Общая характеристика антибиотиков и сульфаниламидов

Требования к химиопрепаратам:

a. Растворимость в воде.

b. Этиотропность - уничтожение причины болезни.

c. Стабильность без кумулятивного (накопительного) эффекта.

d. Безвредность оценивается химиотерапевтическим индексом, норма меньше 1.

Существует ряд требований к антибиотикам, существенно ограничивающих их терапевтическое применение:

- эффективность в низких концентрациях;

- стабильность в организме и в различных условиях хранения;

- низкая токсичность или ее отсутствие;

- выраженный бактериостатический и (или) бактерицидный эффект;

- отсутствие выраженных побочных эффектов;

- отсутствие иммунодепрессивного воздействия.

Биологическая активность антибиотиков измеряется в ЕД - единицах действия. Для больш-ва а/б 1 ЕД=10^-6гр (1 микрограмм)

Действие антибиотиков:

1. Бактериостатическое - задерживает размножение бактерий (эритромицин, тетрациклин, левомицетин, олеандомицин).

2. Бактерицидное – вызывает гибель м/о (цефалоспорины, полимиксины, пенициллин, неомицин)

3. Бактериолитическое - растворяет клеточные стенки бактерии.

По характеру воздействия на бактериальную клетку антибиотики можно разделить на три группы:

• бактериостатические (бактерии живы, но не в состоянии размножаться),
• бактерициды (бактерии умертвляются, но физически продолжают присутствовать в среде),
• бактериолитические (бактерии умертвляются, и бактериальные клеточные стенки разрушаются).

Противогрибковые антибиотики обладают фунгицидным и фунгиостатическим действием. Основные а/б выбора наиболее эффективны при данном заболевании.

Противовирусные препараты ингибируют репликацию вирусов, блокируя их адсорбцию на чувствительных клетках, высвобождение вирусного генома либо подавляя вирусоспецифические синтезы.

3. Основные группы химиопрепаратов по хим. строению:

Сульфаниламиды, антибиотики, производные ме - мышьяка, сурьмы, висмута, диаминопиримидины, нитрофураны, хинолоны, азолы.

Основные антибиотики – выбора наиболее эффективны при данном заболевании.

По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов:

1) сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) – производные сульфаниловой кислоты. Они нарушают процесс получения микробами необходимых для их жизни и развития ростовых факторов – фолиевой кислоты и других веществ. К этой группе относят стрептоцид, норсульфазол, сульфаметизол, сульфометаксазол и др.;

2) производные нитрофурана. Механизм действия состоит в блокировании нескольких ферментных систем микробной клетки. К ним относят фурацилин, фурагин, фуразолидон, нитрофуразон и др.;

3) хинолоны. Нарушают различные этапы синтеза ДНК микробной клетки. К ним относят налидиксовую кислоту, циноксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин;

4) азолы – производные имидазола. Обладают противогрибковой активностью. Ингибируют биосинтез стероидов, что приводит к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости. К ним относят клотримазол, кетоконазол, флуконазол и др.;

5) диаминопиримидины. Нарушают метаболизм микробной клетки. К ним относят триметоприм, пириметамин;

6) антибиотики – это группа соединений природного происхождения или их синтетических аналогов.

Сульфаниламиды - антибактериальные препараты широкого спектра действия относятся к системным бактериостатикам. Сульфаниламиды, являясь структурными аналогами парааминобензойной кислоты, блокируют синтез ферментов, которые катализируют синтез пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В результате подавляется рост и размножение микроорганизмов.

Инфекции	Основные а/б	Резервные а/б
Стафилококковые	Бензилпенициллины	Эритромицин, олеандомицин, цефалоспорины
Стрептококковые	Бензилпенициллины	Эритромицин, цефалоспорины, оксациллин и др.
Пневмококковые	Бензилпенициллины	Эритромицин, цефалоспорины, оксациллин и др
Менингококковые	Бензилпенициллины	Эритромицин, цефалоспорины, левомицетин
Гонорея	Бензилпенициллины	Эритромицин, олеандомицин, цефалоспорины и др.
Сифилис	Бензилпенициллины	Эритромицин, тетрациклины, левомицетин и др.
Брюшной тиф	Тетрациклины	Тетрациклины, ампициллин
Бактериальная дизентерия	Тетрациклины	Левомицетин, полимиксин

В 1965 году Международный комитет по номенклатуре антибиотиков рекомендовал следующие правила:

• Если известна химическая структура антибиотика, название следует выбирать с учётом того класса соединений, к которому он относится.
• Если структура не известна, название даётся по наименованию рода, семейства или порядка (а если они использованы, то и вида), к которому принадлежит продуцент. Суффикс «мицин» присваивается только антибиотикам, синтезируемым бактериями порядка Actinomycetales.
• В названии можно давать указание на спектр или способ действия.

Классификация антибиотиков:

1. По источникам выделения (происхождению)

А) а/б, полученные из грибов:

плесневых – рода Penicillium – пенициллин, гризеофульвин; рода Cephalosporium - цефалоспорины.

Устойчивость к пенициллину возникает при утрате бактериями клет-й стенки.

Б) из актиномицетов (80%) всех а/б из рода Streptomyces - стрептомицин, эритромицин, левомицетин, тетрациклин, нистатин, канамицин.

В) из бактерий: почвенных рода Bacillus (brevis) – грамицидин С, B.subtilis – субтилин, B.polymixa – полимиксины В, М, Е (на гр-).

Г) из тканей животных: лизоцим (в слёзах, в слюне – на гр+), интерферон ИФ-α (из лейкоцитов чел-ка), экмолин (из тканей рыб), эктерицид (из рыбьего жира).

Д) антибиотики растительного происхождения.

Фитонциды – это летучие вещества, способные убивать м/о, выделяются высшими растениями: из лука - аллилчеп, из листьев эвкалипта – хлорофиллипт, из чеснока – аллилоат (при колитах), из травы зверобоя – новоиманин, лиш-ков – усниновая к-та или натрия уснинат.

2. Способы получения антибиотиков:

А) Биологический синтез. Используют высокопродуктивные природные штаммы м/о (пенициллин, феноксиметилпенициллин орально).

Б) Химический синтез. Первым получен левомицетин. Синтетические антибиотики с непродолжительным действием, растворимые в воде - бензилпеницеллина натриевая и калиевая соль. Пролонгированные пр-ты (продолжит-е действие): бициллин-3, -5, экмоновоциллин (на стафилакокков). Устойчив к кислоте оксациллин.

В) Полусинтетические антибиотики. Готовят комбинированно (тетрациклин), производное - вибрамицин.

3. По спектру действия и механизму направленности. 1)Антибактериальные. Чаще применяют антибиотики широкого спектра действия: пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, стрептомицины, левомицетины.

Предпочитать надо а/б узкого спектра: на гр- полимиксин, гр+ ванкомицин.

2) Противогрибковые: широкого спектра (полиены – нистатин, амфотерицин, леворин), узкого не (на грибы рода Кандида – гризеофульвин).

3) Противоопухолевые (рубомицин, брунеомицин, митомицин С).

4) Противовирусные: вирус гриппа типа А (амантадина гидрохлорид, ремантадин), герпес (ацикловир, зовиракс).

5) Антипротозойные (метронидазол, трихопол).

4. По химическому строению.

1) В – лактамы: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы.

2) Аминогликозиды: гентамицин, стрептомицин, канамицин и полусинтетические - амикацин.

3) Тетрациклины: природные – окситетрациклин и полусинтетические - метациклин.

4) Макролиды: эритромицин, олеандромицин, азитромицин.

5) Полипептиды: полимиксины М и В, грамицидин.

6) Полиены: амфотерицин В, нистатин.

7) Гликопептиды: ванкомицин, тейкоплакин.

8) Антрациклиновые (противоопухолевые - доксорубицин).

9) Анзамицины: рифампицин.

10) Линкозамины (линкомицин, клиндамицин).

5. Механизмы антимикробного действия:

1) Ингибиторы синтеза клеточной стенки: ванкомицин.

2) Нарушающие молекулярную организацию и повреждение ЦПМ: полиены.

3) Подавляющие белковый синтез: аминогликозиды, макролиды, тетрациклин.

4) Ингибиторы синтеза нуклеиновых к-т: РНК – рифампицин, ДНК - хинолоны.

Пенициллины - антимикробные препараты, относящиеся к классу β- лактамных антибиотиков. Пенициллины обладают бактерицидным эффектом. Они препятствуют синтезу пептидогликана, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Цефалоспорины были впервые выделены из культур Cephalosporium acremonium в 1948 году итальянским ученым Джузеппе Бротзу, который заметил, что культуры продуцировали вещества, эффективно уничтожавшие Salmonella typhi, возбудителя тифа, которая имела активный фермент бета-лактамазу. Исследователи из университета Оксфорда, выделили цефалоспорин C. Первый антибиотик из группы цефалоспоринов — цефалотин.

В медицине применяется ряд аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин, канамицин). Как видно из их родового названия, все они содержат аминосахара, соединённые гликозидной связью. Антибиотики этой группы, как и стрептомицин, обладают выраженной токсичностью, особенно в отношении слуховой и вестибулярной (обусловливающей чувство равновесия) систем, но нередко и в отношении почек. Действию этих антибиотиков поддается в основном аэробная грам «-» флора, тогда как большинство грам «+» бактерий проявляет высокую устойчивость к ним.

Тетрациклины — группа антибиотиков, относящихся к классу полипептидов, близких по химическому строению и биологическим свойствам. Представители данного семейства характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрёстной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками.

Левомицетин является антибиотиком широкого спектра действия. Он идентичен тетрациклинам и может применяться по тем же показаниям. При брюшном тифе, парафитах и пищевых токсикоинфекций, вызываемых сальмонеллами, левомицетин по эффективности значительно превосходит тетрациклины. В терапии этих инфекций левомицетин является основным препаратом, а тетрациклины – резервными.

Эритромицин и другие антибиотики (например, карбомицин, олеандомицин), имеющие особую (макролидную) химическую структуру, а также новобиоцин характеризуются широким спектром действия – примерно таким же, как у пенициллина, но охватывающим и некоторые грам «-» бактерии. Их преимущества заключаются в возможности приема внутрь и низкой токсичности; они относительно редко вызывают желудочно-кишечные расстройства.

4. Побочное действие антибиотиков:

1. Действие на иммунитет: аллергические реакции у 10% людей в виде сыпи, зуда, крапивницы, отёков (на пенициллин). Тяжелое проявление – анафилактический шок, вплоть до смерти. Проф-ка: проба по Безредко.

2. Органотоксические реакции: прямое действие (тетрациклины поражают печень, аминоглинозиды - почки, слуховой нерв, левомицетин - органы кроветворения). Побочные органотропные эффекты связаны с опосредованным действием (левомицетин вызывает лейкопению).

3. Дисбактериозы (дисбиозы)– нарушение нормального состава микрофлоры организма, кандидозы – кожи и слизистых оболочек. Профилактика дисбиоза – назначение а/б узкого спектра действия, противогрибковые препараты (нистатин) и эубиотики (бификол, субтилин 2-3 р.в день 1-6 мес., линекс).

4. Реакция обострения: феномен Герца – Геймера. Общая интоксикация – отравление организма при высвобождении токсинов. Поэтому антибиотикотерапия должна сочетаться с дезинтоксикационными мероприятиями.

5. Тератогенное действие – дефекты и уродства у плода.

6. Инактивация других лекарственных препаратов.

7. Иммунодепрессивное действие (тетрациклины угнетают фагоцитоз).

5. Устойчивость м/о к препаратам:

1. У м/о могут изменяться морфологические свойства (полиморфизм), биохимические свойства. Их трудно распознать, сложно поставить диагноз больному.

2. При лечении антибиотиками у бактерий формируется приобретённая устойчивость к антибиотикам – резистентность. Врожденная (видовая) обусловлена таксономичными свойствами вида.

1.У микроорганизма может отсутствовать структура, на которую действует антибиотик (например, бактерии рода микоплазма (лат. Mycoplasma) нечувствительны к пенициллину, так как не имеют клеточной стенки).

2.Микроорганизм непроницаем для антибиотика (большинство грам-отрицательных бактерий невосприимчивы к пенициллину G, поскольку клеточная стенка защищена дополнительной мембраной).

3.Микроорганизм в состоянии переводить антибиотик в неактивную форму (многие стафилококки содержат фермент β-лактамазу, который разрушает β-лактамовое кольцо большинства пенициллинов).

4.Вследствие генных мутаций, обмен веществ микроорганизма может быть изменён таким образом, что блокируемые антибиотиком реакции больше не являются критичными для жизнедеятельности организма.

Например, пенициллин не действует на микоплазмы. В основе развития множественной лекарственной устойчивости к химиотерапевтическим препаратам лежат мутации.

Биохимическую основу устойчивости обеспечивают следующие механизмы:

1) энзиматическая инактивация антибиотиков. Этот процесс обеспечивается с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков;

2) изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки;

3) изменение структуры компонентов микробной клетки.

Развитие того или иного механизма резистентности зависит от химической структуры антибиотика и свойств бактерий.

Методы борьбы с лекарственной устойчивостью:

1) поиск и создание новых химиотерапевтических препаратов;

2) создание комбинированных препаратов, которые включают в себя химиотерапевтические средства различных групп, усиливающих действие друг друга;

3) периодическая смена антибиотиков;

4) соблюдение основных принципов рациональной химиотерапии:

а) антибиотики надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний;

б) лечение следует начинать как можно раньше;

в) химиотерапевтические препараты необходимо назначать в максимальных дозах, не давая микроорганизмам адаптироваться.

Уже через 1 – 3 года после создания и применения нового препарата появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10 – 20 лет формируется полная резистентность. Осложнения со стороны микроорганизма проявляются развитием лекарственной устойчивости.

Дата добавления: 2014-01-04