Кинетика элиминации первого и нулевого порядка

Количественные законы элиминации лекарств.

После введения лекарства в организм, его концентрация в крови вначале возрастает от нуля до некоторого уровня (при внутривенном введении это происходит практически мгновенно), а затем начинает снижаться, вследствие процессов элиминации и распределения. Таким образом, на графике зависимости концентрации лекарства в крови, от времени после его введения можно выделить 3 отрезка (см. схему 8):

[ 0А – участок возрастания концентрации лекарственного вещества, отражает, главным образом, процесс его абсорбции. Элиминация и распределение вещества в этот промежуток незначительны и начинают играть существенную роль лишь к его концу. При внутривенном введении определить эту фазу невозможно.

[ АВ – участок, отражающий, главным образом, распределение лекарства в ткани, процессы абсорбции к этому времени практически завершились, а элиминация продолжает нарастать.

[ ВС – участок элиминации лекарственного вещества, отражает, главным образом, процесс удаления активной формы лекарства из организма. К этому времени фаза абсорбции практически завершилась, а распределение лекарственного вещества находится в состоянии равновесия.

Схема 8. Фармакокинетические кривые изменения концентрации лекарства в крови, после его однократного введения в организм.

Поскольку процесс элиминации лекарства носит вид ферментативной реакции (в случае его биотрансформации) или простого массопереноса (в случае экскреции), то очевидно, что он подчиняется законам химической кинетики и описывается классическим уравнением Михаэлиса-Ментен:

При этом, фактически, при введении в организм лекарственного средства возникают 2 возможные ситуации:

· Если уровень концентрации лекарства в организме (С) значительно меньше, чем величина его полумаксимальной скорости элиминации (V₅₀), т.е. С<<V₅₀, уравнение сводится к виду:

.

Это дифференциальное уравнение 1-го порядка (поэтому и кинетика такой элиминации получила название кинетики первого порядка), которое показывает, что скорость элиминации лекарства пропорциональна его концентрации в организме. Решая это уравнение находим, что: С=С₀´е^-kt.

Таким образом, кинетикой элиминации первого порядка называют такой вид элиминации лекарства, при котором скорость удаления лекарственного вещества из крови пропорциональна его концентрации в организме и в единицу времени элиминируется постоянная доля (фракция) лекарства. График кинетики элиминации первого порядка имеет вид экспоненциальной кривой и может быть линеаризован в полулогарифмических координатах.

Большинство современных лекарств элиминируется кинетикой первого порядка.

· Если уровень концентрации лекарства в организме значительно превышает полумаксимальную скорость его элиминации (C>>V₅₀), то уравнение сводится к виду:

.

Это дифференциальное уравнение нулевого порядка, поэтому такой вид кинетики называют кинетикой элиминации нулевого порядка. Данное уравнение показывает, что скорость элиминации лекарства является величиной постоянной и не зависит от его концентрации в организме. Решая уравнение можно найти, что С=С₀-kt.

Таким образом, кинетикой элиминации нулевого порядка называют такой вид элиминации, при котором скорость удаления лекарственного вещества из организма постоянна и в единицу времени элиминируется постоянное количество лекарственного вещества. График кинетики нулевого порядка имеет вид прямой линии в обычных координатах.

Кинетика элиминации нулевого порядка встречается относительно редко:

[ При инфузионном капельном введении лекарственного средства с постоянной скоростью. В этом случае она описывает фазу поступления лекарства.

[ При абсорбции лекарства из депо-форм (лекарственные формы продленного действия), которая протекает также с постоянной скоростью.

[ При насыщаемом метаболизме, т.е. в тех случаях, когда вводимая доза лекарства превышает возможности ферментов метаболизма по утилизации лекарственного средства. Такая ситуация возникает при введении высоких доз этанола, ацетилсалициловой кислоты, фенитоина.

Схема 9. Типичные формы фармакокинетических кривых при различных вариантах кинетики. Слева представлена кривая элиминации лекарства в соответствии с кинетикой первого порядка. В центре – та же кривая после преобразования оси концентраций в логарифмическую форму. Справа представлена кривая кинетики нулевого порядка.

Крайне редко может возникнуть ситуация, при которой концентрация лекарственного средства, которая создается в организме, сопоставима с его полумаксимальной скоростью элиминации (С»V₅₀). В этом случае наблюдается классическая нелинейная кинетика Михаэлиса-Ментен, которая может быть представлена как результирующая суммы 2 кинетических процессов: при высоких дозах имеет место кинетика нулевого порядка, а по мере их снижения она трансформируется в кинетику первого порядка.

Возникает этот вариант кинетики редко, например, при использовании высоких доз клофибрата или дизопирамида у пациентов с гипоальбуминемией (т.к. это лекарственные средства имеют насыщаемую кинетику связывания с белком и обычную кинетику элиминации первого порядка).

Дата добавления: 2014-01-04