Теории взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами

Впервые теория взаимодействия вещества и рецепторов была разработана A.J. Clark в 1926-1937 гг. Она получила название классической оккупационной теории. Ее основные положения включают:

· Взаимодействие вещества и рецептора аналогично взаимодействию двух химических веществ путем абсорбции свободного вещества (лиганд) на поверхности фиксированной молекулы (рецептор) и описывается зависимостью Langmuir, которая была предложена в 1917 г.

· Имеется прямая пропорциональная зависмость между числом занятых рецепторов и ответом ткани: чем больше рецепторов занято, тем больше ответ ткани.

· Каждая молекула рецептора при взаимодействии с лигандом изменяет свою конформацию и передает сигнал на эффектор. При диссоциации лиганда от рецептора он вновь переходит в состояние покоя.

Однако, оккупационная теория не могла объяснить действие антагонистов на рецепторы – почему при связывании с лигандом-антагонистом рецепторы не переходят в активное состояние? Кроме того, нельзя было объяснить почему некоторые агонисты при активации всех рецепторов не способны вызвать максимальный эффект.

Чтобы решить эти противоречия в 1954 г E.J. Ariens ввел поправки в теорию A.J. Clark и предложил характеризовать каждый лиганд как по аффинности (сродству к рецептору), так и по его внутренней активности, о которой уже упоминалось выше. Однако, поправки E.J. Ariens не могла решить всех противоречий: не была ясна природа внутренней активности – почему один лиганд рецептор активирует полностью, а другой лишь на 40%. Что определяет меру внутренней активности? В 1956 г R.B. Stephenson обнаружил еще одно противоречие в теории A.J. Clark: он показал, что между числом занятых рецепторов и ответом ткани может быть непропорциональная зависимость – некоторые лиганды могут вызывать полный ответ, активируя менее 100% рецепторов.

Для того, чтобы решить эти противоречия в 1961 г. W.D. Paton предложил теорию скорости взаимодействия. Согласно этой теории характер действия веществ на рецепторы определяется скоростью ассоциации и диссоциации вещества от рецептора. Согласно теории W.D. Paton агонисты – это вещества, которые имеют высокую скорость ассоциации и диссоциации от рецептора. Чем выше эта скорость, тем более активен агонист, тем меньше молекул рецептора ему требуется занять, чтобы вызвать максимальный ответ. Антагонисты – это вещества, которые связываются с рецептором, но крайне медленно освобождают его. Таким образом, сила антагониста будет пропорциональна числу занятых рецепторов, как и в теории A.J. Clark.

Иногда, очень образно, теорию A.J. Clark сравнивают с игрой на органе – музыка извлекается лишь в тот момент, когда пальцы музыканта нажимают на клавиши органа. Если клавишу отпустить звучание тотчас же исчезает. Теорию W.D. Paton сравнивают с игрой на рояле – звучание инструмента сохраняется и после того, как палец музыканта уже нанес удар по клавише. Чем быстрее двигаются пальцы пианиста, тем мощнее мелодия и звучание инструмента. К сожалению, теория W.D. Paton не смогла решить всех противоречий. Вскоре после ее создания были обнаружены агонисты с медленной кинетикой связывания и натагонисты с быстрой кинетикой диссоциации.

В 1967 г. A.T. Karlin создает аллостерическую теорию рецепции. Согласно этой теории рецептор находится в двух состояниях: активном и неактивном, причем между состояниями существует динамический переход: R_iÛR_a. Если вещество взаимодействует преимущественно с активной формой рецептора и стабилизирует его в этом состоянии, то оно является агонистом, если вещество взаимодействует с неактивной формой рецептора – это антагонист. Однако, в теории A.T. Karlin вскоре был обнаружен изъян – установили, что агонисты способны вытеснять антагонисты из связи с рецепторами, т.е. они заведомо способны связываться и с неактивной формой рецептора.

В 1979-1982 гг. E.J. Ariens предложил объединить все теории рецепции. Согласно этой теории при взаимодействии лиганда с рецептором образуется неактивный комплекс лиганд-рецептор (LR), который может обратимо переходить в активированное состояние (LR*). При этом скорость активации комплекса с агонистом значительно выше, чем скорость активации комплекса с антагонистом. Биологический ответ ткани при этом пропорционален не числу связанных рецепторов, а числу активных комплексов. Таким образом, E.J. Ariens предложил систему перехода: L+R Û LR Û LR* Û L+R* Û L+R. Решением этой системы переходов служит совокупность дифференциальных уравнений: . До настоящего времени нет достаточно убедительных экспериментальных данных, которые смогли бы подтвердить или опровергнуть данную теорию.

Дата добавления: 2014-01-04