Лекция №5

Понятие о рецепторах, их подразделение и локализация.

В. Холинэргические рецепторы: (холинорецепторы).

Существует 2 семейства рецепторов для ацетилхолина: 1) мускариновые и 2) никотиновые рецепторы, отличающиеся друг от друга на основании их различного сродства к веществам, которые подражают действию ацетилхолина.

1.Мускариновые рецепторы: Эти серпантинные рецепторы, в дополнение к связыванию ацетилхолина, также узнают и мускарин – алкалоид ядовитых мухоморов. (Рис.4.2.).

Обнаружены в сердце, гладких мышцах и эндокринных железах.

2. Никотиновые рецепторы: Цилиндрическая структура с Na⁺ - каналом внутри. Связывают ацетилхолин и никотин. Никотин вначале стимулирует, затем блокирует рецептор. Никотиновые рецепторы обнаружены в ЦНС, надпочечниках, ганглиях и нейромышечных соединениях (рис 4.2.). Никотиновые рецепторы ганглиев отличаются от рецепторов нейро-мышечных соединений. Например, рецепторы ганглиев избирательно блокируются гексаметонием, в то время, как рецепторы нейро-мышечного соединения специфически блокируются тубокурариом.

Холинэргические агонисты.

По сродству к рецепторам холинэргические агонисты делят на:

1) возбуждающие только М-холинорецепторы

- пилокарпин

- ацеклидин

2) возбуждающие только М-и Н--холинорецепторы

- ацетилхолин

- карбахолин

- ингибиторы холинэстеразы

3) возбуждающие только Н-холинорецепторы:

- цититон

- лобелин

М-холиномиметические средства (М-холинэргические агонисты).

1) Пилокарпин, 2) Ацеклидин. (Рис.4.2.)

Механизм действия.

Возбуждают мускариновые серпантинные рецепторы на клеках желез, сердечных и гладких мышц (в парасимпатической системе) и клетках потовых желез (в симпатической системе).

Основные эффекты и применение.

Д. Пилокарпин

На него не действует холинэстераза.

1. Действие: После местного применения на роговицу, пилокарпин вызывает сужение зрачка (миоз) и сокращение цилиарной мышцы. Глаз претерпевает спазм аккомодации и взгляд фиксируется на некоторое отдельное расстояние, делая невозможным фокусирование.

2. Применение. Пилокарпин очень эффективен для открытия трабекулярной сети вокруг Шлемова канала, вызывая немедленное снижение внутриглазного давления в результате выхода водянистой жидкости. Именно пилокарпин стоит использовать при остром повышении внутриглазного давления как при закрыто-угловой глаукоме со суженным углом зрения, так и открытой глаукоме. Действует несколько часов.

Ацеклидин.

По строению напоминает ацетилахолин, но, в отличие от него является не четвертичным, а третичным основанием, что способствует проникновению в мозг через ГЭБ.

Действие: активация холинэргической системы. Особенно повышается сократимость и тонус кишечника, мочевого пузыря и матки. С увеличением дозы появляется брадикардия, снижение АД, саливация, бронхоспазм. Вызывает сильный миоз и снижение глазного давления.

Применение: атония мочевого пузыря, ЖКТ, матки; для остановки маточных кровотечений; при глаукоме.

4. М-, Н- холиномиметические средства (М-,Н- холинэргические агонисты).

Классификация.

М-,Н- холинэргические агонисты

Прямо действующие

- Ацетилхолин

- Бетанол

- Карбахол

Ингибиторы холинэстеразы

(обратимые)

- Физостигмин

- Неостигмин

- Эдрофоний

- Пиридостигмин

Ингибиторы холинэстеразы

(необратимые)

- Изотиофат

- Изофлурофат

- Армин

Механизм действия.

Прямо действующие.

1) Возбуждают мускариновые серпантинные рецепторы на клетках желез, сердечных и гладких мышц (в парасимпатической системе) и клетках потовых желез (в симпатической системе).

2) Возбуждают никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в ганглиях, мозговом веществе надпочечников, сино-каротидных клубочках и клетках скелетных мышц.

Основные эффекты М- и Н- холинэргических агонистов.

1)Обусловленные возбуждением М- холинорецепторов. Глаз: сужение зрачка, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации (близорукость).

ЖКТ: сокогонное действие; стимуляция перистальтики, расслабление сфинктеров.

Сердечно-сусодистая система: отрицательное хроно-, ино-, батмо- и дромотропное действие, ¯АД.

Бронхи: спазм, усиление секреции

2) Обусловленные возбуждением Н- холинорецепторов

- улучшение передачи нервного импульса в мионевральных синапсах скелетных мышц, а также в ганглиях.

4. Характеристика и применение М-, Н- холинэргических агонистов.

А. Ацетилхолин.

Передатчик нервного импульса в холинэргических нервах.

1. Действие.

1. Снижение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса: Действие ацетилхолина на сердце подражает эффектам возбуждения блуждающего нерва. Например, его внутривенное введение вызывает быстрое снижение частоты сокращений сердца и ударного объема.

2. Снижение давления крови: Введение ацетилхолина вызывает расширение сосудов и последующее снижение давления крови. Хотя иннервация сосудов парасимпатической системой незначительна, возбуждение холинэргических рецепторов, расположенных на кровеносных сосудах приводит к их расширению.

3. Другое действие: Ацетилхолин увеличивает моторику и секрецию кишечника и бронхиол. Стимулирует секрецию слюнных желез и повышает сократимость гладких мышц полового и мочевыводящего тракта. Сокращает цилиарную мышцу, глаз приспосабливается к ближнему видению. Сокращает круговую мышцу радужной оболочки вызывая миоз.

2. Применение: Не применяется, поскольку обладает сильным действием и быстро инактивируется ацетилхолинэстеразой.

В. Бетанехол.

Обладает слабым никотиноподобным и сильным мускариноподобным действием. Его основное действие реализуется на гладкую мускулатуру мочевого пузыря и ЖКТ. Продолжительность действия 1 час.

1. Действие: Бетанехол непосредственно стимулирует мускариновые рецепторы, вызывая повышение моторики и тонуса тонкого кишечника, а также стимулирует мышцу детрузора мочевого пузыря, вызывая изгнание мочи.

2. Применение: Для стимуляции атоничного мочевого пузыря, например при послеоперационной задержке мочеотделения.

С. Карбахол.

Действует подобно как мускарину, так и никотину. Является плохим субстратом ацетилхолинэстеразы и, поэтому, гидролизуется медленно. Метаболизируется другими эстеразами. Действует более 1 часа.

1. Действие: Карбахол действует на сердечно-сосудистую, и ЖКТ системы, на ганглии действует двухфазно: сначала возбуждает, затем угнетает. Вызывает высвобождение эпинефрина из надпочечников вследствие стимуляции никотиновых рецепторов на клетках мозгового вещества надпочечников.

3. Применение: Поскольку является сильно- и длительно- действующим лекарством, карбахол редко используется с лечебной целью, за исключением глазной практики как миотическое средство для сужения зрачка.

Аминопиридин. Действие.

Способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервров.

Применение. Как акнтагонист недеполяризующих миорелаксантов для устранения остаточного мышечного паралича.

IV. Ингибиторы холинэстеразы (обратимые).

Связываются с ацетилхолинэстеразой и обратимо ингибируют гидролиз эндогенно образуемого ацетилхолина в холинэргических нервных окончаниях. Это сопровождается накоплением ацетилхолина в синаптической щели.

Таким образом они являются усилителями эндогенного ацетилхолина и действуют в местах его выделения в организме.

Ингибиторы холинэстеразы усиливают ответ всех холинорецепторов в организме: мускариновые и никотиновые рецепторы мозга, вегетативной нервной системы, а также рецепторы нейромышечных соединений.

А. Физостигмин.

1. Действие: Способствует возбуждению не только мускариновых и никатиновых рецепторов вегетативной нервной системы, но также и никотиновых рецепторов нервно-мышечного соединения. Проникает в ЦНС.

2. Применение.

Физостигмин повышает моторику тонкого кишечника и мочевого пузыря. Используется для лечения атонии этих органов.

Используется местно на глаз, вызывая сужение зрачка, спазм аккомодации и снижение внутриглазного давления. Применяют для лечения глаукомы, но пилокарпин более эффективен.

Физостигмин также используется при лечении отравления или передозировки веществами с М- холиноблокирующим действием (атропин, фенотиазиновые нейролептики и трициклические антидеприсанты.

3. Побочное действие.

а. Физостигмин в высоких дозах может вызвать судороги. Ингибирование ацетилхолинэстеразы в нейромышечных соединениях скелетных мышц приводит к накоплению ацетилхолина и немедленному параличу скелетных мышц.

в. Для стимуляции парасимпатических мускариновых рецепторов, физостигмин используется в низких дозах, которые вызывают незначительные изменения функции скелетных мышц и ЦНС.

В. Неостигмин (прозерин). – Отличается от физостигмина большей водорастворимостью и, поэтому, не проникает в ЦНС. Оказывает более выраженное, чем физостигмин действие на скелетные мышцы и может стимулировать их сокращения вплоть до развития парлича. Неостигмин обладает более продолжительным действием (2-4 часа). Его используют: 1) для стимуляции мочевого пузыря и ЖК; 2) как антидот тубокурарина и других конкурентных блокаторов нейромышечной передачи;3) для симптоматического лечения миастении гравис – аутоиммуннного заболевания, вызванного антителами против ацетилхолиновых рецепторов в нейро-мышечных соединениях.

Амбеноний. Близок к неостигмину, но не более активен; действует дольше.

Галантамин – алкалоид клубней подснежника. По фармакологическим свойствам близок к физостигмину.

Действие. Сильный обратимый ингибитор холинэстеразы. Повышает чувствительность организма к ацетилхолину. Облегчает проведение возбуждения в нервно – мышечных синапсах и восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную курареподобными препаратами антидеполяризующего действия. Проникает в ЦНС и усиливает процессы возбуждения. Повышает тонус гладких мышц и усиливает секрецию пищеварительных и потовых желез вызывает сужение зрачка.

Применение: миастения, мышечная дистрофия, двигательные и чувствительные нарушения при невритах, полиневритах, радикулитах, нарушениях мозгового кровообращения; полиомиелите и детском церебральном параличе; атония кишечника и мочевого пузыря; как антагонист курареподобных миорелаксантов.

Г алантамин эффективен при отравлениях холинэргическими антагонистами (атропин и др.)

Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия.

С. Эдрофоний.

Быстро всасывается и действует 10-20 минут. Полезен для диагностики миастении гравис. Его внутривенное введение приводит к быстрому увеличению мышечной силы. (Рис.4.9.)

Пиридостигмин – по действию близок к неостигмину. Менее активен, но действует дольше.

Применение: полиомиелит, энцефалиты, миастния; двигательные расстройства после травм и пареличей.

Такрин – обратимый ингибитор холинэстеразы.

Действие: повышает уровень ацетилхолина в тканях. Ингибирует МАО, а также обратный захват норэпинефрина, дофамина, серотонина.

Применение: болезнь Альцгеймера.

Противопоказания: бронхиальная астма, эпилепсия, нарушения функции печени.

Амиридин. Ингибирует холинэстеразу и непосредственно стимулирует проведение возбуждения в нервных волокнах и нервно-мышечных соединениях. Это связано с блокадой калиевых каналов возбудимых мембран. По свойствам напоминает такрин. Применение – как и других ингибиторов холинэстеразы.

V. Ингибиторы холинэстеразы (необратимые).

Ковалентно связываються с ацетилхолинэстеразой. В результате этого увеличивается длительность действия ацетилхолина в местах его высвобождения. Они чрезвычайно токсичны и имеют название нейропаралитических газов. Паратион используется для уничтожения насекомых (инсектициды).

А. Изофлурофат.

1. Механизм действия. Изофлурофат – фосфорорганическое соединение. Ковалентно связывается с ацетилхолинэстеразой и блокирует ее.

[ Примечание. Для восстановления активности ацетилхолинаэстеразы необходим биосинтез новых молекул фермента.] Ковалентная модификация ацетилхолинэстеразы путем ее фосфорилирования изофлурофатом приводит к медленному высвобождению одной из изопропильных групп.

Эта потеря алкильной группы, которая называется «старением», делает невозможным для химических реактиваторов (например, пралидоксим), разорвать связь между остатком лекарства и ферментом.

3. Действие: генерализованное возбуждение холинэргической системы, затруднение дыхания, судороги. Эхотиофат. Ковалентно связывается с ацетилхолинэстеразой. Применяется как и изофлурофат.

4. Реактивация (восстновление активности) ацетилхолинэстеразы: Пралидоксим востанавливает ингибированную активность ацетилхолинаэстеразы. Прочно связывается с ингибитором ацетилхолинэстеразы и предотвращает ингибирование фермента. Если его давать в достаточных количествах, до развития алкилирования фермента, он может предотвращать действие изофлурофата. С нейропаралитическими газами, которые вызывают «старение» в течение секунд, пралидоксим менее эффективен.

Изонитрозин – реактиватор холинэстеразы. Специфический антидот при отравлениях ФОС. Применяют с атропином.

Армин. Относится к ФОСам.

Применение. Место (глазные капли) при глаукоме и для вызывания миоза.

6. Клиника острого отравления мускарином: брадикардия, удлинение интервала р-Q, атриовентрикулярные блокады, снижение АД; клокочущее, затрудненное на вдохе дыхание; усиленная болезненная перистальтика ЖКТ (слышно на расстоянии), непроизвольная дефекация и мочеиспускание, рвота, понос, расширение сосудов кожи, резкое потоотделение (больной «купается» в поту), интенсивное слюнотечение, сужение зрачков, спазм аккомодации (миоз, макропсия- дальние предметы видны неясно и в преувеличенных размерах); мелкие подергивания мышц (тремор). Возбуждение судороги. Смерть от гипоксии.

Меры помощи: атропин (М-холиноблокатор) – в вену.

6. Клиника острого отравления М-, Н- холинэргическими агонистами непрямого действия (ингибиторы холинэстеразы).

Смотри мускарин. Более выражено возбуждение ЦНС (ФОСы хорошо проникает в мозг). АД может снижаться, затем повышаться.

Меры помощи: 1. Атропин в вену.

2. Реактиваторы холинэстеразы (в первые часы).

8. Средства, влияющие на активность Н-холинорецепторов.

8. Классификация.

Средства, влияющие на активность Н-холинорецепторов.

Н- холинэргические агонисты.

- Лобелин

- Цититон

- Цитизин

Н-холинэргические антагонисты.

- Ганглиоблокаторы

- Миорелаксанты

8. Н-холинэргические агонисты.

Препараты: (лобелин, цититон, цитизин).

1) Возбуждает Н- холинорецепторы синокаротидного клубочка. Рефлекторно повышается тонус дыхательного и сосудодвигательного центра. Учащается и углубляется дыхание, повышается АД.

2) Возбуждают Н- холинорецепторы хромофинной ткани надпочечников. Усиливается выброс эпинефрина. Повышается АД.

8. Широта использования.

Применяют редко: рефлекторная остановка дыхания, профилактика послеоперационных пневмоний.

8. Медико-биологические проблемы табакокурения.

Никотин табака возбуждает (в малых дозах), а затем блокирует (в больших дозах) никотиновые рецепторы.

Привычка к курению – наркомания, называемая никотинизм.

Опасность: развитие гипертонии, атеросклероза, стенокардии, облитерирующего эндартериита, бронхитов, эмфиземы, рака бронхов, гастритов, язвы желудка.

Лечение: «табекс», «лобесил», которые включают в себя холинэргические агонисты лобелин, цитизин и другие. Лечение проводят в постепенно снижающихся дозах.

Дата добавления: 2013-12-12