Наследственные и врожденные заболевания новорожденных

К настоящему времени описано свыше 3500 наследственных болезней, около 5-5,5% детей рождаются с наследственной или врожденной патологией.

Наследственные болезни — заболевания, возникновение и развитие которых связано с изменениями (мутациями) генетического материала. В зависимости от характера мутаций выделяют моногенные наследственные, хромосомные, митохондриальные и мультифакториальные болезни. От наследственных заболеваний следует отличать врожденные заболевания, которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности.

Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое, порой весьма долгое, время.

Наследственные болезни имеют свои особенности:

1. НБ часто носят семейный характер. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни (новая мутация, появление рецессивной гомозиготы).

2. При НБ в процесс вовлекаются сразу несколько органов и систем.

3. Для НБ характерно прогрессирующее хроническое течение.

4. При НБ бывают редко встречающиеся специфические симптомы или их сочетания: голубые склеры говорят о несовершенном остеогенезе, потемнение мочи на пеленках — об алкаптонурии, мышиный запах — о фенилкетонурии и др.

Этиология наследственных болезней. Этиологическими факторами наследственных болезней являются мутации (изменения) наследственного материала.

Мутации в хромосомах приводят к развитию хромосомных болезней, что может приводить к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, врожденным порокам развития и другим клиническим проявлениям. Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше проявляется заболевание и тем значительнее нарушения в физическом и психическом развитии индивидуума. Известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека. Хромосомные заболевания редко передаются от родителей к детям, в основном это случайно возникшая новая мутация. Но около 5% людей являются носителями сбалансированных изменений в хромосомах, поэтому при бесплодии, мертворождениях, привычном невынашивании или наличии в семье ребенка с хромосомной патологией необходимо исследовать хромосомы каждого из супругов

Генными болезнями называются заболевания, обусловленные изменениями структуры молекулы ДНК (генные мутации).

Моногенные заболевания (собственно наследственные заболевания) — фенотипически генные мутации — могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях.

Полигенные заболевания (мультифакториальные) — болезни с наследственной предрасположенностью, обусловлены взаимодействием нескольких (или многих) генов и факторов окружающей среды.

Вклад наследственных и врожденных болезней в младенческую и детскую смертность в развитых странах (по материалам ВОЗ) велик [1, 3, 8, 11, 12]. Среди главных причин смерти в возрасте до 1 года доля перинатальных факторов составляет 28%, врожденные и наследственные болезни -25%, синдром внезапной смерти ребенка — 22%, инфекции -9%, другие — 6%. Главными причинами смерти в возрасте от 1 года до 4 лет являются несчастные случаи (31%), врожденные и наследственные болезни (23%), опухоли (16%), инфекции (11%), другие (6%).

Доказана значительная роль наследственной предрасположенности в возникновении широко распространенных болезней (болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эссенциальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, язвенная псориаз, бронхиальная астма и др.). Поэтому для профилактики и лечения этих болезней необходимо знать механизмы взаимодействия средовых и наследственных факторов в их возникновении и развитии.

Наследственные болезни длительное время не поддавались лечению, а единственным методом профилактики была рекомендация воздержаться от деторождения. Эти времена прошли. Современная медицинская генетика вооружила клиницистов методами ранней, досимптомной (доклинической) и даже пренатальной диагностики наследственных болезней. Интенсивно развиваются и в некоторых центрах уже применяются методы преимплантационной (до имплантации зародыша) диагностики.

Сейчас сложилась стройная система профилактики наследственных болезней: медико-генетическое консультирование, преконцепционная профилактика, пренатальная диагностика, массовая диагностика у новорожденных наследственных болезней обмена, поддающихся диетической и лекарственной коррекции, диспансеризация больных и членов их семей. Внедрение этой системы обеспечивает снижение частоты рождения детей с врожденными пороками развития и наследственными болезнями на 60-70%.

Моногенные болезни (МБ) или генные (так их называют за рубежом) заболевания. В основе МБ лежат единичные генные или точковые мутации. МБ составляют значительную долю наследственной патологии и насчитывают сегодня более 4500 заболеваний. По данным литературы, в разных странах они выявляются у 30-65 детей в расчете на 1000 новорожденных, что составляет 3,0-6,5%, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14%. Заболевания многочислены и отличаются выраженным клиническим полиморфизмом. Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ — ферментопатиями. Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 200 таких мутаций, в гене фенилкетонурии — 30. В некоторых случаях мутации в разных частях одного гена могут приводить к различным болезням (например, мутации RET-онкогена).

Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.

Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты. Общая частота генных болезней в популяциях людей составляет 2-4%.

Генные болезни классифицируются: согласно типам наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.); по характеру метаболического дефекта — наследственные болезни обмена -НБО (болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.); в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс (нервные, глазные, кожные, эндокринные и др.).

Среди НБО выделяют:

— болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др.);

— болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы);

— болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглер-Найяра, порфирии и др.);

— болезни биосинтеза кортикостероидов (адрено-генитальный синдром, гипоальдостеронизм и др.);

— болезни пуринового и пирамидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.);

— болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы и др.);

— болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.);

— болезни обмена металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный периодический паралич и др.);

болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, тубулопатии, вита- мин D-резистентный рахит и др.).

Хромосомными болезнями (хромосомными синдромами) называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех, либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Хромосомные болезни у новорожденных детей встречаются с частотой примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомий) несовместимы с жизнью — эмбрионы и плоды элиминируются из организма матери, в основном, в ранние сроки беременности.

Хромосомные аномалии возникают и в соматических клетках с частотой около 2%. В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако, в некоторых случаях (активация онкогенов) хромосомные аномалии могут быть причиной злокачественного роста. Например, транслокация между 9-й и 22-й хромосомами вызывает хронический миелолейкоз.

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем.

Фенотипические проявления хромосомных мутаций зависят от следующих главных факторов: особенностей вовлеченной в аномалию хромосомы (специфический набор генов), типа аномалии (трисомия, моносомия, полная, частичная), размера недостающего (при частичной моносомии) или избыточного (при частичной трисомии) генетического материала, степени мозаичности организма по аберрантным клеткам, генотипа организма, условий среды. В настоящее время выяснилось, что при хромосомных мутациях наиболее специфичные для того или иного синдрома проявления обусловлены изменениями небольших участков хромосом. Так, специфические симптомы болезни Дауна обнаруживаются при трисомии небольшого сегмента длинного плеча 21-й хромосомы (21q22.1), синдрома кошачьего крика — при делеции средней части короткого плеча 5-й хромосомы (5р15), синдрома Эдвардса — при трисомии сегмента длинного плеча хромосомы

Окончательный диагноз хромосомных болезней устанавливается цитогенетическими методами.

Трисомии. Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом.

Синдром (болезнь) Дауна (СД) — синдром трисомии 21 — самая частая форма хромосомной патологии у человека (1:750). Цитогенетически синдром Дауна представлен простой трисомией (94% случаев), транслокационной формой (4%) или мозаицизмом (2% случаев). У мальчиков и девочек патология встречается одинаково часто.

Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Возможность возникновения повторного случая заболевания в семье с трисомией хромосомы 21 составляет 1-2% (с возрастом матери риск увеличивается). Три четверти всех случаев транслокаций при болезни Дауна обусловлены мутацией de novo. 25% случаев транслокации носят семейный характер, при этом возвратный риск гораздо выше (до 15%) и во многом зависит от того, кто из родителей несет симметричную транслокацию и какая из хромосом вовлечена.

Для больных характерны: округлой формы голова с уплощенным затылком, узкий лоб, широкое, плоское лицо, типичны эпикант, гипертелоризм, запавшая спинка носа, косой (монголоидный) разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие, округлой формы, низко расположенные ушные раковины со свисающим завитком, недоразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея.

Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердца (дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородок, фиброэластоз и др.) и органов пищеварения (атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга и др.). Среди больных с синдромом Дауна с более высокой частотой, чем в популяции, встречаются случаи лейкемии и гипотиреоза. У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. С самого раннего возраста отмечается отставание в умственном развитии. Среднее значение IQ составляет 50, но чаще встречается умеренная задержка умственного развития. Средняя продолжительность жизни при синдроме Дауна значительно ниже (36 лет), чем в популяции.

Синдром Патау (СП) — синдром трисомии 13 — встречается с частотой 1:7000 (с учетом мертворождений). Имеются два цитогенетических варианта синдрома Патау: простая трисомия и робертсоновская транслокация. 75% случаев трисомии хромосомы 13 обусловлено появлением дополнительной хромосомы 13. Между частотой возникновения синдрома Патау и возрастом матери прослеживается зависимость, хотя и менее строгая, чем в случае болезни Дауна. 25% случаев СП — следствие транслокации с вовлечением хромосом 13-й пары, в том числе в трех из четырех таких случаев мутация de novo. В четверти случаев транслокация с вовлечением хромосом 13-й пары имеет наследственный характер с возвратным риском 14%.

При СП наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются: умеренная микроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, — запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея.

У 80% новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

Большинство больных с синдромом Патау (98%) умирают в возрасте до года, оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Синдром Эдвардса (СЭ) — синдром трисомии 18 — встречается с частотой примерно 1:7000 (с учетом мертворождений). Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей, взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомии хромосомы 21 и 13. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%. Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18 (90%), в 10% случаев наблюдается мозаицизм. У девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма.

Дети с трисомией 18 рождаются с низким весом (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормальные или даже превышают норму.

Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны: часто отмечаются аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп долихоцефалической формы, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости, мочка, а часто и козелок отсутствуют; наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует, грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной, аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен; отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и легочной артерии, гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают в возрасте до 3 мес., до года доживает лишь один ребенок из десяти; оставшиеся в живых — глубокие олигофрены.

Синдром трисомии X. Частота встречаемости 1:1000. Кариотип 47, ХХХ. В настоящее время имеются описания тетра-и пентосомий X. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы.

Синдрому полисомии X присущ значительный полиморфизм. Женский организм с мужеподобным телосложением. Могут быть недоразвиты первичные и вторичные половые признаки. В 75% случаев у больных наблюдается умеренная степень умственной отсталости. У некоторых из них нарушена функция яичников (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза). Иногда такие женщины могут иметь детей. Повышен риск заболевания шизофренией. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы.

Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия X). Частота встречаемости 1:1000.

Кариотип 45,Х. У 55% девочек с этим синдромом обнаруживается кариотип 45,X, у 25% — изменение структуры одной из Х-хромосом. В 15% случаев выявляется мозаичность в виде двух или более клеточных линий, одна из которых имеет кариотип 45,X, а другая представлена кариотипами 46,XX или 46,XY. Третья клеточная линия наиболее часто представлена кариотипом 45,Х, 46^ХХ, 47,ХХХ. Риск наследования синдрома составляет 1 случай на 5000 новорожденных. Фенотип женский.

У новорожденных и детей грудного возраста отмечаются признаки дисплазии (короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий, вальгусная деформация стоп, множественные пигментные пятна, низкорослость. В подростковом возрасте выявляются отставание в росте (рост взрослых 135-145 см) и в развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерно: низкое расположение ушных раковин, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, дисгенезия гонад, сопровождающаяся первичной аменореей, у 20% больных имеются пороки сердца (коарктация аорты, стеноз аорты, пороки развития митрального клапана),у 40% — пороки почек (удвоение мочевыводящих путей, подковообразная почка).

У больных, имеющих клеточную линию с Y-хромосомой, может развиться гонадобластома, часто наблюдается аутоиммунный тиреоидит. Интеллект страдает редко. Недоразвитие яичников приводит к бесплодию. Для подтверждения диагноза наряду с исследованием клеток периферической крови проводятся биопсия кожи и исследование фибробластов. В некоторых случаях генетическое исследование позволяет выявить синдром Нунан, который имеет схожие фенотипические проявления, однако этиологически не связан с синдромом Шерешевского-Тернера. В отличие от последнего при синдроме Нунан заболеванию подвержены как мальчики, так и девочки, а в клинической картине доминирует задержка умственного развития, характерен Тернер-фенотип при нормальном мужском или женском кариотипе. У большинства больных синдромом Нунан имеется нормальное половое развитие и сохранена фертильность. В большинстве случаев заболевание не сказывается на продолжительности жизни пациентов.

Синдром Клайнфелтера. Частота встречаемости 1: 1000 мальчиков. Кариотип 47,XXY. У 80% мальчиков с синдромом Клайнфелтера, в 20% случаев обнаруживается мозаицизм, при котором одна из клеточных линий имеет кариотип 47,XXY. Возвратный риск для синдрома Клайнфелтера не превышает общепопуляционные показатели и составляет 1 случай на 2000 живорожденных детей. Фенотип мужской.

Клиника отличается широким разнообразием и неспецифичностью проявлений. У мальчиков с этим синдромом рост превышает средние показатели, характерные для данной семьи, у них длинные конечности, женский тип телосложения, гинекомастия. Слабо развит волосяной покров, снижен интеллект. Вследствие недоразвития семенников слабо выражены первичные и вторичные половые признаки, нарушено течение сперматогенеза. Половые рефлексы сохранены. Иногда эффективно раннее лечение мужскими половыми гормонами. Чем больше в наборе Х-хромосом, тем значительнее снижен интеллект. Инфантильность и поведенческие проблемы при синдроме Клайнфелтера создают трудности социальной адаптации.

Иногда возможны случаи увеличения количества Y-хромосом: XYY, XXYY и др. При этом больные имеют признаки синдрома Клайнфелтера, высокий рост (в среднем 186 см) и агрессивное поведение. Могут быть аномалии зубов и костной системы. Половые железы развиты нормально. Чем больше в наборе Y-хромосом, тем значительнее снижение интеллекта агрессивность поведения.

Помимо полных трисомий и моносомий известны синдромы, связанные с частичными трисомиями и моносомиями практически по любой хромосоме. Однако, эти синдромы встречаются реже одного случая на 100 000 рождений.

Диагностика НБ. В клинической генетике для диагностики различных форм наследственной патологии применяются: клинико-генеалогический метод, специальные и дополнительные (лабораторные, инструментальные) методы исследования.

Медико-генетическое консультирование. Основная цель медико-генетические консультирования — информировать заинтересованных лиц о вероятности риска появления в потомстве больных. К медико-генетическим мероприятиям относится также пропаганда генетических знаний среди населения, т.к. это способствует более ответственному подходу к деторождению. Медико-генетическая консультация воздерживается от мер принудительного или поощрительного характера в вопросах деторождения или вступления в брак, принимая на себя лишь функцию информации.

Медико-генетическое консультирование (МГК) — это специализированная помощь населению по предупреждению появления в семье больных с наследственной патологией, по выявлению, консультированию больных с НБ, информированию населения о НБ, а также способах его предупреждения и лечения.

Основные задачи МГК:

— установление точного диагноза наследственного заболевания и определение типа наследования заболевания в данной семье;

— составление прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью, расчет риска повторения болезни в семье;

— определение наиболее эффективного способа профилактики, помощь семье в принятии правильного решения;

— пропаганда медико-генетических знаний среди врачей, населения.

Показания для МГК:

— задержка физического развития; карликовый рост (не более 140 см для взрослых), врожденные деформация верхних и/или нижних конечностей, пальцев, позвоночника, грудной клетки, черепа, деформация лица, изменение числа пальцев на руках и ногах, синдактилия, комбинации врожденных уродств, врожденная ломкость костей;

— задержка полового развития, неопределенный пол; недоразвитие НПО и вторичных половых признаков;

— задержка умственного развития, умственная отсталость, врожденная глухота или глухонемота;

— повышенное количество стигм дизэмбриогенеза;

— множественные пороки развития или сочетание изолированных пороков и малых аномалий развития;

— атрофия мышц, гипертрофия мышц, спастическое подергивание мышц, насиль-ственные движения, параличи, нетравматическая хромота, нарушение походки, неподвижность или тугоподвижность в суставах;

— слепота, микрофтальм, врожденная катаракта, врожденная глаукома, колобомы, аниридия, нистагм, птоз, прогрессирующее ухудшение сумеречного зрения;

— сухость или усиленное ороговение кожи ладоней и подошв, других участков тела, пятна коричневого цвета и множественные опухоли на коже, спонтанное или индуцированное образование пузырей, отсутствие ногтей, алопеция, непрорезывание зубов;

— хронические прогрессирующие заболевания неясного генеза;

— резкое ухудшение состояния после кратковременного периода нормального развития ребенка. Бессимптомный промежуток может составлять от нескольких часов до недель и зависит от природы дефекта, режима питания и других факторов;

— вялость или, наоборот повышенный тонус и судороги у новорожденного, непрекращающаяся рвота у новорожденного, прогрессирующие неврологические расстройства;

— необычный запах тела и/или мочи («сладкий», «мышиный», «вареной капусты», «потных ног») и др.;

— наличие в семье наследственной патологии, пороков развития, сходные случаи заболевания в семье, случаи внезапной смерти ребенка в раннем возрасте;

— бесплодие, привычное невынашивание, мертворождения;

— кровнородственный брак

Еще до планирования деторождения, а также при рождении больного ребенка (ретроспективно), каждая супружеская пара должна пройти медико-генетическое консультирование.

Этапы МГК:

1. Верификация клинического диагноза наследственного (или предположительно

наследственного).

2. Установление характера наследования заболевания в консультируемой семье.

3. Оценка генетического риска повторения заболевания (генетический прогноз).

4. Определение способов профилактики.

5. Объяснение обратившимся смысла собранной и проанализированной медико-генетическойинформации.

Методы пренаталъной диагностики наследственных болезней. Пренатальная диагностика связана с решением ряда биологических и этических проблем до рождения ребенка, так как при этом речь идет не об излечении болезни, а о предупреждении рождения ребенка с патологией, не поддающейся лечению (обычно путем прерывания беременности с согласия женщины и проведения перинатального консилиума). При современном уровне развития пренатальной диагностики можно установить диагноз всех хромосомных болезней, большинства врожденных пороков развития, энзимопатий, при которых известен биохимический дефект. Часть из них можно установить практически на любом сроке беременности (хромосомные болезни), часть — после 11-12-й недели (редукционные пороки конечностей, атрезии, анэнцефалию), часть — только во второй половине беременности (пороки сердца, почек, ЦНС).

Показания для пренатальной диагностики:

— наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;

— возраст матери старше 37 лет;

— носительство матерью гена Х-сцепленного рецессивного заболевания;

— наличие в анамнезе у беременных спонтанных абортов в ранние сроки беременности, мертворождений неясного генеза, детей с множественными пороками развития и с хромосомной патологией;

— наличие структурных перестроек хромосом (особенно транслокаций и инверсий) у одного из родителей;

— гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования;

— беременные из зоны повышенного радиационного фона.

Дальнейшее развитие и распространение методов пренатальной диагностики наследственных заболеваний позволят значительно снизить частоту наследственной патологии новорожденных.

Неонатальный скрининг. В рамках реализуемого Приоритетного национального проекта «Здоровье» предусмотрено расширение неонатального скрининга и сейчас проводится скриниг на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, галактоземию, муковисцидоз. Массовое обследование новорожденных (неонатальный скрининг) на НБО является основой профилактики наследственных болезней в популяциях. Неонатальная диагностика наследственных заболеваний позволяет определить распространенность заболевания на конкретной территории, в конкретном субъекте Российской Федерации и в целом по стране, обеспечить раннее выявление детей, страдающих наследственными заболеваниями и своевременно начать лечение, предупредить инвалидность и развитие тяжелых клинических последствий, снизить детскую смертность от наследственных заболеваний, выявить семьи, нуждающиеся в генетической консультации, с целью предупреждения рождения детей с данными наследственными заболеваниями.

Результаты скрининга новорожденных на наследственные болезни обмена в Чувашской Республике за период с 1999—2008 гг.

Наследственное заболевание обмена веществ	Обследовано новорожденных	Выявлено больных	Частота заболевания в Чувашской Республике	Частота заболевания в РФ (Новиков П.В., 2008)
фенилкетонурия	117 559		1: 6531	1: 7 697
врожденный гипотиреоз	115 878		1: 2069	1: 4 132
муковисцидоз			1: 14395	1: 11 585
адреногенитальный синдром			1: 21593	1: 8 662
галактоземия			1: 39849	1: 32 692

Лечение наследственных заболеваний. Несмотря на большие успехи в совершенствовании цитогенетических, биохимических и молекулярных методов изучении этиологии и патогенеза НЗ, по-прежнему, основным остается симптоматическое лечение, которое мало отличается от лечения любых других хронических заболеваний. И все же, в настоящее время в арсенале врачей-генетиков находится немало средств патогенетического лечения; в первую очередь это касается наследственных болезней обмена (НБО). Клинические проявления при НБО являются итогом нарушений в цепи превращений (метаболизма) продуктов (субстратов) в организме человека; мутация гена приводит к дефектной работе ферментов и коферментов. Патогенетическая терапия разработана примерно для 30 НБО. Существует несколько направлений терапии НБО:

1. Диетотерапия. Ограничение или полное прекращение поступления в организм продуктов, метаболизм которых нарушен в результате ферментативного блока. Этот прием используется в случаях, когда избыточное накопление субстрата оказывает токсичное действие на организм. Иногда (особенно когда субстрат не является жизненно необходимым и может синтезироваться в достаточном количестве обходными путями) такая диетотерапия оказывает очень хороший эффект. Типичный пример — галактоземия. Несколько сложнее дело обстоит при фенилкетонурии. Фенилаланин — незаменимая аминокислота, поэтому ее нельзя полностью исключать из пищи, а надо индивидуально подбирать для больного физиологически необходимую дозу фенилаланина. Также диетотерапия разработана для тирозинемии, лейциноза наследственной непереносимости фруктозы, гомоцистинурии и т.д.

2. Восполнение коферментов. При ряде НБО изменяется не количество необходимого фермента, а его структура, в результате чего нарушается связывание с коферментом, наступает метаболический блок. Чаще всего речь идет о витаминах. Дополнительное введение больному коферементов (чаще определенных доз витаминов) дает положительный эффект. В качестве таких «помощников» используют пиридоксин, кобаламин, тиамин, препараты карнитина, фолаты, биотин, рибофлавин и т.д.

3. Усиленное выведение токсических продуктов, накапливающихся в случае блокирования их дальнейшего метаболизма. К числу таких продуктов относится, например, медь при болезни Вильсона-Коновалова (для нейтрализации меди больному вводят D-пеницилламин), железо при гемоглобинопатиях (для предотвращения гемосидероза паренхиматозных органов назначают десферал.

4. Искусственное введение в организм больного продукта блокированной у него реакции. Например, прием цитидиловой кислоты при оротоацидурии (заболевание, при котором страдает синтез пиримидинов) устраняет явления мегалобластической анемии.
5. Воздействие на «испорченные» молекулы. Этот метод применяется для лечения серповидно-клеточной анемии и направлен на уменьшение вероятности образования кристаллов гемоглобина 3. Ацетилсалициловая кислота усиливает ацетилирование HbS и таким путем снижает его гидрофобность, обусловливающую агрегацию этого белка.

6. Возмещение отсутствующего фермента. Такой метод успешно применяется при лечении адрено-генитального синдрома (введение стероидных гормонов с глюко- и минералокортикоидной активностью), гипофизарного нанизма (введение гормона роста), гемофилии (антигемофильный глобулин). Однако, для эффективного лечения необходимо знать все тонкости патогенеза заболевания, его биохимических механизмов. Новые успехи на этом пути свзаны с достижениями физико-химической биологии, генной инженерии и биотехнологии.

7. Блокирование патологической активности ферментов с помощью специфических ингибиторов или конкурентное торможение аналогами субстратов данного фермента. Этот метод лечения применяется при избыточной активации систем свертывания крови, фибринолиза, а также при освобождении из разрушенных клеток лизосомальных ферментов.

Все большее применение в лечении НЗ находит трансплантация клеток, органов и тканей. Тем самым в организм больного вместе с органом или тканью вводится нормальная генетическая информация, обеспечивающая правильные синтез и работу ферментов и предохраняющая организм от последствий произошедшей мутации. Аллотрансплантация используется для лечения: синдромов Ди Джорджи (гипоплазия тимуса и паращитовидных желез) и Незелофа — пересадка тимуса; остеопетроза рецессивного, мукополисахаридозов, болезни Гоше, анемии Фанкони — пересадка костного мозга; первичных кардиомиопатий — пересадка сердца; болезни Фабри, амилоидозе, синдроме Альпорта, наследственного поликистоза почек — пересадка почек и т.д.

Врожденная патология в виде врожденных пороков развития может возникнуть в критические периоды внутриутробного развития под действием факторов внешней среды (физических, химических, биологических и др.). При этом поражения или изменения генома нет.

Факторами риска рождения детей с пороками развития различного генеза могут быть: возраст беременной старше 36 лет, предшествующие рождения детей с пороками развития, самопроизвольные аборты, кровнородственный брак, соматические и гинекологические заболевания матери, осложненное течение беременности (угроза прерывания беременности, недоношенность, переношенность, тазовое предлежание, мало- и многоводие).

Отклонения в развитии органа или системы органов могут быть грубыми с выраженной функциональной недостаточностью или всего лишь косметическим дефектом. Врожденные пороки развития обнаруживаются в периоде новорожденности. Небольшие отклонения в строении, которые в большинстве случаев не влияют на нормальную функцию органа, называют аномалиями развития или стигмами дисэмбриогенеза.

Стигмы обращают на себя внимание в тех случаях, когда их насчитывается более 7 у одного ребенка, в этом случае можно констатировать диспластическую конституцию. Имеются трудности в клинической оценке диспластической конституции, так как одна или несколько стигм могут оказаться:

1. вариантом нормы;

2. симптомом заболевания;

3. самостоятельным синдромом.

Дата добавления: 2014-01-04