Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Общие представления о физиологии и патофизиологии тканевого дыхания


СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ

Процесс тканевого дыхания – это процесс окисления углеводородных субстратов в митохондриях, сопровождающийся синтезом АТФ. В клетках организма человека преобладает аэробный (кислород-зависимый) метаболизм, который требует для окисления субстратов кислорода. На молекулы кислорода специальными ансамблями ферментов (дыхательными цепями) переносятся электроны и протоны от субстратов оксиления. Перепады энергии, которые образуются при переносе протонов фермент Н+-АТФаза преобразует в энергию макроэргических связей АТФ. Таким образом, процесс тканевого дыхания предполагает наличие 3 участников – субстратов, кислорода и макроэргических молекул – аккумуляторов энергии.

Субстраты окисления.

Основными субстратами окисления в организме являются углеводы (глюкоза и гликоген), которые расщепляются гликолитическим путем до молочной кислоты (при недостатке кислорода) или до СО2 и Н2О (при избытке кислорода). Процесс гликолиза – энергетически выгоден (1 моль глюкозы дает 38 моль АТФ) и весьма экономичен (на каждый потраченный моль кислорода синтезируется 6,33 моль АТФ). Однако, гликолитический путь имеет ряд ограничений:

· Углеводы – осмотически активные молекулы, они легко приобретают гидратную оболочку, что не позволяет создавать их большие запасы в организме, т.к. грозит водной перегрузкой.

· Гликолитический путь требует инсулина – единственного гормона, который способен обеспечить транспорт глюкозы в клетку.

· Гликолитический путь жестко регулируется количеством поступающего в клетку кислорода. Снижение парциального давления кислорода тормозит активность этого пути (эффект Пастера).

Гликолитический путь является основой метаболизма нервной ткани, преобладает в мышечной ткани в первые 15-20 мин работы.

Липолитический путь метаболизма представлен катаболизмом жирных кислот, которые обеспечивают организм энергией за счет процесса b-окисления. Источником жирных кислот служат пищевые продукты и триглицериды жировых депо организма. Липолитический путь метаболизма имеет ряд преимуществ, по сравнению с гликолитическим путем:

· Триглицериды – осмотически неактивные вещества, они не способны задерживать в организме воду, поэтому объем жировых депо организма теоретически не может быть ограничен.

· Липолитический путь регулируется ансамблем ферментов и гормонов, функции которых взаимно дополняют и перекрывают друг друга. Если выпадает функция одного из регулирующих факторов работа липолитического пути существенно не страдает.

· Липолитический путь выгоднее гликолитического в плане энергопродукции. b-Окисление гексановой кислоты (С6 аналог глюкозы) дает на 1 моль вещества 45 моль АТФ.



· В процессе липолитического пути метаболизма может образоваться достаточное количество ацетил-КоА для синтеза кетоновых тел – транспортной формы энергетических субстратов для органов, где липолиз изначально протекать не может.

· Липолитический путь не подвержен эффекту Пастера и может протекать даже при весьма низком напряжении кислорода в тканях.

Схема 6. Свободно радикальные процессы в организме. Свободнорадикальные процессы включают процесс генерации активных форм кислорода (1) и процесс развития перекисного окисления (2). В прямоугольных блоках указаны вещества, способные нейтрализовать каждый из этапов развития данного процесса. SOD – супероксиддисмутаза, SH-Glu – глутатион, Vit – витамины, CoQ – коэнзим Q, LH – липид, содержащий легкоокисляемый протон.

К сожалению, одним из недостатков липолитического пути является его неэкономичность – потребление 1 моль кислорода позволяет организму получить только 5,63 моль АТФ. Липолитический путь получения энергии является одним из основных в миокарде (наряду с гликолитическим) и скелетных мышцах (через 15-20 мин после начала работы). Кетоновые тела, которые образуются в ходе липолитического пути в печени потребляются нервной тканью в качестве резервного источника энергии.

Кислород.

В нормальных условиях 98-99% молекулярного кислорода подвергается тетравалентному восстановлению, в результате переноса электронов и протонов по системе цитохромов дыхательных цепей митохондрий, путем следующей реакции:

.

Однако, 1-2% от общего количества кислорода подвергается одновалентному восстановлению, при этом образуются активные формы кислорода (АФК) – молекулы, которые имеют неспареный электрон: супероксидный анион (О2), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН), синглетный кислород (1О2).

Генерация кислородных радикалов протекает в 2 этапа:

1. Ферментативное образование супероксидного радикала:

[ В нейтрофилах, моноцитах и макрофагах есть фермент НАДФ-оксидаза, который за счет элеткронов НАДФ восстанавливает кислород (т.н. «кислородный взрыв» макрофагов).

[ В кишечнике, печени, почках есть фермент ксантин-дегидрогеназа, который обеспечивает окисление гипоксантина (продукт обмена пуринов) в мочевую кислоту. В условиях гипоксии этот фермент окисляется и превращается в ксантин-оксидазу, которая выполняет окисление гипоксантина с одновременной генерацией супероксидного радикала.

[ Аутоокисление гемоглобина до метгемоглобина, также сопровождается генерацией супероксидного радикала.

[ Синтез катехоламинов Р450-гидроксилазными системами, также связан с генерацией супероксидного радикала.

2. Неферментативная генерация активных форм кислорода. Осуществляетс при помощи 2 реакций:

[ Реакция Haber-Weiss – реакция образования активных форм кислорода из суперокисдного радикала в пристуствии перекиси водорода или металлов с переменной валентностью (Fe3+, Cu2+):

О22О2 → О2+НО-+НО;

Fe3+2 → Fe2++1О2;

Cu2+2 → Cu++1О2

[ Реакция Fenton – реакция образования активных форм кислорода из перекиси при участии Fe2+:

Fe2+2О2 → Fe3++НО-+НО.

Образовавшиеся активные формы кислорода – высокореакционные молекулы, которые имеют весьма короткий период существования, но способны вызвать окисление ряда макромолекул организма. Процесс окисления макромолекул – важный физиологический процесс, но если он выходит из-под контроля, то может нанести весьма существенный вред (таблица 6).

Таблица 6. Мишени воздействия активных форм кислорода и их значение.

Макромолекулы-мишени Физиологическая роль Патофизиологическая роль
Гиалуроновая кислота. Под влиянием АФК происходит образование эндоперикисей кислоты и разрыв ее цепей на мелкие фрагменты Обеспечивает миграцию макрофагов из сосудов к очагу воспаления или инфекции. Вызывает деградацию суставных хрящей, развитие артритов и артрозов
Нуклеиновые кислоты. АФК вызывают модификацию остатков азотистых оснований: · тимин → тимин-гликоль · метилурацил → 5-гидрокси-метилурацил · гуанин → 8-гидроксигуанин Такая модификация приводит либо к аномальным разрывам ДНК, либо к неправильному спариванию оснований.   Активация онкогенов, канцерогенный эффект.
Белки. Происходит модификация остатков аминокислот: · метионин → метионин-сульфоксид; · пролин → дециклизация с разрывом пептида и образованием глутаминовой кислоты · Инактивация экзотоксинов бактерий; · Нарушение метаболизма у бактерий. Окисление долгоживущих белков хрусталика (кристаллина, вителлина и др.) с развитием катаракты.
Липиды. Окисление ненасыщенных связей с образованием эндоперикисей, которые в последующем распадаются на алифатический углеводород, малоновый диальдегид и короткоцепочечную жирную кислоту. · Синтез эйкозаноидов: простагландинов, лейкотриенов. · Инактивация бактериального липополисахарида (эндотоксина). · Окисление ЛПОНП и ЛПНП с повышением их атерогенности. · Окисление липидов мембран в очаге ишемии после восстановления кровотока и рост зоны инфаркта («реперфузионное повреждение»).

Система, при помощи которой клетки сдерживают процесс перекисного окисления в допустимых физиологических границах называется системой антиоксидантов. Различают 2 группы антиоксидантов:

1. Антиоксиданты, которые непосредственно нейтрализуют АФК:

[ Супероксиддисмутаза, простагландины Е2 и D2 – нейтрализуют супероксидный радикал в реакции: О2+ 2Н+ → О22О2.

[ Каталаза, глутатион-пероксидаза (при участии восстановленной формы глутатиона) – нейтрализуют перекиси в реакциях:

2SH-Glu+Н2О2 → 2Н2О+Glu-S-S-Glu;

2H2O2 → O2+2H2O.

[ Мочевина – нейтрализует гидроксильные радикалы.

2. Антиоксиданты, которые реактивируют окисленные макромолекулы:

[ Витамин Е, a-липоевая кислота, НАД, коэнзим Q10 – восстанавливают эндоперекиси липидов.

[ Витамин С – восстанавливает мукополисахариды и белки.

[ Тиоредоксин, Глутаредоксин – ферменты, которые восстанавливают белки в реакциях:

;

.

[ Поли-АДФ-рибозил синтаза – фермент, который восстанавливает модифицированные азотистые основания в молекулах нуклеиновых кислот.

Макроэргические субстраты.

К макроэргическим субстратам относят молекулы АТФ, содержащие высокоэнергетические ангидридные связи, и некоторые другие молекулы, содержащие связи, энергия которых выше энергии связей АТФ, эти молекулы могут выступать в роли аккумуляторов энергии и отдавать ее АДФ путем субстратного фосфорилирования с образованием АТФ. В таблице 7 перечислены виды таких макроэргических молекул.

Таблица 7. Характеристика макроэргических молекул организма

Макроэргическая молекула Энергия связи, ккал/моль Локализация (депо) Физиологическая роль
Фосфоенолпируват 1,3-Бисфосфоглицерат   Ацетилфосфат Фосфокреатин Фосфоаргинин АТФ -14,8 -11,8   -11,3 -10,3 -9,1 -7,5 Печень, скелетные мышцы Эритроциты     Мышцы, миокард, мозг Мышцы беспозвоночных Все ткани Глюконеогенез, липогенез Синтез 2,3-бисфосфоглицерата, обмен кислорода   Обеспечение работы Обеспечение работы Синтетические процессы, работа тканей

Определение понятий и классификация

Антиоксиданты – лекарственные средства, которые устраняют или тормозят чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции и процессы перекисного окисления в организме.

Антигипоксанты – лекарственные средства, которые повышают устойчивость организма к кислородной недостаточности специфическим путем, т.е. путем активации гликолитических реакций получения энергии, нормализации транспорта электронов по дыхательным цепям. У этой группы лекарств антигипоксический эффект является доминирующим или же единственным в спектре их фармакологической активности.

От антигипоксантов следует отличать лекарственные средства с антигипоксическим эффектом. У этих средств антигипоксическое действие является только частью их фармакологической активности и связано, как правило, с их влиянием на процессы поступления кислорода в ткани. Например, антигипоксический эффект присутствует в спектре действия пентоксифиллина, но он не является доминирующим и связан с нормализацией микроциркуляции тканей в зоне ишемии.

Классификация лекарственных средств, влияющих на процессы тканевого дыхания:

I. Антиоксиданты: ионол (дибунол), оксиэтилметилпиридина сукцинат (мексидол), этилтиобензимидазола гидробромид (бемитил).

II. Антигипоксанты:

A. Предшественники АТФ: инозин, аденозин фосфат;

B. Аналоги креатинфосфата: фосфокреатин;

C. Коферменты дыхательной цепи: кокарбоксилаза, цитохром С;

D. Ингибиторы липолитического пути окисления: триметазидин, милдронат.

Ионол (Ionol, Dibunolum) МД: Ионол способен связывать и нейтрализовать супероксидные и гидроксидные радикалы, при этом образуются нетоксичные инертные соединения.

Применение и режимы дозирования.

1. Лечение рака или папилломатоза мочевого пузыря (в составе комбинированной терапии и как паллиативная терапия). Ионол связывает активные формы кислорода, образование которых резко возрастает при развитии злокачественных образований мочевого пузыря. Активные формы кислорода, воздействуя на окружающие опухоль здоровые клетки вызывают их повреждение и возникновение воспалительной реакции. Под влиянием ионола воспалительный процесс уменьшается и хирургический доступ к опухоли упрощается. Ионол вводят в виде внутрипузырных инстилляций. Для этого в промытый антисептическим раствором мочевой пузырь вводят 10 мл линимента ионола, разведенного в 25-30 мл 0,25-1,0% раствора новокаина или лидокаина. Пациент должен удерживать линимент в пузыре до очередного мочеиспускания, желательно не менее 2-3 часов. Для получения противосопалительного эффекта требуется 15-25 инстилляций. Следует помнить, что при прорастании опухоли через стенку пузыря, распаде опухоли введение ионола бессмысленно.

2. Лечение ожогов и отморожений I-II степени, лучевых язв и постлучевого дерамтита. Установлено, что основным повреждающим фактором при этих состояниях является образование в коже большого количества активных форм кислорода под влиянием перепада температур или радиоактивного протеолиза воды. Ионол применяют местно, нанося линимент на участок поражения 1 раз в день.

НЭ: Возможны зуд и жжение в месте аппликации.

ФВ: линимент 10% во тубах по 12,0 г.

Оксиэтилметилпиридина сукцинат (Oxyethytmethylpyridine succinate, Mexydol) Мексидол можно рассматривать как производное витамина В6, лишенное витаминной активности. Он является солью янтарной кислоты и эмоксипина – достаточно широко применявшегося ранее антиоксиданта. Сочетание в мексидоле этих 2 компонентов привело к появлению у лекарства новых свойств.

МД: Мексидол связывает и нейтрализует супероксидный и гидроксидный радикалы в водной фазе клетки, при этом образуются малотоксичные инертные соединения.

ФК: Мексидол хорошо всасывается из ЖКТ и быстро переаспределяется из кровотока в органы и ткани. Метаболизм мексидола протекает в печени путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Выведение осуществляется почками.

ФЭ:

1. Антиоксидантный эффект. Мексидол предупреждает генерацию активных форм кислорода в водной фазе клетки, кроме того, под влиянием мексидола повышается активность одного из основных ферментов, нейтрализующих супероксидный радикал – супероксиддисмутазы.

2. Антигипоксический эффект. Под влиянием мексидола увеличивается включение глюкозы в апотомический путь метаболизма (пентозофосфатный цикл). В результате в клетке синтезируются макроэргические молекулы НАДФ•Н2, которые могут выступать в роли доноров энергии при недостатке кислорода.

Янтарная кислота, которая содержится в мексидоле способна включаться в укороченную цепь переноса электронов и обеспечивать синтез АТФ.

3. Анксиолитическое и противосудорожное действие. Полагают, что мексидол способен фиксироваться к мембранным белкам и вызывать их конформационные изменения. Под влиянием мексидола ацетилхолиновые рецепторы и ГАМК-бензодиазепиновые рецепторные комплексы стабилизируются в состоянии повышенного сродства к медиатору. В результате облегчается холинергическая и ГАМК-ергическая передача импульсов.

Мексидол устраняет чувство страха, тревоги, беспокойства, повышает порог возникновения судорог у пациентов с судорожной готовностью.

4. Ноотропный эффект – под влиянием мексидола улучшается обучение, память, уменьшаются процессы угасания приобретенных навыков. Ноотропное действие мексидола обеспечивается как за счет улучшения энергообеспечения психических процессов (синтез АТФ и НАДФ•Н2), так и за счет влияния на холинергическую и ГАМК-ергическую передачу.

5. Антиагрегантное действие. Под влиянием мексидола нарушается синтез тромбоксана А2 и усиливается синтез простациклина. Преобладание простациклина тормозит агрегацию тромбоцитов. Кроме того, мексидол способен повышать текучесть мембран эритроцитов, усиливать их способность к деформации. Благодаря легкой деформируемости эритроциты хорошо проникают в мельчайшие капилляры и доставляют кислород к тканям.

Показания и режимы дозирования:

1. Острые нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт) и черепно-мозговая травма во всех периодах, включая реабилитацию после перенесенного заболевания. В остром периоде рекомендуется внутривенное капельное медленное введение по 400 мг ежедневно в течение 15 дней, затем внутримышечно по 100-200 мг еще в течение 15 дней. В период реабилитации мексидол назначают по 250-500 мг/сут в 2-3 приема внутрь в течение 4-6 недель.

2. Дисциркуляторная энцефалопатия при атеросклерозе, сахарном диабете, артериальной гипертензии. Введение мексидола проводят внутривенно по 100-200 мг/сут в течение 15 дней, затем переходят на пероральный прием по 125 мг 3 раза в день в течение 4-6 недель.

При данном виде патологии применение мексидола связано с его антиоксидантной, антигипоксический и нооотропной активностью.

3. Лечение абстинентного синдрома у больных алкоголизмом, опийной наркоманией. За счет влияния на холинергические и ГАМК-ергические медиаторные системы мозга, а также за счет анксиолитического действия мексидол позволяет купировать психопатологические синдромы у таких пациентов, нормализовать сон, устраняет вегетативные нарушения (колебания АД, потливость, сердцебиения, лакримацию).

При введении в острую фазу алкогольного опьянения мексидол уменьшает токсическое воздействие этанола на печень, замедляет или ослабляет развитие опьянения.

Мексидол вводят по 200 мг/сут внутривенно капельно медленно в течение 10-15 сут.

4. Мексидол потенцирует действие транквилизаторов, анальгетиков, противосудорожных и противопаркинсонических средств. Это можно использовать у пациентов, которые недостаточно отвечают на терапию указанными средствами.

НЭ: тошнота и горечь во рту, сонливость.

ФВ: таблетки по 125 мг в оболочке; раствор 5% в ампулах по 2 мл.

Этилтиобензимидазола гидробромид (Ethylthiobenzymidazole hydrobromide, Bemithyl, Bemactor) МД: В настоящее время установлены 2 ведущих механизма реализации эффектов бемитила:

· Бемитил, вследствие высокой липофильности, может растворяться в мембране митохондрий и включаться в цепи переноса электронов, замещая функции убихинона. В результате, работа дыхательных цепей оптимизируется.

· Бемитил проникает в ядро клетки и взаимодействует с остатками N7:N9 атомов пуриновых азотистых оснований в цепи ДНК. Это приводит к активации генов синтеза лабильного пула белков – легких цепей миозина, ферментов глюконеогенеза и дыхательных цепей, глюкозо-лактатного цикла Кори, глюкозо-аланинового шунта.

ФЭ:

1. Антигипоксический эффект. Бемитил улучшает работу дыхательных цепей, необходимых для синтеза АТФ, обеспечивает трансформацию недоокисленного лактата вновь в высокоэнергетические источники энергии (глюкозо-лактатный цикл). Под влиянием бемитила повышается устойчивость организма к кислородному голоданию.

2. Антиоксидантный эффект. Бемитил способен нейтрализовать активные формы кислорода в митохондриях, поэтому он защищает цепи переноса электронов и мембраны митохондрий от повреждения (особенно после того, как в ишемизированную ткань вновь начинает поступать кровь, богатая кислородом).

3. Актопротекторный эффект – поддержание высокой двигательной и физической активности организма в экстремальных условиях без увеличения потребления кислорода и истощения энергетических запасов в клетке. Актопротекторный эффект бемитила отличается от тонизирующего действия психостимуляторов (см. табл. 8).

Таблица 8. Актопротекторное и психостимулирующее действие лекарств.

Актопротекторы (бемитил) Психостимуляторы (амфетамин)
[ В бóльшей мере стимулируют физическую работоспособность и меньше влияют на психические функции. [ Эффект развивается постепенно, к 3-5 дню приема. [ Длительный прием не вызывает истощения макроэргических субстратов клетки. [ При регулярном применении не вызывают зависимость [ В бóльшей мере стимулируют психическую активность и меньше – физическую работоспособность. [ Эффект развивается после однократного применения. [ Длительный прием вызывает истощение макроэргических субстратов клетки. [ При регулярном применении вызывают психическую зависимость.

4. Психомодулирующее действие. Показано, что бемитил оказывает на психические функции организма неоднозначное воздействие. У некоторых пациентов он оказывает тимостимулирующее действие – повышает настроение, снижает потребность во сне, активирует ассоциативную деятельность. У другой группы пациентов прием бемитила вызывает психоседативный эффект, сопровождающийся устранением тревоги, психического напряжения, нормализаецией сна.

Причины столь двойственного влияния бемитила на психические функции до конца не ясны. Одни исследователи полагают, что это связано с генетическими особенностями фармакокинетики бемитила: у пациентов с быстрым типом метаболизма бемитила и высокой биодоступностью реализуется психоактивирующий эффект лекарства, а у лиц с медленной элиминацией бемитила и низкой биодоступностью реализуется психоседативный эффект. Однако, существует мнение, что двойственное воздействие бемитила на психику пацента может зависеть от его исходного психотипа. У пациентов с психосоциальным типом «А» («тип лидера») преобладает психоседативное действие, у пациентов, принадлежащих к психотипу «В» («тип зависимого человека») преобладает стимулирующий эффект лекарства.

5. Брадикардитическое действие. Под влиянием бемитила замедляется ЧСС и генерация импульсов в синусном узле сердца. Полагают, что этот эффект может быть обусловлен блокадой кальциевых каналов Тm-типа в клетках проводящей системы сердца.

6. Иммуномодулирующее действие. Установлено, что прием бемитила способствует нормализации соотношения Тh/Ts лимфоцитов и усиливает гуморальный компонент иммунитета. Назначение бемитила пациентам страдающим системной красной волчанкой и рецидивирующим рожистым воспалением позволяет ускорить время наступления ремиссии и продлить межрецидивный период.

Показания для применения и режимы дозирования.

· Реабилитация пациентов, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт), лиц с наследственными нейро-мышечными заболеваниями (миодистрофии, миопатии). Применяют внутрь по 125-250 мг/сут в 1-2 приема курсами по 20-30 дней.

· Интенсивные физические нагрузки у спортсменов в предсоревновательный период. Применяют внутрь по 500-1000 мг/сут в 2 приема 3 дня в неделю.

· Вестибулярные растройства (болезнь Меньера, лабиринтит). Бемитил применяют для устранения головокружения, тошноты и рвоты вестибулярного происхождения, звона в ушах. Применяют по 125-250 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Бемитил достаточно хорошо переносится, нежелательные реакции возникают, как правило, при длительном приеме высоких доз лекарства.

· Диспепсические расстройства – тошнота, неприятные ощущения в области желудка и печени. Могут быть ослаблены, если лекарство принимать после еды.

· Чрезмерное психоактивирующее действие с развитием раздражительности, уменьшения глубины и продолжительности ночного сна.

ФВ: таблетки по 125 и 250 мг в оболочке.

Инозин (Inosine, Inosie-F, Riboxin) МД: Пуриновый нуклеозид, предшественник АТФ. При введении в организм человека он легко проникает внутрь клетки, где подвергается вначале фосфорилированию, а затем трансаминированию с образованием молекулы АТФ.

ФЭ:

1. Анаболическое действие. Под влиянием инозина в клетках миокарда, скелетных мышц и слизистой оболочки ЖКТ усиливается синтез нуклеиновых кислот, быстрообменивающихся белков. Наиболее выражено анаболическое действие инозина на слизистую ЖКТ, наименее заметное анаболическое действие отмечается в скелетных мышцах. Ткани миокарда – занимают промежуточное положение в этом ряду.

2. Инозин способен связывать ионы Са2+, которые поступают в кардиомиоцит во время систолы. Вследствие этого, инозин обеспечивает полноценное протекание диастолы.

Показания к применению. Инозин применяют при кардиомиопатиях, миокардитах и миокардиодистрофии различного генеза (токсических, инфекционных, эндокринных и др.), в составе комплексной терапии гепатитов и циррозов печени, вызыванных воздействием гепатотропных ядов (этанол, фенотиазины, четыреххлористый углерод и др.).

Ранее широко рекомендовалось применение инозина при ишемической болезни сердца (стенокардии, инфаркте миокарда). Однако, в ходе плацебо-контролируемых многоцентровых исследований было установлено, что его эффект не отличается от плацебо и не влияет на эффективность базисной терапии этих состояний.

Инозин является слабым агонистом пуриновых А1-и А2-рецепторов в дыхательных путях и миокарде, поэтому он способен ослабить бронходилятирующий эффект метилксантинов, которые блокируют эти рецепторы. Это свойство инозина может применяться при лечении передозировки метилксантинов (теофиллина, аминофиллина).

Режим дозирования. Инозин применяют внутрь по 600-800 мг/сут в 3 приема, при хорошей переносимости дозу в течение 2-3 дней увеличивают до 1,2-2,4 г/сут. Курс лечения продолжается 1-3 месяца.

При лечении интоксикации метилксантинами можно прибегнуть к внутривенному капельному медленному введению инозина в дозе 200-400 мг.

НЭ:

· Зуд и гиперемия кожи, особенно при быстром внутривенном введении.

· В процессе метаболизма инозина и под влиянием активации синтеза пуриновых нуклеотидов в крови повышается концентрация продукта их обмена – мочевой кислоты. У предрасположенных к подагре пациентов это может спровоцировать дебют заболевания.

ФВ: таблетки по 200 мг в оболочке, раствор 2% в ампулах по 10 мл.

Аденозин фосфат (Adenosine phosphate, Adenil, Phosphaden, Vitamine B8) Является молекулой АМФ.

МД: В организме подвергается фосфорилированию с образованием АДФ и АТФ. Все три соединения выступают как агонисты пуриновых рецепторов А1-и А2-типа.

ФЭ:

1. Антигипоксическое действие. Образующиеся из АМФ макроэргические соединения АДФ и АТФ выступают как доноры энергии в клетке. АМФ входит в состав коферментов дыхательных цепей митохондрий. Однако, следует отметить, что фосфатные группы всех трех молекул АМФ, АДФ и АТФ при физиологическом рН сильно поляризованы, поэтому внутрь клетки поступают очень плохо.

2. Противоаритмическое действие. АМФ связывается с пуриновыми А1-рецепторами, которые располагаются на клетках AV-узла проводящей системы сердца и активируют эти рецепторы.

Пуриновые рецепторы вызывают открытие АТФ-зависимых К+-каналов в клетках проводящей системы сердца. Выход ионов калия из клеток приводит к гиперполяризации их мембраны и проведение импульсов через атрио-вентрикулярный узел блокируется. Противоаритмическое действие АМФ кратковременное и продолжается 10-15 мин, это связано с тем, что он очень быстро включается в метаболические процессы и покидает рецептор.

3. АМФ оказывает сосудорасширяющее действие, причем в области ишемизированных участков ткани вызодилятирующий эффект АМФ выражен сильнее, чем в хорошо оксигенированных тканях.

4. Антиагрегантное действие. На поверхности тромбоцитов имеются пуриновые Р2Y-рецепторы. Активатором этих рецепторов является АДФ. Под влиянием АДФ рецепторы стимулируют сборку на поверхности тромбоцитов интегриновых молекул с образованием рецептора IIb/IIIa типа. Этот рецептор имеет очень высокое сродство к фибриногену и вызывает быструю агрегацию тромбоцитов на поверхности фибриногеновых нитей. АМФ выступает в роли конкурентного антагониста АДФ. Он связывается с Р2Y-рецепторами и блокирует их, не позволяя АДФ активировать рецептор и запустить процесс агрегации тромбоцитов.

5. Нормализация биосинтеза порфиринов. АМФ является коферментом уропорфириноген III косинтазы и может улучшить синтез уропорфирина III у пациентов с приобретенными дефектами синтеза гема (например, при интоксикации свинцом) или у больных с острой перемежающейся порфирией.

Применение и режим дозирования.

· Купирование узловой формы пароксизмальной тахикардии и других узловых тахиаритмий (например, аритмий при WPW-синдроме). При этих формах аритмий атрио-вентрикулярный узел берет на себя роль водителя ритма и начинает генерировать импульсы высокой частоты, что проявляется внезапным приступом сердцебиения. При WPW-синдроме (синдроме Wolff-Parkinson-White) развитие аритмии связано с наличием дополнительного проводящего пути (так называемый пучок Кента) между предсердиями и желудочками помимо AV-узла.

Вводят АМФ внутривенно болюсом (в течение 2 секунд). Используют 0,3% раствор (либо разводят 1 мл 2% раствора в 6 мл физиологического раствора). Вначале вводят 6 мг лекарства (2 мл), если эффект не наступает, через 1-2 минуты повторяют введение препарата в дозе 12 мг (4 мл) еще 1-2 раза. Если после введения третьей дозы эффект не был достигнут, введение прекращают.

Противоаритмическое действие АМФ напоминает «удар в сердце» - пациент ощущает «внутренний толчок» и сердцебиение исчезает – ритм нормализуется.

· Лечение острой перемежающейся порфирии и отравления свинцом. Назначают внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в день в течение 2-4 недель. Следует помнить, что АМФ не влияет на работу ферментов, которые обеспечивают дальнейший метаболизм уропорфириногена III – уропорфириноген декарбоксилазы, копропорфириноген III оксидазы и протопорфириноген IX оксидазы. Поэтому, применение АМФ при порфириях, вызванных дефектами этих ферментов (Porfiria cutaneatarda, Врожденная копропорфирия и Porfiria variegata) бессмысленно.

НЭ: При приеме внутрь в больших дозах возможно появление тошноты и рвоты, металлического привкуса во рту.

Вследствие активации пуриновых рецепторов бронхов АМФ, как и инозин, способен спровоцировать развитие бронхоспазма (одышка, чувство стеснения в груди). Чрезмерная блокада проведения импульсов может привести к развитию брадикардии и атрио-вентрикулярной блокады.

ФВ: таблетки по 25 и 50 мг, раствор 2% в ампулах по 1 мл и 0,3% в ампулах по 2 мл.

Фосфокреатин (Phosphocreatine, Neoton) МД: Креатинфосфат или фосфокреатин – макроэргическое соединение, которое является аккумулятором энергии в тканях мышц, нервной системы и миокарде. Энергия фосфатной группировки креатина настолько высока, что может обеспечить ресинтез АТФ из АДФ.

Содержание креатинфосфата в мышцах и миокарде в 5 раз превышает содержание АТФ и его уровень очень важен для обеспечения работы этих тканей. Скорость работы мышц зависит исключительно от скорости, с которой в них может протекать регенерация АТФ. Так, например, в покое скорость синтеза АТФ для поддержания жизненно-важных функций должна составлять 0,07 моль/мин, при беге она должна составлять 1,7-2,0 моль/мин. У современных спринтеров (при забеге на 100-400 м) скорость образования макроэргических субстратов составляет 2,3-2,6 моль/мин.

Мышечная ткань способна получать энергию 5 путями. В таблице 9 представлена максимально возможная скорость синтеза АТФ при каждом из этих путей и максимальное количество АТФ, которое при этом может синтезироваться в организме человека массой 70 кг.

Таблица 9. Максимальная скорость синтеза и количество АТФ в процессе катаболизма.

Вид получения энергии Максимальная скорость синтеза АТФ, моль/мин Количество АТФ, моль
1. Дефосфорилирование креатинфосфата 2. Анаэробный гликолиз 3. Окисление гликогена 4. Аэробный гликолиз 5. b-окисление жирных кислот 4,4 2,35 0,85-1,14 0,16 0,4 0,67 6,7 4.000

Таким образом, гидролиз креатинфосфата обеспечивает самый быстрый путь получения энергии[16].

ФЭ: Оказывает кардиопротективное и нейропротективное действие. После введения в организм креатинфосфат легко проникает через гистогематические барьеры и быстро аккумулируется в тканях миокарда и нейронах ЦНС, в том числе и в тех, где имеется ишемия или гипоксия.

Креатинфосфат без участия кислорода при помощи фермента креатинфосфокиназы переносит фосфатные группировки на АДФ и обеспечивает синтез АТФ без кислорода в ишемизированном миокарде. В итоге, несмотря на недостаток кислорода, в тканях миокарда протекает синтез биологически важных субстратов, обеспечивается работа ионных насосов мембраны и генерация сердечного ритма, осуществляется сокращение миокарда и изгнание крови в сосуды.

Показания для применения и режимы дозирования.

1. Острый период инфаркта миокарда (в первые сутки). Вводят внутривенно болюсом 2,0-4,0 г креатинфосфата после чего в течение 2 часов проводят капельное введение еще 8-16 г лекарства (для этого порошок креатинфосфата растворяют в 200 мл физиологического раствора или 5% глюкозы и вводят со скоростью 30-40 капель в минуту).

В последующие 6 суток препарат вводят внутривенно капельно в дозе 4-8 г/сут. Введение креатинфосфата позволяет ограничить и уменьшить размер зоны некроза миокарда, предупредить развитие угрожающих жизни аритмий, сохранить сократительную функцию миокарда.

2. Острые нарушения мозгового кровообращения. Неотон вводят внутривенно капельно медленно в виде непрерывной длительной инфузии со скоростью 120 мг/кг/сут в течение 6 и более суток.

3. Предсоревновательная подготовка у спортсменов спринтеров. Креатинфосфат применяют в дозе 3-4 г/сут в виде внутривенных капельных инфузий в течение 4-5 дней.

НЭ: При быстром внутривенном введении в дозах выше 4 г можут вызвать резкое понижение АД.

ФВ: порошок по 1,0 во флаконах для инъекционного введения

Кокарбоксилаза (Cocarboxylase) Представляет собой готовую коферментную форму витамина В1 – тиамина пирофосфат.

МД: При введении в организм сразу включается в активный центр ферментов из группы декарбоксилаз a-кетокислот и обеспечивает быструю утилизацию a-кетокислот в цикле Кребса с образованием АТФ.

Показания к применению и режим введения. В настоящее время кокарбоксилазу применяют только по 2 показаниям:

[ Устранение метаболического ацидоза, связанного с накоплением a-кетокислот при диабетической кетоацидотической коме, хроническом алкоголизме. Использвать в этих ситуациях для коррекции ацидоза и окисления a-кетокислот сам тиамин нерационально – при ацидозе активность ферментов, фосфорилирующих тиамин резко падает и он не способен устранить ацидоз. Кокарбоксилазу вводят внутримышечно или внутривенно по 100-1000 мг/сут до коррекции ацидоза.

[ Синдром Лея (подострая некротическая инфантильная энцефалопатия) – недостаток фермента тиаминпирофосфат трансферазы, которая обеспечивает фосфорилирование тиамина в коферментную форму – тиаминпирофосфат. Проявляется анорексией, сонливостью (вплоть до летаргии), снижением АД. В последующем наблюдаются периода арефлексии, приступы нистагма, офтальмоплегии, паралича верхнего века и глухота. Приступы слабости часто чередуются с эпизодами спастичности, судорог, апноэ. Лечение проводят пожизненным введением кокарбоксилазы по 25-50 мг/сут внутримышечно.

Ранее введение кокарбоксилазы широко применялось для лечения аритмий, сердечной недостаточности, миокардитов. В настоящее время в ряде многоцентровых плацебо-контролируемых исследований было убедительно показано, что эффект кокарбоксилазы при лечении этих состояний не отличается от эффекта плацебо. Применение кокарбоксилазы не позволяет ни замедлить прогрессирование болезни, ни продлить жизнь пациенту.

НЭ: Кожные аллергические реакции (зуд, крапивница, отек в месте введения).

ФВ: порошок в ампулах по 50 мг.

Цитохром С (Cytochrome C) Цитохром с представляет собой водорастворимый белок мембраны митохондрий, который состоит из полипептидной цепи и молекулы гема, ковалентно связанной с ней тиоэфирной связью.

МД: Цитохром быстро проникает в клетки и включается в дыхательные цепи, обеспечивая транспорт электронов от цитохрома b на цитохромы a. Транспорт электронов на участке цитохром b – цитохром c создает потенциал, достаточный для синтеза макроэргических связей АТФ.

ФЭ: Цитохром с нормализует процессы тканевого дыхания и оказывает антигипоксическое действие, которое особенно ярко выражено в бессосудистых тканях (роговица, хрусталик, эпидермис и др.).

Применение. До настоящего времени нет достаточных обоснований необходимости применения цитохрома с. Ни одно из многочисленных показаний, которые упоминаются в инструкциях фирм-производителей, не было подтверждено объективными клиническими испытаниями.

Наиболее обоснованным является применение цитохрома для лечения катаракты – помутнения хрусталика глаза. Считается, что одна из причин катаракты – нарушение трофики хрусталика и развитие локальной гипоксии.

Режим дозирования. Глазные капли для лечения катаракты закапывают по 1-2 капли в пораженный глаз 3 раза в день. При использовании инъекицонного введения цитохрома предварительно требуется провести внутрикожный тест с 0,1 мл цитохрома. Это связано с тем, что цитохром является белком и способен вызвать аллергическую реакцию. Если через 30 мин после введения цитохрома не отмечается гиперемии, зуда, крапивницы, то лекарство можно применять по 4-8 мл внутримышечно 1-2 раза в день (курс лечения 10-14 дней).

НЭ: аллрегические реакции, связанные с антигенной структурой пептида, входящего в молекулу цитохрома.

ФВ: раствор 0,25% во флаконах по 4 мл, таблетки по 10 мг кишечнорастворимые, Oftan-Catachrom флаконы по 10 мл.

Милдронат (Mildronate) МД: Является структурным аналогом g-бутиробетаина – предшественника L-карнитина. Милдронат связывает с активным центром фермента g-бутиробетаин гидроксилазы и блокирует его. В итоге, в клетках нарушается синтез L-карнитина и транспорт жирных кислот через мембрану митохондрий для b-окисления, происходит накопление предшественника карнитина - g-бутиробетаина.

ФЭ:

1. Антигипоксическое и кардиопротективное действие. Поскольку жирные кислоты не поступают в митохондрии для b-окисления, клетка переключается на гликолитический путь получения энергии. В миокарде липолитический путь получения энергии преобладает над гликолитическим. Переход сердечной мышцы исключительно на гликолитический путь аккумулирования энергии позволяет ему более экономно расходовать кислород (из 1 моль кислорода при гликолизе удается получить 6,33 моль АТФ, тогда как при липолизе только 5,63 моль).

Кроме того, под влиянием милдроната, в эритроцитах усиливается синтез 2,3-бисфосфо­глицерата. Молекулы 2,3-бисфосфоглицерата связываются с b-цепями гемоглобина и снижают его сродство к кислороду. В результате в тканях улучшается процесс освобождения кислорода из гемоглобина и его уровень в тканях повышается.

Предшественник карнитина g-бутиробетаин оказывает вазодилятирующее действие и улучшает микроциркуляцию в тканях.

2. Улучшает переносимость физических нагрузок и повышает работоспособность. За счет активации гликолитического пути, под влиянием милдроната, утилизируются продукты неполного метаболизма глюкозы – пируват, лактат. Уменьшается локальный лактацидоз в тканях мышц, поэтому позже развивается мышечное утомление, а в посттренировочном периоде не возникают «тянущие» боли в мышцах.

Следует помнить, что по своему действию милдронат является антагонистом L-карнитина, поэтому сочетать их прием в процессе физических тренировок нерационально. Как правило, применение милдроната рекомендуется в начале тренировочного периода, у малотренированных лиц. L-карнитин следует принимать с середины тренировочного цикла, он более эффективен у лиц уже вошедших в спортивную форму.

3. Показано, что под влиянием милдроната повышается клеточный и гуморальный иммунитет.

4. Милдронат уменьшает выраженность вегетативного компонента алкогольного абстинентного синдрома. Устраняет кардиалгии, срывы ритма, скачки АД, тремор, потливость и саливацию.

Применение и режим дозирования:

1. Реабилитация пациентов после инфаркта миокарда, стабильные формы стенокардии, миокардиодистрофии. Применяют внутрь по 250 мг 3 раза в день в течение 3-4 дней, затем по 250 мг 2 раза в неделю курс до 1,5 месяцев.

2. Прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения. Вводят внутривенно медленно по 500-1000 мг/сут в течение 3-5 дней.

3. Спортсменам в начале тренировочного периода по 500-1000 мг 2 раза в день перед тренировками. Курс 14-21 день.

НЭ: При введении в больших дозах возможно появление боли в подложечной области, диареи. Поскольку L-карнитин – жизненно-важный фактор роста плода, милдронат нельзя применять у женщин в период беременности или кормления грудью.

ФВ: капсулы по 250 мг; раствор 10% в ампулах по 5 мл.

Триметазидин (Trimetazidine, Preductal, Vastarel) МД: Синтез макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата) в миокарде обеспечивается за счет b-окисления жирных кислот, окисления кетоновых тел и аэробного гликолиза. Основным источником энергии (»70-80% всего количества) является окисление жирных кислот. Процесс окисления включает 2 этапа – подготовительный и основной:

· Подготовительный этап обеспечивает транспорт жирных кислот к месту окисления – в цитозоль митохондрий, через их мембрану. Этот этап тесно связан с функционированием L-карнитиновго челнока и был подробно описан ранее (см. схему 5).

· Основной цикл окисления обеспечивает последовательное окисление жирных кислот по Сb-атому углеродной цепи. В итоге, цепь жирной кислоты распадается на отдельные молекулы ацетил-КоА, которые включаются в цикл трикарбоновых кислот. Работа цикла окисления обеспечивается 4 ферментами (схема 5). Первые 3 из них обеспечивают введение кислорода в b-положение углеродной цепи, а последний – b-кетоацил-КоА-тиолаза расщепляет окисленную цепь на 2 молекулы: ацетил-КоА и новую кислоту, которая короче предыдущей на 2 атома. После этого цикл окисления повторяется.

Триметазидин связывается с активным центром b-кетоацил-КоА-тиолазы и блокирует этот фермент. В итоге, b-окисление жирных кислот прекращается и миокард переходит на получение энергии гликолитическим путем.

ФЭ:

1. Антигипоксическое и антиангинальное действие. Под влиянием триметазидина в миокарде прекращается b-окисление жирных кислот, которое требует большого количества кислорода и энергия начинает извлекаться путем гликолиза, который требует занчительно меньше кислорода. (При липолизе 1 моль кислорода дает 5,63 моль АТФ, при гликолизе – 6,33 моль.) Таким образом, миокард начинает расходовать кислород более экономично.

У пациентов с ИБС доставка кислорода в миокард снижена из-за того, что сосуды поражены атеросклерозом и холестериновые бляшки суживают их просвет. Триметазидин заставляет миокард расходовать кислород менее интенсивно и потребность клеток в кислороде приходит в соответствие с возможностями сосудов по его доставке.

2. Антиоксидантное действие. В ишемизированных участках миокарда происходит окисление металлоферментов. После устранения ишемии в эти участки устремляется кровь, богатая кислородом. Под воздействием окисленных металлоферментов из кислорода образуются активные формы радикалов (супероксидный радикал, гидроксидный радикал), которые повреждают те клетки, которые сумели пережить ишемию. Это т.н. «реперфузионное повреждение». Триметазидин способен связывать активные формы кислорода в нетоксичные продукты и предупреждать повреждение клеток.

3. Мембраностабилизирующее и цитопротекторное действие. В условиях ишемии b-окисление жирных кислот не может завершиться полным окислением цепи. Окисляется только часть длинной цепочки и в клетке накапливаются коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, которые содержат от 3 до 12 атомов углерода – пропионовая, бутановая, капроевая, каприловая, капроновая кислоты. Эти кислоты весьма токсичны и в обычных условиях при помощи L-карнитинового челнока они удаляются из митохондрий вновь подвергаются ресинтезу в длинноцепочечные кислоты. В условиях ишемии ресинтез кислот произойти не может и в клетке накапливаются токсичные коротко- и среднецепочечные кислоты. Под влиянием этих кислот возникают следующие изменения:

[ Аллостерически угнетается пируватдекарбоксилазный комплекс и ферменты цикла трикарбоновых кислот. Поскольку декарбоксилирование пирувата невозможно, он окисляется в лактат и развивается лактацидоз.

[ Лактацидоз и среднецепочечные кислоты нарушают работу Са2+-АТФаз эндоплазматической сети и мембраны митохондрий. Нарушается процесс удаления ионов кальция из цитоплазмы и в перегруженной кальцием клетке не может развиться полноценная диастола. Кроме того, кальций активирует лизосомальные ферменты, повреждающие митохондрии.

[ Нарушается работа мембранных АТФаз клетки. Это приводит к флуктуациям потенциала мембраны и индукции аритмий.

Триметазидин блокирует окисление жирных кислот, поэтому в ишемизированном миокарде не образуются коротко- и среднецепочечные кислоты, не происходит развитие вышеописанных изменений.

Показания для применения. Основным показанием для применения триметазидина является лечение ишемической болезни сердца – стабильной формы стенокардии, реабилитация после перенесенного острого инфаркта миокарда, а также обратимой дисфункции миокарда – гибернирующего («спящего») миокарда.

Применение триметазидина приводит к снижению числа и частоты ангинозных приступов (приступов ишемии) в течение суток, уменьшает потребность пациента в нитратах на 52-66%. При использовании совместно с другими антиангинальными средствами триметазидин оказывает синергистическое действие и усиливает их эффект.

Эффективность триметазидина была подтверждена несколькими многоцентровыми рандомизированными клиническими испытаниями, выполненными в период с 1990 по 1996 гг: TEMS, TIBET, IMAGE. Однако, его роль в лечении ИБС все еще остается неопределенной. Так, в докладе Европейского общества кардиологов (ЕОК, 1997) посвященного лечению ИБС триметазидин упоминается как средство «способное оказать определенно полезное действие при лечении ИБС», но его эффект не относят к бесспорно доказаным.

Установлено, также, что триметазидин может улучшить слух, устранить шум в ушах у пациентов с сосудистой патологией ЛОР-органов, болезнью Меньера, улучшить течение заболевания при поражении сосудов сетчатки (хореоретиниты).

Режим дозирования. Триметазидин применяют внутрь по 20 мг 2-3 раза в день во время еды.

НЭ: Аллергические реакции (сыпь, зуд), крайне редко – тошнота и рвота.

ФВ: таблетки по 20 мг в оболочке.

<== предыдущая лекция | следующая лекция ==>
ПОЛИВИТАМИННЫЕ СРЕДСТВА | БИОГЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ

Дата добавления: 2014-01-04; Просмотров: 496; Нарушение авторских прав?


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



ПОИСК ПО САЙТУ:


Рекомендуемые страницы:

Читайте также:
studopedia.su - Студопедия (2013 - 2020) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление
Генерация страницы за: 0.038 сек.