Сульфаниламидные препараты и другие синтетические антимикробные средства различного химического строения

История открытия сульфаниламидов.

История открытия сульфаниламидов связана с именем датского фармаколога Домагка, который подробно изучив различные красители, используемых в текстильной промышленности, в 1935 году предложил препарат под названием «пронтозил рубрум», успешно испытав на мышах при стрептококковом сепсисе, за что ему, первооткрывателю сульфаниламидов, была присуждена Нобелевская премия, которую он смог получить только после окончания 2-й мировой войны. В дальнейшем, французскими биохимиками было обнаружено, что пронтозил рубрум в организме расщепляется с образованием активного амида сульфаниловой кислоты. На основании этого открытия, с 1936 года начали выпускать более активный и менее токсичный препарат – пронтозил альбум, у нас известный как белый стрептоцид.

В развитии сульфаниламидтерапии можно выделить 3 периода:

1 период (1935-1946г.г.) – создание сульфаниламидов широкого спектра действия, которые с успехом применялись до открытия антибиотиков;

2 период (1946-1955г.г.) – падение в популярности сульфаниламидов, в связи с открытием антибиотиков.

3 период (с 1955 года – по сей день) – получение пролонгированных форм сульфаниламидов и комбинированных препаратов на основе сульфаниламидов.

Классификация сульфаниламидов:

1. Вещества которые быстро всасываются и быстро выводятся из организма (стрептоцид – 0,3-0,5, норсульфазол – 0,5, этазол – 0,5, сульфадимезин – 0,25-0,5, уросульфан – 0,5г) – период Т₅₀ – менее 10 часов;

2. Препараты, быстро всасываются и медленно выводятся из организма (сульфазин – 0,5, сульфацил) – Т₅₀ – 10-24 часов;

3. Вещества длительного действия. Хорошо всасываются и медленно (в течении суток) выводятся из организма (сульфапиридазин, сульфадиметоксин – 0,2-0,5г) – Т₅₀ – 24-60 часов;

4. Препарат сверхдлительного действия (выводится из организма в течении недели) – сульфален – Т₅₀ – 60-120 часов;

5. Препараты, которые плохо всасываются в ЖКТ (сульгин, фталазол, фтизан);

6. Комбинированные препараты – бактрим, сульфасалазин, салазопиридазин.

Метаболизм сульфаниламидов.

Основное направление заключается в конъюгации с ацетильной группой, переносимой ацетил-Ко А. Ацетилиированные сульфаниламиды не обладают противобактериальными свойствами, но сохраняют свою токсичность: некоторые ацетилированные формы менее растворимы и могут вызвать кристаллурию

Большинство сульфаниламидов хорошо всасываются из ЖКТ (исключением являются препараты из 5 группы классификации) в тонком кишечнике. Сульфаниламиды, предназначенные для системного применения, быстро абсорбируются из кишечника. В крови их связывание с белком варьирует от 20 до 90% в зависимости от структуры. Несвязанные сульфаниламиды достаточно легко диффундируют в различные среды организма, особенно в серозные полости при воспалительном процессе в них. В спиномозговой жидкости содержится меньше белка, чем в крови, и поэтому соотношение связанного и свободного препарата в ней может быть другим. Сульфадиазин проникает в спиномозговую жидкость легче других.

Распределяются они в организме равномерно. Хорошо проникают через гемато-энцефалический и плацентарный барьеры.

Как свободные, так и ацетилированные формы проникают в клубочковый фильтрат и в основном экскретируются с мочой. Некоторые из них секретируются и реабсорбируются в почечных канальцах; последнее существенно для длительно действующих сульфаниламидов и влияет на их свойства.

Механизм действия.

Сульфаниламидные соединения близки по химическому строению с пара-аминобензойной кислотой и поэтому они захватываются микробной клеткой и тем самым нарушают образование фолиевой кислоты, которая участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот.

Фолиевая (птероилглутамовая кислота) кислота необходима для роста многих бактерий. Она представляет собой предшественник пуринов, участвующих в образовании ДНК и РНК, а её предшественником является парааминобензойная кислота (ПАБК), а сульфаниамида по структуре близи последней.

Некоторые бактерии, например стрептококки, синтезируют собственную фолиевую кислоту из ПАБК. Сульфаниламиды настолько сходны с последней, что поглощаются последней, и настолько отличаются от неё, что не дают возможности завершить синтез фолиевой кислоты. В результате такого метаболического «обмана» бактерии оказываются лишенными этой кислоты, в результате чего их размножение прекращается. Сульфаниламиды, таким образом, прежде всего оказывают бактериостатическое действие. В организме человека фолиевая кислота не синтезируется: он использует уже готовую, поступающую из листовых овощей кислоту, в результате чего его клетки не повреждаются при метаболизме сульфаниламидов.

Актуально и комбинированное применение сульфаниламидов с триметопримом, т.к. сульфаниламиды ингибируют превращение ПАБК в фолиевую, а триметоприм – фолиевой кислоты в фолиновую (тетрагридрофолиевую). Ингибирование последовательных этапов биосинтеза ДНК и РНК обеспечивает превращение этих двух бактериостатических препаратов в бактерицидную комбинацию; это пример фармакологического потенцирования, когда микроорганизм, относительно нечувствительный к каждому из препаратов (например, протей), может быть уничтожен их сочетанием.

Первый этап (ингибирование сульфаниламидами) происходит не в организме человека, но второй (ингибирование триметопримом) происходит в нем. Тем не менее чувствительность ингибируемого фермента (дигидрофолатредуктаза) у бактерий в 50 000 раз выше, чем у человека, и потому препарат относительно безопасен. Все же длительное лечение полными дозами может повлиять на гемопоэз.

Основные показания:

Сульфаниламиды – это химиотерапевтические средства широкого спектра действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков (стрептококк, стафилококк, пневмококк, гонококк, менингококк), грамотрицательных бактерий (кишечные палочки, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, листерии), действуют на холерный вибрион, на возбудителей трахомы, орнитоза, писттакоза, пахового лимфогранулематоза, на некоторые простейшие (возбудители малярии, токсоплазмоза, лейшманиоза), на патогенные актиномицеты.

Сульфаниламиды применяются для лечения острых и при обострении хронических инфекций дыхательных, желче- и мочевыводящих путей, различных форм местной гнойной инфекции в остром периоде, при гнойном менингите. Их следует применять в тех случаях, когда больной не переносит антибиотиков, отсутствует клинический эффект вследствие устойчивости микрофлоры, в случаях стреднетяжелого течения болезни, в тяжелых случаях следует комбинировать применение сульфаниламидов с антибиотиками.

Схема дозировки:

1. Препараты 1-й группы, кратковременного действия: в 1-й день лечения дают максимальные дозы – 1-2г (разовая доза), 6-7г – суточная доза. В последующие дни дают поддерживающую дозу – 3-4г/сут. с интервалом приема в 6 часов.

2. Для лечения второй группой: в 1-й день – 2-3г/сут., в последующие дни – 1-2г/сут, с интервалом приема в 8-12 часов, т.е. 2 раза в день.

3. Для 3-й группы: начальная доза – 1г/сут., поддерживающая доза – 0,5г с приемом - 1 раз в сутки.

4. Для сульфалена (4-я группа): при острых инфекциях назначают ежедневно – в 1-й день-1г, а затем по 0,2г в сутки. В реконвалесцентный период – 2г/нед., однократно.

5. Пятой группе назначают аналогично 1-й группе: 1-й день – 6г через 4 часа; на 2-4 сутки – по 4г через 6 часов; на 5-6 сутки – по 3г через 8 часов. Курс лечения 5-7 дней – не более 25-30г.

Побочное действие и осложнения:

Аллергические реакции проявляются в виде высыпаний на коже и слизистых оболочках. Кожные сыпи уртикарного, эриматозного, петехиального, экзантематозного, буллезного, пемфигоидного характера чаще на 10-12 день приема на лице, верхней половине грудной клетки, верхних конечностях. Развитие эксфолиативного дерматита, как правило, заканчивается смертью. Наблюдаются гиперемия и отек конъюнктивы, слизистой оболочки носа и рта. В зависимости от продолжительности лечения и величины принимаемой дозы сульфаниламидов развивается фотосенсибилизация, проявляющаяся при облучении солнцем или ультрафиолетовыми лучами, как результат нарушения порфиринового обмена. В большинстве случаев высыпания на коже сопровождаются повышением температуры до 38-40⁰С, а также гематологическими изменениями (лейкопения, анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения). Гемолитическая анемия чаще развивается как следствие генетически обусловленной недостаточности глю-6-фосфат-дегидрогеназы. Иногда тромбоцитопения может проявлятся в виде геморрагического синдрома, вплоть до летального исхода. Лечение гематологических осложнений заключается в отмене препаратов, переливания крови в случае проявления агранулоцитоза, анемии или тромбоцитопенической пурпуры.

Поражение почек и мочевыводящих путей характеризуется альбуминурией, гематурией, цилиндурией, болями в пояснице, резью при мочеиспускании, а также наличием осадка кристаллов ацетилированных и неизмененных сульфаниламидов. Вышеуказанные кристаллы раздражают почечную ткань с развитием вышеуказанных симптомов вплоть до закупорки мочевыводящих путей. Т.о., выделяют 3 типа поражения почек от применения сульфаниламидами: интерстициальный нефрит с поражением клубочков; гранулематозные изменения мелких сосудов с тромбозами и очаговыми некрозами прилежащих участков; дистрофические изменения канальцевого аппарата. Сульфаниламиды способны угнетать активность карбонгидразы и тем самым приводить к ацидозу, который способствуют кристаллизации препаратов в просвете мочевыводящих путей. Для предупреждения кристаллизации необходимо принимать в сутки до 10-12г натрия гидрокарбоната (лучше в виде минеральной воды), необходимо поддерживать диурез до 2-3 л/сут. и проверять рН мочи.

Нервно-психические нарушения встречаются редко и характеризуются выраженным головокружением, головными болями, депрессией, парестезиями в конечностях, болями при надавливании на мышцы как проявление неврита или полиневрита.

При правильном назначении и своевременном контроле за состоянием предотвратят развитие осложнений.

Противопоказания: При токсико-аллергических реакциях с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам. Беременным женщинам, т.к. хорошо проникает через плацентарный барьер. Нельзя назначать вместе с новокаином и новокаинамидом, т.к. они оказывают антисульфаниламидное действие.

Отдельная характеристика сульфаниламидов и препаратов комбинированного типа.

Стрептоцид (пронтозил альбум, десептил, сульфаниламид, амбезид, стрептозол) – применяют при рожистом воспалении, ангине, цистите, пиелите, энтероколите и при раневой инфекции. Также он содержится в мазях (напр. «Сунореф»), линиментах, существует особая форма – стрептоцид растворимый. Выпускают в виде порошка, таблеток по 0,3 и 0,5г, мази 10% и линимента 5%.

Норсульфазол (сульфатиазол, асептозил, сибазол, елеудрон, полисептил, тиазамид) – применяют при стафилококков и стрептококковом сепсисе, менингите, пневмонии, дизентерии. Содержится в аэрозоли «Ингалипт». Выпускается в таблетках по 0,25 и 0,5г.

Сульфадимезин (сульфадимидин, диазол, диметазил, пирмазин, сульмет) – также назначают при гонорее, при токсоплазмозе – в сочетании с хлоридином. Относительно малотоксичен. Выпускается в порошках, в таблетках по 0,25 и 0,5г.

Лидаприм – (сульфаметрол+триметоприм). Оказывает бактерицидное действие.

Показания:

- ЛОР-патология (синусит, ларингит, тонзиллит, фарингит, отит);

- Инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония, бронхоэктазы);

- Инфекции почек и мочевыводящей системы (пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит);

- Инфекции ЖКТ (холецистит, холангит, энтерит, брюшной тиф, паратиф, хроническое носительство сальмонелл);

- Инфекции кожи (пиодермия, фурункулез, абсцессы, раневая инфекция);

- Инфекции половых путей (гонорея).

Выпускается в виде таблеток, в виде раствора по 250мл во флаконе, в виде суспензии по 50мл.

Бактрим (ко-тримоксазол) – (сульфаметоксазол+триметоприм). Имеет бактерицидное действие. Показания:

См. Лидаприм + остеомиелит, острый бруцеллез, нокардиоз, некоторые грибковые заболевания (мадуромикоз, южноамериканский бластомикоз). Выпускается в виде таблеток и в виде сиропа по 100мл во флаконе.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация:

1. Производные хиноксалина: хиноксидин, диоксидин;

2. Производные фторхинолона: ципрофлоксацин, эноксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин;

3. Производные хинолона: синоксацин, оксолиниевая кислота.

4. Производные 8-оксихинолина: хлорхинальдол, нитроксолин.

5. Производные нафтиридина: налидиксовая кислота, пипемидиновая кислота

6. Производные нитрофурана: фуразолидон, нитрофурантоин, нитрофурал (фурацилин).

Производные хиноксалина эффективны в отношении вульгарного протея, синегнойной палочки, палочки клебсиеллы (Фридлендера), кишечной и дизентерийной палочки, сальмонелл, стафилококков, стрептококков, возбудителей газовой гангрены.

Производные фторхинолона эффективны в отношении шигелл, сальмонелл, цитробактерий, клебсиелл, энтеробактерий, эдвардсиелл, протеев, морганелл, йерсиний, кампилобактерий, псевдомоний, легионелл, нейсерий, акинетобактерий, бруцелл, стафилококков, листерий, коринебактерий, хламидий.

Производные хинолона эффективны в отношении грамотрицательных бактерий (эшерихия коли, протеи, золотистый стафилококк).

Производные 8-оксихинолина эффективен в отношении бактерий – пиогенного стептококка, золотистого стафилококка, псевдомоний, вульгарного протея, дифтерийной палочки, сальмонелл, шигелл, эшерихии коли; простейших – трихомонады, амебы, лямблии; грибов – кандида.

Производные нафтиридина оказывают бактерицидное действие в отношении грамотрицательных микроорганизмов (синегнойная и кишечная палочки, протей, клебсиелла, шигелла, сальмонелла) и грамположительных микроорганизмов (золотистый стафилококк).

Производные нитрофурана эффективны в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, трихомонад, лямблий.

Механизм действия:

В механизме действия фторхинолонов особое значение имеет их влияние на метаболизм ДНК бактерий. Эти препараты ингибируют ДНК-гидразу, содержащуюся в бактериальных клетках и относящуюся к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК. Ингибирование ДНК-гидразы приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект)

Антибактериальная активность хинолонов также обусловлена влиянием на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, на стабильность мембран и на др.жизненные процессы бактериальных клеток.

Побочное действие:

Противомикробные синтетические препараты могут вызывать тремор, судорожные припадки, головную боль, бессонницу, чувство беспокойства – эти явления связаны со способностью накапливаться в ЦНС и угнетать рецепторное связывание ГАМК или вытеснять этот тормозной нейромедиатор из мест связывания (рецептор). Характерной токсикологической особенностью является способность развивать артропатии у растущего организма, выражающееся в возникновении везикул и эрозий на хрящевой поверхности суставов. Поэтому не рекомендуется назначать хинолоны, фторхинолоны и производные 8-оксихинолина детям и подросткам (в период формирования скелета), а также беременным и кормящим матерям. Следует учитывать, что данная группа препаратов ингибирует окислительные ферменты и могут усиливать действие лекарств, метаболизируемых системой цитохрома Р-450 (напр.: теофиллин). Помимо этого они могут вызывать кожную сыпь, фотосенсибилизацию, нарушения функции печени и почек. Также производные 8-оксихинолина могут вызывать миелопатии, периферические невриты и поражения зрительного нерва.

Производные хиноксалина:

Хиноксидин (таб. или капс. 0,25) – препарат широкого спектра действия. Применяют для лечения различных форм гнойных воспалительных процессов, кистоциститов, абсцессов легких, кишечного дисбактериоза, при тяж.септ.состояниях. является препаратом выбора, т.к. назначают только в том случае если у больного развилась устойчивость к антибиотикам.. назначают в дозе по 0,25г 3 раза в сутки, курс лечения – 7-14 дней. Побочные действия: диспептические расстройства, аллергические реакции судороги, головокружение, м.б. кандидамикоз (лечение – антигистам.пр-ты, кофеин, новокаин, нистатин).

Диоксидин (1% р-р по 10мл). применяется в хирургической и фтизиатрической практике. Показания те же, что и у хиноксидина. Перед назначение препарата необходимо снять пробу на переносимость. Противопоказания – недостаточность функции надпочечников, почек, беременность.

Производные 8-оксихинолина.

Эти препараты обладают широким антибактериальным действием, кроме того антикаразитарной и противогрибковой активностью. В структуре содержания галогенные заместители (хлор, бром, йод). Поэтому они обладают разрушительным действием на нервную систему (невриты, особенно зрительного нерва, миолокатин).

Энтеросептол 0,25 1-2 таб. 3 раза 10-12 дней действия. Препарат не всасывается в ЖКТ (медленное действие), (кишечная инфекция). Чаще назначают в случае непереносимости антибиотиков, в комбинации с сульфаниламидом, при кишечных парезах.

Побочные действия: Йодизм (насморк, кашель).

Противопоказания: Заболевание зрительного нерва, невриты, нарушение функции печени, почек, при аллергии к йоду.

Хинофон 0,25 3 раза 8-10 дней действия 5-10%.

При амебной дизентерии, язвенный колит, для промывания, присыпки гнойных ран, урологии, гинекологии.

Нитроксолин (5-НОК) 0,05 по 2 табл. 4 раза 2-3 недели. Хорошо всасывается в ЖКТ, выделяет в неизменном виде через почки (при инфекции урогенитального тракта).

Производные нафтиридина.

Кислота налидиксовая - препарат близок по действию к антибиотикам, широкого спектра действия. Эффективен в отношении штаммов устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам.

В неизменных выделениях с мочой до 80%, поэтому чаще всего при инфекциях мочевых путей.

Побочные действия: диспептические нарушения и особенно аллергические реакции (дерматиты, эозинофилия, фотодерматозы).

Производные тиосемикарбазона.

Фарингосепт (амбазон) – антибактериальный препарат наиболее эффективен при развитии инфекции полости рта и верхних дыхательных путей.

Соот.показания: ангина, топзилин, стоматит.

Производные нафтиридина.

Налидиксовая кислота из группы фторхинолинов грамотр.

Чувствителен к штаммам, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам.

Показания: инфекция мочевыводящей системы.

По 1г 4 раза в течении 7 дней.

Пипемидовая кислота. Уросептик хинолинового ряда; бактерицидно грамотр. и некоторые грамполож. Прим.чувст.к препарату микроорганизмам мочевыводящих путей.

По 400 мг 2 раза в теч. 10 дней.

Побочные действия: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, фотосеп.

П/п: Выраженные нарушения функции почек, печени, беременность, детский возраст.

Уротрактин – капсулы №20 мг фл.250,500,1000 шт.(1 пол.400)

Производные фторхинолина.

Ципрофлоксацин - грамотр. и в отношении бакт. прод.b-лактамаз и др.микр.

Показания: заболевание дых.путей, брюшной полости малого таза, костей, суставов, кожи, септицимия, тяж. ЛОР и послеопер. Профилактика и лечение у больных со сниженным иммунитетом, особенно в офтальмологической практике.

Доза (индивид.): внутрь 250-500 мг 2 раза, некот. 750мг от 7-10 дней до 4-х недель; в/в 160-200мг 2 раза 1-2 недель.

Побочные действия: ЖКТ, аллергические реакции, ЦНС.

П/п: беременность, идиосинкразия, детский возраст.

Квинтор таб. (250, 500); Зиндолин таб. №10 (250мг) в/в фл.-100мл (200мг).

Ципринол таб. 250,500 мг, 10 мл (100мг) в форм. Хорошо всасывается – в течение 1-2ч.

Цифлоксацил из группы монофторхинолина.

Механизм действия: угнетает фермент ДНК-гиразу бактерии, что приводит к нарушению репликации ДНК и угнетает синтез клеток белка.

Пефлоксацин – широкого спектра действия больш.грамотр.

Заболевания мочевыводящих путей, дыхательных путей, желчевыводящих путей, брюшной полости, органы малого таза, костей, суставов, кожи, септицимия. Внутрь в ср.800 мг 2 раза.

Офлоксацин – Заноцин, Киром, Офло, Таривид.

Норфлоксацин –Нолицин, Спектрама

Ломефлоксацин – Максаквин.

Эноксацин – Эноксор.

Производные 8-оксихинолина.

Нитроксолин – антибактериальный препарат широкого спектра действия для инфекции мочевыводящих путей. Селективно ингибирует синтез бактер.ДНК и оказывает действие на грампол. И грамотр., также микобак. тубер. и некот.видов грибов. Всасывается в ЖКТ и выводится почти в неизменном виде, в моче создается высокая концентрация.

Показания: инфекции мочевыводящих путей, инфиц.аденома. Профилактика инфекций для диагностики и лечебных манипуляций. Катетеризация, цистоспония, а также после опер.инф. при хирургических вмешательствах на мочеполовых путях. Средняя суточная доза 0,6-0,8, максимальная доза 1,0-1,2 3-4 раза в сутки, курс лечения 10-14 дней. Детям 10-30 мг/кг. При хронических рецидивирующих процессах курс лечения составляет несколько месяцев.

Побочные действия: тошнота, рвота, потеря аппетита, резкие аллергические реакции, в отдельных случаях тахикардия, атаксия, головная боль, полинейропатия, нарушение функции печени.

П/п: Повыш.чувствительность к препарату, нарушение функции почек, печени, неврит, беременность.

Во время лечения моча окрашивается в шафраново-желтый цвет. Под.пов. 5-нитронс (Болгария), 5-НОК (Словакия), нитролин (Румыния). Вып. в таб., пок.обол. 0,05 0,1.Драже 0,03 капсулы 0,1.

Дата добавления: 2014-01-04