Опиоидные (наркотические) анальгетики

Классификация лекарственных средств с анальгетической активностью

Глава 10. Вещества с анальгетической активностью

Классификация противопаркинсонических средств

Глава 9. Противопаркинсонические средства

Глава 8. Противоэпилептические средства

Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, которое проявля­ется периодически возникающими приступами (припадками) с на­рушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них.

Различают парциальные (фокальные, очаговые) судороги и ге­нерализованные судороги.

Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных оча­гов возбуждения в моторной или сенсомоторной коре головного мозга. Парциальные судороги могут проявляться кратковременны­ми (30—60 с) мышечными сокращениями ограниченной локализа­ции без потери сознания (простые парциальные судороги) или с нарушениями сознания (сложные парциальные судороги).

При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ высокоампли­тудными разрядами. Генерализованные припадки могут проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов или миоклоничес-ких судорог.

Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный при­падок, grand mal) характеризуется генерализованными (охватываю­щими все тело) судорогами, протекающими на фоне потери созна­ния. Включает тоническую фазу (напряжение мышц тела с падением) и клоническую фазу (подергивание конечностей). Припадок про­должается обычно несколько минут, может сопровождаться оста­новкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием и заканчива­ется переходом в глубокий сон.

Абсансы (малые приступы; petit mal) проявляются кратковремен­ной (5—15 с) потерей сознания, с застывшим взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего продолжается обычное поведение.

Миоклонические судороги проявляются внезапными кратковремен­ными симметричными подергиваниями конечностей, вздрагивани­ями, которые могут сопровождаться нарушением сознания.

Наиболее тяжелое проявление эпилепсии — эпилептический ста­тус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.

Противоэпилептические средства назначают внутрь системати­чески в течение длительного времени для предупреждения присту­пов эпилепсии (только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог). В связи с длительным применением противоэпилептических средств осо­бое значение приобретают их побочные эффекты.

Действие противоэпилептических средств направлено на пре­дупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препара­ты, которые подавляют возбудительные процессы или усиливают тормозные процессы.

Для подавления возбудительных процессов применяют лекар­ственные вещества, которые блокируют №⁺-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са²⁺-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобож­дение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

Для активации тормозных процессов применяют вещества, ко­торые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС - ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).

Для предупреждения парциальных судорог используют фенитоин, карбамазепин, вальпроат, а также габапентин, ламотриджин, кло­назепам, топирамат.

Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фе­нитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат, примидон, а так­же ламотриджин.

Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроат.

При миоклонических судорогах применяют вальпроат, клоназе­пам, а также ламотриджин.

Для купирования (прекращения) эпилептического статуса внут­ривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, а в более тяжелых случаях - тиопентал-натрий.

Фенобарбитал (люминал) — один из первых противоэпилепти­ческих препаратов. При постоянном применении в умеренных до­зах предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не оказывая снотворного действия. Механизм действия фенобар­битала связан с потенцированием действия ГАМК (повышает чув­ствительность ГАМК_А-рецепторов) и с прямым угнетающим дей­ствием на проницаемость клеточных мембран.

Побочные эффекты фенобарбитала: седативное действие, сон­ливость, нистагм, атаксия, кожные высыпания.

Примидон (гексамидин) по химической структуре незначитель­но отличается от фенобарбитала. В меньшей степени оказывает се­дативное действие.

Фенитоин (дифенин) эффективен при парциальных и тонико-кло­нических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назна­чают внутрь для профилактики эпилептических припадков. При эпи­лептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.

Механизм действия фенитоина связывают с его способностью бло­кировать Na⁺-каналы (фенитоин замедляет восстановление Na⁺-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяриза­ции, подавляются повторные разряды и распространение импульсов.

В связи с блокадой Na ⁺-каналов кардиомиоцитов фенитоин ока­зывает противоаритмическое действие.

Побочные эффекты фенитоина: головная боль, тошнота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.

Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — блокатор Na⁺-каналов. Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах. Кроме того, карбамазепин — один из самых употребительных обез­боливающих препаратов при невралгии тройничного нерва.

Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная боль, дип­лопия, атаксия, анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз). При применении карбамазепина необходимы систематические анализы крови.

Этосуксимид — основное средство для профилактики абсансов. Абсансы связывают с активацией Са²⁺-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разряда­ми нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са²⁺-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.

Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота, анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия, лейкопения, тромбоцито-пения, крапивница.

Вальпроевая кислота (конвулекс) или вальпроат натрия (депакин) блокируют Na^+-каналы и отчасти Са²⁺-каналы Т-типа; in vitro ак­тивируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты) и ингибируют ГАМК-трансаминазу. Эффективны для профилактики всех указанных типов эпи-лептиформных припадков.

Побочные эффекты: седативное действие, атаксия, тремор, тош­нота, боли в области желудка, нарушения функции печени, тром-боцитопения, нейтропения, алопеция.

Из других противоэпилептических средств применяют габапентин, ламотриджин, клоназепам.

Габапентин по химическому строению имеет сходство с ГАМК. Стимулирует высвобождение ГАМК. Эффективен при парциаль­ных судорогах.

Ламотриджин блокирует Na⁺-каналы пресинаптической мембра­ны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глу­таминовой кислоты. Применяют для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог.

Топирамат (топамакс) блокирует Na⁺-каналы, усиливает действие ГАМК. Применяют в основном при парциальных судорогах.

Клоназепам (антелепсин) — препарат из группы бензодиазепинов (повышает чувствительность ГАМК_А-рецепторов). Применяют при эпилепсии у детей; у взрослых чаще при парциальных судорогах.

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризу­ются такими симптомами, как 1) тремор (дрожание) головы, рук;

2) мышечная ригидность (повышенный тонус скелетных мышц);

3) брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Харак­терны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.

Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергичес-кой передачи в базальных ядрах головного мозга - в neostriatum, в частности, в хвостатом ядре.

Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции окан­чиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D₂-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum (рис. 28). При бо­лезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной субстанции и соответственно ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ве­дет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона.

Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсо­низма необходимо либо усилить дофаминергические влияния, либо снизить влияние холинергических нейронов.

Рис. 28. Возможная локализация действия противопаркинсонических средств. Противопаркинсонические средства могут:

1) увеличивать выделение дофамина (леводопа, амантадин); 2) стимулировать дофаминовые D₂-рецепторы (бромокриптин); З) блокировать NMDA-рецепторы и препятствовать возбуждению холинергических нейронов глутаматом (амантадин), 4) блокировать М₁ -холинорецепторы ГАМК-ергических нейронов (тригексифенидил).

1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы

Леводопа Селегилин Амантадин Бромокриптин

2. Холиноблокаторы

Тригексифенидил

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем актив­ного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в до­фамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффекти­вен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (про­должается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции).

Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергичес­ких нейронов депонировать дофамин после приема леводопы со­стояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно по­являются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикине­зию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные дви­жения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют приме­нять препараты леводопы пролонгированного действия или ком­бинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.

Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D₂-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные арит­мии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимули­рует β ₁-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D₁-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-де­карбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в до­фамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.

Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезори­ентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.

Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон, ко­торый ингибирует КОМТ и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.

Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончани­ях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в резуль­тате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.

Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы).

Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовые D₂-рецепторы.

Из других агонистов D₂-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсониз­ме применяют тригексифенидил (циклодол), бипериден, которые блокируют М-холинорецепторы neostriatum и препятствуют стиму­лирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют боль­ным с преобладанием тремора.

Анальгетики — вещества, которые избирательно ослабляют или устраняют чувство боли; не влияют на другие виды чувствительнос­ти и не угнетают сознание.

Болевые ощущения могут быть устранены с помощью средств для наркоза. Однако средства для наркоза выключают также созна­ние и другие виды чувствительности.

Для устранения боли применяют также местные анестетики. Од­нако, в отличие от анальгетиков, местные анестетики устраняют и иные виды чувствительности, блокируя вкусовые, температурные, тактильные и другие рецепторы.

Таким образом, в качестве болеутоляющих средств анальгетики отличаются большей избирательностью действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.

Устранение боли - основное показание для назначения аналь­гетиков. Вместе с тем для уменьшения боли могут быть использо­ваны некоторые препараты, которые в основном применяют по другим показаниям (клонидин, карбамазепин, амитриптилин и др.), но которые обладают также и анальгетическими свойствами.

1. Вещества центрального действия:

а) опиоидные (наркотические) анальгетики;

б) неопиоидные средства с анальгетической активностью;

в) препараты смешанного действия.

2. Нестероидные противовоспалительные средства (ненаркотические анальгетики).

Опий (от греч. opos — сок) - высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых коробочках снотворного мака (Papaver somniferum). Препараты опия издавна применяли при сильных бо­лях, тревоге, бессоннице, в качестве противокашлевых средств, при диарее.

В состав опия входит более 20 алкалоидов. Из них морфин, ко­деин - производные фенантрена - обладают анальгетическими свой­ствами. Папаверин — производное изохинолина - не является аналь­гетиком; этот алкалоид оказывает миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляет гладкие мышцы внутренних органов, кро­веносных сосудов.

Фармакологические свойства опия в основном определяются мор­фином, которого в опии содержится около 10%. Морфин был вы­делен из опия в 1806 г. и применяется в качестве лекарственного препарата.

Установлено, что в организме человека морфин стимулирует спе­цифические рецепторы, которые назвали опиоидными рецепторами. Выделяют ц- (мю-), к- (каппа-) и 8 (дельта-)-рецепторы (табл. 5). Былиобнаружены эндогенные лиганды этих рецепторов - энкефалины, эндорфины, динорфины.

Вещества, которые стимулируют опиоидные рецепторы, разли­чаются по характеру стимулирующего действия. Так, различают:

1) полные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. вещества, которые способны вызывать максимальные для данной системы эффекты;

2) частичные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. более слабые стимуляторы опиоидных рецепторов;

3) агонисты-антагонисты опи­оидных рецепторов — вещества, которые стимулируют рецепторы одного типа и блокируют рецепторы другого типа.

Таблица 5. Эффекты стимуляции опиоидных рецепторов

Дата добавления: 2013-12-13