Резистентность микроорганизмов к антибиотикам

Антибиотики, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты

Сульфаниламиды – структурные аналоги парааминобензойной кислоты, нарушают синтез тетрагидрофолиевой кислоты, что и предотвращает дальнейший рост бактериальной клетки. Приметоприм блокирует фермент последующего звена синтеза тетрогидрофолиевой кислоты, поэтому совместное применение препаратов сульфаниламида и приметоприма приводит к заметному синергидному бактерицидному действию.

Многие антибиотики постепенно утратили свою эффективность в связи с возникновением резистентности к ним микроорганизмов. Например, выделяемые в настоящее время штаммы стафилококка, за редким исключением, устойчивы к
пенициллину, туберкулезные бактерии резистентны к
стрептомицину. Появились штаммы патогенных бактерий, одновременно устойчивые к нескольким антибиотикам, т. е. обладающие множественной резистентностью. Частота встречаемости штаммов Shigella
с такими свойствами достигает 70 %.

Резистентность микроорганизмов к лекарственным препаратам мо­жет быть естественной или приобретенной. Естественная (природная истинная) устойчивость обусловлена отсутствием или недоступностью у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика, т. е. такого звена в цепи метаболических реакций, которое блокировалось бы под влиянием препарата вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.

Приобретенная устойчивость – это свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов, т. е. приобретенная устойчивость может быть обусловлена мутациями в хромосомных генах, контролирующих синтез компонентов клеточной стенки, ЦПМ, рибосомных или транспортных белков. Такого рода мутации изменяют «мишень» и делают клетку неуязвимой для антибиотика. Хромосомные мутанты обычно устойчи­вы к одному или нескольким антибиотикам близкой химической струк­туры.

Биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

ü Модификация мишени действия антибактериальных препаратов.

ü Инактивация антибактериальных препаратов.

ü Активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс).

ü Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.

ü Формирование метаболического "шунта".

Приобретенная устойчивость определяется наличием устойчивых вариантов в популяции микроорганизмов, чувствительной к данному антибиотику. Первичная приобретенная устойчивость, как результат мутации, выявляется у вариантов микробной культуры еще до применения антибиотиков. Вторичная устойчивость проявляется после применения антимикробных препаратов, которые оказывают селективное действие при появлении устойчивых и чувствительных мутантов. Под влиянием антибиотиков чувствительные варианты подавляются, устойчивые выживают.

Множественная резистентность передается не только в пределах разных штаммов одного вида бактерий, но и различным видам одного рода и даже представителям разных родов.

Чаще всего приобретенная резистентность возникает в результате переноса плазмиды (R-фактор), контролирующей множественную резистентность бактерий к антибиотикам. Плазмиды включают комплекс генов, кодирующих синтез ферментов, разрушающих или модифици­рующих структуру антибиотика, с чем и связана потеря его активности. Так, устойчивость S. aureus к пенициллину обусловлена наличием локализованных в плазмидах генов пенициллиназы, расщепляющей пенициллин до неактивной пенициллоиновой кислоты.

R-фактор состоит их 2х разных фрагментов ДНК. Один из них – RTF-фактор переноса устойчивости, несет гены, ответствен­ные за репликацию и перенос плазмиды. Другой фрагмент – детерминанты резистентности к различным антибиотикам. R-фактор имеет циркулярное строение и состоит из ДНК, отли­чающейся по физико-химическим характеристикам от ДНК бак­териальной хромосомы. Возможен перенос резистентности R-факторами одновременно к 8 и более антибиотикам (4,5).

Лекарственная устойчивость обусловлена передачей генетического материала (хромосомного и внехромосомного) от одной микробной клетки к другой. Известны 3 механизма передачи устойчивости: трансформация, трансдукция и конъюгация. Механизм конъюгации является преобладающим и ответствен за широкое распространение резистентности штаммов микроорганизмов.

Фенотипы полирезистентности, включающие одновременно устойчивость к 2-3 и более антибиотикам (левомицетин, стрептомицин, тетрациклин, пенициллины, гентамицин), описаны для многих энтеробактерий (сальмонеллы, кишечная палочка), синегнойной палочки, протея.

Устойчивость микроорганизмов к лекарственным препаратам реализуется за счет следующих механизмов:

1) образование устойчивыми штаммами микробов специ­фических ферментов, инактивирующих антибиотик;

2) изменение проницаемости клеточной стенки;

3) нарушение обменных процессов в бактериальной клетке,

4) изменение внутриклеточных рецепторов – рибосомальных белков, следствием чего является нарушение связывания антибиотика.

Биологическое значение проблемы антибиотикоустойчивости микроорганизмов как фактора, снижающего эффективность химиотерапии, огромно. Антибиотикам, как мощным селективным агентам, принадлежит ведущая роль в отборе и преимущественном распространении штаммов, несущих R-плазмиды.

Для преодоления лекарственной устойчивости микробов ис­пользуют следующие способы:

- получение новых препаратов, которые отличаются от существующих механизмом антибактериального действия;

- комбинация антибиотиков между собой;

- синтез антимикробных препаратов с заранее заданными свойствами;

- создание ингибиторов бактериальных ферментов, инактивирующих антибиотики

Множественная устойчивость, связанная со снижением проницаемости

Снижение проницаемости внешних структур бактериальной клетки является наименее специфичным механизмом устойчивости и, обычно, приводит к формированию устойчивости одновременно к нескольким группам антибиотиков.

Чаще всего причиной этого явления становится полная или частичная утрата пориновых белков.

Глобальная угроза развития резистентности микроорганизмов

Проблема глобальной угрозы развития резистентности микроорганизмов требует международных усилий для своего решения. Очень важно на данном этапе уже то, что угроза всеобщего снижения эффективности антибактериальных препаратов достаточно ясно осознается мировым сообществом. 16 сентября 2000 г. в г. Торонто (Канада) состоялся Всемирный день резистентности, в котором приняли участие ведущие мировые ученые. Главные выводы:

1. Антимикробные препараты (АП) – это невосстановимые ресурсы.

2. Резистентность коррелирует с клинической неэффективностью.

3. Резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему.

4. Антибиотики – это социальные препараты.

5. Избыточное применение АП населением, неправильные представления и недооценка проблемы устойчивости врачами и фармацевтами, назначающими АП, ведет к распространению резистентности.

6. Применение АП в сельском хозяйстве и ветеринарии способствует накоплению резистентности в окружающей среде.

Учитывая состояние проблемы, необходимо направить интернациональные усилия в следующих направлениях:

1. Мониторинг резистентности и эпидемиологический надзор должны стать рутинными как в поликлинике, так и в стационаре.

2. Во всем мире должно быть прекращено применение антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве.

3. Рациональное применение АП является основным мероприятием по снижению резистентности.

4. Создание образовательных программ для врачей и фармацевтов, назначающих АП.

5. Разработка новых АП.

Должны быть созданы Комитеты по контролю за АП как во всех лечебных учреждениях, в которых назначаются АП, так и в странах и регионах для разработки и внедрения политики их применения, а также должны быть пересмотрены продолжительность лечения и режимы дозирования АП в соответствии со структурой резистентности. Целесообразно проводить исследования для определения наиболее активного препарата в группах антибиотиков для контроля за развитием резистентности.

«Мифы» об антибиотиках

1. Все антибактериальные препараты являются антибиотиками.

Кроме антибиотиков существуют полностью синтетические антибактериальные средства (сульфаниламиды, нитрофурановые препараты и др.). Такие лекарства, как бисептол, фурацилин, фуразолидон, метронидазол, палин, нитроксолин, невиграмон, не являются антибиотиками. Они отличаются от истинных антибиотиков механизмами воздействия на микробов, а также по эффективности и общему воздействию на организм человека.

Дата добавления: 2014-01-04