обеднение внутрисосудистого пула лимфоцитов, благодаря избирательной иммиграции рециркулирующих клеток, а также прямое угнетение глюкокортикостероидами пролиферации отдельных субпопуляций лимфоцитов.

Применение комплекса витаминов группы В с иммуномодулятором вызывает выраженный антистрессорный эффект (снижение функционального ответа надпочечников) и устранение исходного иммунодефицита (достоверное повышение содержания в крови иммунокомпетентных клеток). Четкая зеркальность сдвигов указывает на их взаимную обусловленность. Хорошо известно, что биологическое действие гормонов тимуса резко усиливается на фоне гипокортицизма и зачастую достаточно даже кратковременного снижения уровня глюкокортикостероидов в крови для создания условий, обеспечивающих длительный, стимулирующий систему клеточного иммунитета, эффект тимозина. Полученные нами данные показывают, что вызванные комплексом витаминов группы В и Т-активином или ронколейкином иммуномодуляция и нивелирование гормональнообусловленной иммуносупрессии позволяют достоверно снизить уровень летальности у больных в условиях проведения интенсивного комплексного лечения сепсиса. В связи с этим хочется привлечь внимание к следующей проблеме. Начиная с 1986 года, поступление в реанимационное отделение областной больницы г. Гродно септических больных неуклонно возрастает. Если 20 лет назад эта величина составляла 4-5 больных в год, то сейчас в 3 раза больше больных поступает за месяц, т.е., налицо рост иммунодефицита у населения.

Причиной столь значительного роста числа септических больных может быть не только лучевая нагрузка на гемопоэтическую ткань в результате аварии на Чернобыльской АЭС, но и стрессорная нагрузка на лимфоидную ткань. Позитивный опыт использования комплекса витаминов группы В комбинации с иммуномодуляторами при сепсисе указывает не только на пути коррекции стрессобусловленного иммунодефицита, но и способы его профилактики.

Описанный подход к лечению сепсиса позволил снизить летальность с 36 до 18-22 % и в течение многих лет удерживать ее на этом уровне.

Анализ результатов лечения сепсиса позволяет сделать вывод о том, что терапия этой тяжелой патологии должна быть комплексной. В самом начале заболевания принципиальное значение имеет ликвидация первичного очага инфекции и антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия. В наших условиях благоприятное впечатление производит монотерапия тиенамом в первые 4-5 суток. В дальнейшем на первый план выступает необходимость проведения иммунокоррекции, а также интенсивного лечения, направленного на восстановление нарушенного гомеостаза организма. Подводя итог вышесказанному, необходимо отметить, что комплекс витаминов (В₁+В₆+В₁₂) в комбинации с медикаментозной или немедикаментозной иммуностимулирующей терапией, по нашему мнению, является базисным назначением при лечении септических больных. При развитии септического шока и РДСВ в клинике разработаны и запатентованы в ЕАПО методы лечения с применением экстракорпоральной магнитной обработки крови.

Сущность методов лечения излагается в других разделах (лечение септического шока и РДСВ).

Сложность рассматриваемой проблемы определяется ее многофакторностью и неизученностью патофизиологических процессов, развивающихся при сепсисе.

Наша концепция лечения сепсиса

Сепсис – генерализация инфекции, всегда имеет место на фоне несостоятельности гомеостаза и, особенно, его иммунного компонента. В литературе уже давно имеются указания к применению особенно щадящей тактики в отношении лимфоидной системы (Голиков П.П., 1988г.; Гурвич П.С. и соавт., 1989г и др.), так как основой патогенеза сепсиса является ее генерализованная декомпенсация.

В этой связи опасным представляется увеличение уровня глюкокортикоидов в крови больных сепсисом, ибо их наиболее ранний метаболический эффект обнаруживается именно в лимфоидной ткани и выражается в ее лизисе (Голиков П.П., 1988г.). Поэтому особенно перспективно применение препаратов и методов, способствующих предотвращению глюкокортикоидного эффекта для восстановления высокой функциональной активности клеточного и гуморального иммунитета.

В докторской диссертации, защищенной в 1990 г., нами впервые в клинике рассмотрены во взаимосвязи взаимозависимые функциональные системы – гормональная и иммунная, имеющие важное значение для обеспечения гомеостаза организма больных сепсисом. Показано, что на всех этапах лечения уровень стероидов (свободных и связанных) в крови больных сепсисом достоверно выше нормы и имеются значительные нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Выявлена четкая зависимость между уровнем глюкокортикоидных гормонов больных и динамикой ряда показателей, характеризующих иммунный статус организма больного сепсисом. Доказана необходимость тщательной подготовки больных к детоксикационной терапии в плане профилактики возможности развития стресса, а у больных с нарушенным исходным стероидогенезом – надпочечниковой недостаточности. Разработан метод оптимизации стероидогенных реакций надпочечников с помощью тактивина и комплекса витаминов группы В (В₁, В₆, В₁₂). Предложено использование данного метода, предотвращающего глюкокортикоидный эффект, для сохранения высокой функциональной активности клеточного и гуморального иммунитета в процессе лечения больных сепсисом. Разработаны биохимические и биофизический методы оценки тяжести эндотоксикоза у больных сепсисом.

Таким образом, проблема иммунокоррекции при сепсисе – это в значительной мере проблема оптимизации стресса, которая в практическом плане связана с решением следующих вопросов: 1. Снижение биосинтеза стероидов. 2. Снижение рецепции стероидов. 3. Активация катаболизма стероидов. 4. Снятие иммунодепрессантного действия стероидов. Исходя из концепции витаминно-гормональных связей и имеющихся данных, что: 1. Витамин В₁ является антистрессором, активирует инсулярный аппарат поджелудочной железы, нормализует углеводный обмен. 2. Витамин В₆ блокирует стероидные рецепторы, и, следовательно, биологическое действие гормонов. 3. Витамин В₁₂ активирует катаболизм стероидов и является метаболическим антагонистом стероидных гормонов, нормализует белковый и жировой обмен; 4. Т-активин обладает реципрокным, по отношению к глюкокортикостероидам, иммуномодулирующим действием – предполагалось, что эта комбинация (В₁+В₆+В₁₂+Т-активин) может дать при сепсисе антистрессорный иммунокорригирующий эффект.

В дальнейшем в качестве иммуномодулятора стали широко использовать ронколейкин.

Принципиально в качестве препаратов, снижающих уровень стероидов в крови, кроме витаминов, могут быть использованы нейролептики, атарактики, антиоксиданты или другие методы, нормализующие уровень стероидов в крови. Для улучшения функционирования иммунной системы также могут быть применены различные препараты. Важно, чтобы нормализация уровня стероидов и воздействие на иммунную систему осуществлялось одновременно, что значительно усиливает иммунокорригирующий эффект.

За последнее десятилетие опубликован ряд работ и защищено несколько диссертаций по данной теме (см. лит.). В 2002 г. защищена диссертация аспиранта Виноградова С.В. по теме: «Оптимизация интенсивной терапии сепсиса», в которой дано объяснение механизма иммунотропной активности антистрессорного действия витаминов группы В, доказано их гормональное опосредование через изменение в крови уровня гормональных индукторов – кортикостероидов и инсулина. С 1982 по 2007 год накопился огромный клинический материал, свыше 2000 больных сепсисом, которым в комплексной терапии сепсиса применялись витамины группы В в сочетании с различными иммуномодуляторами. Летальность при сепсисе удалось снизить с 37,4 до 20% и стабильно удерживать ее на уровне этого показателя в течение последних 15 лет.

Полученный нами антистрессорный эффект за счет введения витаминов группы В активно усиливается добавлением иммуномодулятора (тактивина, ронколейкина). Подтверждается взаимосвязь: уменьшение стероидогенеза – усиление иммуногенеза, усиление иммуногенеза – уменьшение (оптимизация) стероидогенеза. Исходя из этого, при лечении сепсиса необходимо проводить комплексную терапию с учетом взаимосвязанных функциональных систем организма, играющих основную роль в патогенезе этого заболевания. Такими функциональными системами при сепсисе являются иммунная и эндокринная системы, вступающие в тесное взаимодействие и образующие единую систему, которая, в свою очередь, обладает определяющим значением в изменениях гомеостаза. Почти у всех наших больных лечение начиналось с проведения глобального воздействия на гомеостаз, заключающегося в элиминации целого ряда токсических метаболитов и биологически активных субстанций, что, несомненно, изменило эффективность проводимой терапии и способствовало снижению летальности. Применялись гемодиализ, гемодиафильтрация, гемосорбция, плазмаферез и плазмафильтрация.

Выводы

1. Лечение сепсиса не представляется эффективным без санации первичного очага инфекции.

2. Основой лечения сепсиса является комплексная терапия, причем, антибактериальный ее компонент должен быть ведущим только в период развития заболеваний.

3. Главное в лечении сепсиса – восстановление нарушенного гомеостаза организма и, прежде всего, его иммунного компонента.

4. Раннее применение экстракорпоральной детоксикации снижает количество случаев развития септического шока и летальность.

X. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАЧИ

1. Летальность у больных сепсисом в развитых странах?

1. 10-20%

2. 30-40%

3. 0-10%

4. Выздоравливание без лечения

Дата добавления: 2014-01-04