Специфическое лечение

Специфическая профилактика.

Иммунитет.

Патогенез и клиника.

Вирус воздушно-капельным путем попадает в организм и первичная репродукция происходит в лимфатических узлах (шейных, затылочных, заушных). Через неделю наступает стадия вирусемии, характеризующаяся симптомами незначительной интоксикации (слабость, недомогание, головная и мышечная боль, субфебрильная температура) и еще через неделю вследствие поражения эпителиальных клеток кожи появляется мелкопятнистая бледно-розовая сыпь (экзантема появляется вначале на лице, шее и быстро распространяется на разгибательные поверхности конечностей, спину, ягодицы; держится 2-3 дня).

Особенно опасна краснуха для женщин в первый триместр беременности (80% уродств), так как вирус способен проникать через плаценту в период вирусемии и оказывать на растущий плод тератогенное действие (это связано с цитопатическим действием вируса, как на делящиеся клетки плода, так и на клетки сосудов плаценты):

· пороки сердца;

· глухота;

· поражение органов зрения (катаракта, глаукома, близорукость);

· микроцефалия, гидроцефалия;

· самопроизвольные выкидыши;

· мертворождения.

Формируется постинфекционный иммунитет – гуморальный стойкий пожизненный. Но вирус краснухи может длительно персистировать в организме и через несколько лет (в течение второго десятилетия жизни) привести к развитию прогрессирующего краснушного панэнцефалита, также может стать причиной сахарного диабета, панкреатита, дисфункции щитовидной железы и других заболеваний.

Плановая вакцинация в соответствии с национальным календарем прививок: в 1 год с ревакцинацией в 6 лет. Целесообразна выборочная вакцинация девочек 13 лет, не привитым ранее и не болевшим. Используют живые аттенуированные вакцины, выращенный на культуре диплоидных клеток человека. Используются следующие вакцины:

· Рудивакс (Франция);

· Эрвевакс (Бельгия);

· Краснушная вакцина (Индия);

Ассоциированные вакцины:

· MMR-II – краснушно-паротитно-коревая (США);

· Приорикс – краснушно-паротитно-коревая (Бельгия);

· Вакцина против кори, паротита, краснухи (Индия).

В настоящее время проводятся международные клинические исследования живой ослабленной 4-х компонентной вакцины против кори-паротита-краснухи-ветряной оспы (приорикс-тетра).

Возможно применение иммуноглобулинов, однако препарат не защищает плод от врожденной краснухи.

Тема лекции: «Герпесвирусы. Возбудители медленных инфекций. ВИЧ».

План лекции:

1. Герпесвирусы.

2. Возбудители медленных инфекций.

3. Вирус иммунодефицита человека.

Герпетическая инфекция – это группа антропонозных заболеваний, вызываемых вирусами герпеса человека, протекающая в виде инаппарантных, субклинических и клинически манифестных форм, которые возможны лишь в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.

Среди вирусных заболеваний герпесвирусные инфекции занимают одно из ведущих мест. Это обусловлено повсеместным распространением герпесвирусов. Вирусами простого герпеса инфицировано 65-90% взрослого и детского населения планеты.

Историческая справка.

Вирусная этиология герпетических поражений впервые была доказана Грютером в 1912 г., вызвавшим экспериментальный кератит у кролика путем введения содержимого везикул больного человека на конъюнктиву животного. Позднее, в 1934 г., Кόудри идентифицировал тельца включений вируса простого герпеса в клетках.

Вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая был открыт в 1911 г. бразильским ученым Э. Арагáо, обнаружившим в содержимом пузырьков больных ветряной оспой детей элементарные тельца вируса (тельца Арагао). А впервые успешное культивирование вируса осуществил Т. Веллер в 1953 г. на культуре фибробластов человеческих эмбрионов.

Цитомегаловирус впервые выделен в 1956 г. М. Смитом из слюнных желез и В. Роуе из аденоидов.

Вирус Эпштейн-Барра выделен английским вирусологом М. Эпстайном и канадским вирусологом И. Барр из биоптатов пациентов с лимфомами Беркитта в 1964 г.

В 1988 г. американскими исследователями из лимфоцитов людей, инфицированных ВИЧ, был обнаружен вирус, который получил название ВГЧ 6 типа.

ВГЧ 7 типа выделен в 1992 г. в военно-медицинском НИИ США из лимфоцитов больного с синдромом хронической усталости.

ВГЧ 8 типа открыт в 1994 г. У. Чанг в США у ВИЧ-инфицированного больного с саркомой Капоши.

Таксономия.

Герпесвирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae, которое включает около 80 представителей. Вирусы семейства герпеса включают в себя вирусы различных позвоночных (обезьян, лошадей, КРС, овец, свиней, кроликов, кошек, собак, лягушек, змей, мышей, крыс, морских свинок) и человека.

Патогенные для человека представители Herpesviridae входят в состав подсемейств: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae, Gammaherpesvirinae.

Для человека наибольшую патогенность имеют вирусы герпеса I и II типов (ВПГ-1, ВПГ-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (ВГЧ-3), вирус Эпштейн-Барра (ВГЧ-4), цитомегаловирус (ВГЧ-5), вирусы герпеса человека 6,7 и 8 типов (ВГЧ-6, ВГЧ-7, ВГЧ-8).

Cемейство Подсемейство Род Тип: официальное название Тип:

общеупотребляемое название

Herpesviridae

(от греч. herpes – ползучий)

Alphaherpesvirinae Simplexvirus Вирус герпеса человека 1 типа (ВГЧ-1)

[Human herpes virus-1 (HHV-1)] Вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) [Herpes simplex virus-1 (HSV-1)]

ВГЧ-2 ВПГ-2 (HSV-2)

Varicellovirus ВГЧ-3 Вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая

[Varicella-herpes zoster virus]

Betaherpesvirinae Cytomegalovirus ВГЧ-5 Цитомегаловирус (ЦМВ)

Roseolovirus ВГЧ-6 ВГЧ-6

ВГЧ-7 ВГЧ-7

Gammaherpesvirinae Lymphocryptovirus ВГЧ-4 Вирус Эпштейна-Барр

Rhadinovirus ВГЧ-8 ВГЧ-8

Геном.

Геном герпесвирусов представлен двунитевой линейной молекулой ДНК (одна нить короче другой).

Тип симметрии нуклеокапсида – кубический (капсид состоит из 162 капсомеров).

Морфология.

Вирионы имеют сферическую форму, размеры – 140-210 нм, сложную организацию, на поверхности суперкапсида имеют гликопротеиновые шипики.

Антигенная структура.

1. S-антиген – группоспецифический, представлен белками нуклеокапсида (выявляют в реакциях преципитации и иммунодиффузии);

2. V-антиген – типоспецифический – гликопротеины внешней оболочки (выявляют в РН, РСК, РИФ).

Вирус Эпштейна-Барр по антигенам отличается от других представителей семейства герпесвирусов. С помощью РСК, иммунодиффузии и РИФ обнаруживают следующие антигены:

1. Мембранный антиген (МА: membrane antigen или LYDMA: lymphocyte detected membrane antigen) – ранний некапсидный антиген, определяется на поверхности зараженной клетки;

2. Комплементсвязывaющий ядерный антиген (EBNA – Epstein-Barris nucleic antigen);

3. Антиген вирусного капсида (VCA – virus capsid antigen) – поздний антиген.

Особенности репродукция вируса.

1. Адсорбция вириона на клеточных рецепторах (полиорганный тропизм).

2. Рецепторный эндоцитоз с последующим слиянием оболочки вируса с мембраной клетки, в результате этого капсид освобождается от внешней оболочки (суперкапсида).

3. Нуклеокапсид транспортируется в ядро, где происходит депротеинизация ДНК, а затем ее транскрипция и репликация с участием ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

4. Синтез вирусоспецифических белков (около 50) в цитоплазме на рибосомах на фоне ослабления синтеза компонентов клетки. Часть капсидных белков (около 30) в результате модификации превращаются в структурные и транспортируются в ядро, где ассоциируются (собираются) с вновь синтезированными геномами (ДНК) – образуются незрелые капсиды.

5. Путем почкования незрелые капсиды проникают через ядерную мембрану в цитоплазму (нуклеокапсид покрывается суперкапсидом) и в цистернах ЭПС заканчивается формирование зрелых капсидов и внешней оболочки.

6. Транспорт к поверхности плазматической мембраны и выход из клетки путем экзоцитоза или лизиса клетки.

Синтез вирусных белков начинается через 2 часа после заражения, и максимальное их количество накапливается примерно через 8 часов. Инфекционные вирионы появляются через 10 часов и достигают наивысших титров через 15 часов. При это существенно подавляется синтез собственных белков клетки. Представители подсемейства Betaherpesvirinae (ЦМВ, ВГЧ-6, 7 типов) имеют более продолжительный цикл внутриклеточной репродукции (72 часа).

Культивирование.

• Вирусы герпеса человека культивируются в культурах клеток разного происхождения (чаще используют первичные культуры клеток почек кроликов и обезьян, для ЦМВ – фибробласты эмбриона человека, вирусы Эпштейна-Барр, ВГЧ-6, 7 и 8 типов – в Т- и В-лимфоцитах). При этом ЦПД различных представителей семейства широко варьирует, характерно образование гигантских многоядерных клеток с внутриядерными включениями. ЦМВ вызывает незначительные цитопатические изменения клеток, характерной особенностью ЦМВ является его способность образовывать гигантские (25-40 мкм) клетки с включениями в ядре и светлой перинуклеарной зоной («совиный глаз»).

• ВПГ-1, 2 типов также культивируют в хорионаллантоисной оболочке куриных эмбрионов и

• в лабораторных животных (интрацеребральное или внутрибрюшинное заражение мышей-сосунков, кроликов или морских свинок в роговицу).

Резистентность.

Вирусы герпеса являются неустойчивыми к действию физических и химических факторов. Они разрушаются органическими растворителями. При температуре 50-520С инактивация наступает через 30 мин, при 1000С – мгновенно. На поверхности различных предметов при комнатной температуре инфекционные свойства вирусов герпеса исчезают через несколько часов. Вирусы разрушаются под действием ультразвука, УФО, повторного замораживания и оттаивания, низкой рН. Вирусы устойчивы к действию низких температур: при хранении в условиях -240С вирусы сохраняются от 1 года до 2-х лет (исключение, ЦМВ при замораживании быстро теряет инфекционность). В лиофилизированном состоянии не теряют активности в течение 10 лет и более.

Роль в патологии.

Герпесвирусы человека Основные заболевания,

ассоциированные с данным герпесвирусом

Вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) Лабиальный герпес (Herpes labialis)

Герпес кожи и слизистых

Герпетическая экзема

Герпетический стоматит

Офтальмогерпес (кератоконъюктивит)

Генитальный герпес

Герпетические энцефалиты

Пневмонии

Генерализованная герпетическая инфекция

Вирус простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) Генитальный герпес

Неонатальный герпес (герпес новорожденных)

Рак шейки матки

Вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-herpes zoster virus, ВГЧ-3)) Ветряная оспа

Опоясывающий герпес (Herpes zoster)

Вирус Эпштейна-Барр (ВГЧ-4) Инфекционный мононуклеоз

Лимфома Беркитта

Нозофарингеальная карцинома

Цитомегаловирус (ВГЧ-5) Врожденные поражения ЦНС

Ретинопатии

Пневмонии

Миокардиты

Гепатиты

ЦМВ-мононуклеоз

Генерализованная ЦМВ инфекция

Вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) Внезапная экзантема

Синдром хронической усталости

Вирус герпеса человека 7 типа (ВГЧ-7) Синдром хронической усталости

Вирус герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8) Саркома Капоши у ВИЧ-серонегативных людей

Саркома Капоши, ассоциированная с

ВИЧ-инфекцией и СПИДом

Общая характеристика герпесвирусной инфекции:

• Источником инфекции являются больные или вирусоносители;

• Разнообразные пути передачи инфекции;

• Полиорганный тропизм;

• Независимо от пути проникновения в организм первичная репродукция вируса происходит у входных ворот, далее он проникает в региональные лимфоузлы, затем в кровь и гематогенно заносится во внутренние органы, мозг (в ЦНС может проникать и по нервным стволам);

• Способны длительно персистировать в организме (при этом вирус сохраняется в клетках в виде провируса), вызывая хронические и латентные формы инфекции с периодическими обострениями;

• Характерно выраженное иммуносупрессивное действие.

Инфекция, вызванная ВПГ 1 и 2 типов.

Эпидемиология.

Источником инфекции может быть больной или вирусоноситель (носителями ВПГ являются 90 % населения планеты).

Пути передачи инфекции:

• Воздушно-капельный;

• Прямой контактный (например, через поцелуи, при прохождении через инфицированные родовые пути матери);

• Контактно-бытовой;

• Половой;

• Трансплацентарный.

Патогенез и клинические особенности.

При воздушно-капельном заражении первичная репродукция вируса происходит в клетках эпителия слизистой оболочки рта и глотки. При контактном заражении – в клетках кожи или конъюнктивы глаза. По лимфатическим сосудам вирус может попасть в кровь и вызвать генерализованную инфекцию.

Заражение плода может произойти либо трансплацентарно, либо при прохождении через инфицированные родовые пути. Восходящий путь инфицирования (из шейки матки) сопровождается размножением и накоплением вирусов в околоплодных водах, что приводит к многоводию, невынашиванию беременности, задержке внутриутробного развития и пр.

Вирус персистирует в ганглиях тройничного нерва.

ВПГ-1 наиболее часто вызывает орофациальный герпес, характеризующийся появлением на коже группы пузырьков сначала с прозрачным, а затем с мутным содержимым. Пузырьки сливаются, образуя сплошной пузырь, который вскрывается, образуется корочка.

Обычная локализация – кожа лица: окружность рта, обычно красная кайма губ (herpes labialis), носа (herpes nasalis), реже кожа щек, век, ушных раковин.

ВПГ-1 является возбудителем острого гингивостоматита и фарингита, афтозного стоматита, кератоконъюнктивита, менингоэнцефалита.

Висцеральные формы простого герпеса проявляются вовлечением в патологический процесс нервной системы, легких, печени и других внутренних органов.

ВПГ-2 вызывает генитальный герпес, герпес новорожденных и рак шейки матки.

Генитальный герпес чаще всего протекает бессимптомно. ВПГ может персистировать у мужчин в мочеполовом тракте, а у женщин в канале шейки матки, влагалище и уретре. Клинические проявления генитального герпеса сопровождаются появлением везикулярных высыпаний на половых органах, пузырьки лопаются, образуя эрозивные поверхности. Появлению высыпаний предшествует зуд, жжение и болезненность слизистых.

Генитальный герпес может сопровождаться лихорадкой, увеличением лимфоузлов, невралгическими болями. У 50-75% людей после первичного инфицирования герпес принимает рецидивирующее течение.

У женщин генитальный герпес даже при бессимптомном течении может стать причиной невынашивания беременности, заражения плода и новорожденного, что приводит к умственному недоразвитию, уродствам или летальному исходу. С возбудителем генитального герпеса связано возникновение рака шейки матки.

Оба типа вируса, проникая в организм через поврежденную кожу, могут вызвать раневой герпес.

Иммунитет.

Постинфекционный иммунитет – клеточный и гуморальный, нестойкий, непродолжительный.

Микробиологическая диагностика.

Исследуемый материал – содержимое везикул, соскобы со слизистой оболочки полости рта, зева, конъюктивы, влагалища, шейки матки, уретры (в зависимости от локализации процесса).

1. Экспресс-метод – готовят мазки-отпечатки из соскоба герпетических везикул, красят по Романовскому-Гимзе и микроскопируют (обнаруживаются гигантские многоядерные клетки с внутриклеточными включениями), электронная микроскопия, ИЭМ (иммунная электронная микроскопия).

2. Вирусологический метод – заражение одной из чувствительных моделей: 12-13 дневных куриных эмбрионов, культуры клеток (Vero, Hela, ФЭЧ, ткань роговицы, клетки почки кролика, амнион человека, куриные диплоидные фибробласты и др.) или экспериментальных животных (мышей, кроликов, морских свинок интрацеребрально, внутрибрюшинно или в роговицу); индикация в куриных эмбрионах проводится по изменениям на хорионаллантоисной оболочке (обнаруживают очаги поражения в виде бляшек), РГА с куриными эритрацитами, в культурах клеток – по ЦПД (набухание, округление, образование гигантских многоядерных клеток), у лабораторных животных – по клинике и их гибели; идентификация осуществляется в РН, РСК и ИФА.

3. Серологический метод – используют РН, РСК, РАЛ (реакция агглютинации латекса), РИФ, ИФА, иммуноблотинг.

4. Молекулярно-биологический метод – ПЦР.

Специфическая профилактика и лечение.

Высокая частота скрыто протекающих инфекций и отсутствие эффективной вакцины делают невозможной иммунопрофилактику заболеваний. Единственный способ профилактики – сокращение или избегание контактов с больными острыми герпетическими инфекциями.

Для лечения используются противогерпетические препараты (ацикловир и др.), антивирусные препараты (интерферон и др.), иммуномодуляторы.

Специфическая профилактика рецидивов герпетической инфекции проводится с использованием герпетических вакцин (живых, инактивированных, рекомбинантных) с целью воздействия на защитные силы организма: активация клеточного иммунитета, его иммунокоррекция и специфическая десенсибилизация организма (применяется вне рецидива).

Вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-herpes zoster virus) – ВГЧ-3 является возбудителем двух различных по клинике заболеваний – ветряной оспы (varicella) и опоясывающего лишая (herpes zoster).

Ветряная оспа (синоним: varicella) – острое инфекционное заболевание преимущественно детского возраста, характеризующееся доброкачественным течением, умеренно выраженной общей интоксикацией, лихорадкой и папуло-везикулезной сыпью на коже и слизистых.

Ветряная оспа (ветрянка) впервые описана в 16 в. Видиусом. Название varicella, отличающее заболевание от натуральной оспы (variola), впервые ввел немецкий врач Фόгель в 1772 г.

Эпидемиология.

Источник инфекции – больной ветряной оспой человек (опасен для окружающих с 10 дня инкубационного периода и до 5 дня с момента появления последних элементов сыпи), иногда источником инфекции могут быть больные опоясывающим лишаем.

Пути передачи инфекции:

• Воздушно-капельный;

• Прямой контактный (через отделяемое везикул);

• Трансплацентарный (не исключается внутриутробное заражение).

Инкубационный период колеблется от 10 до 23 дней.

Наиболее часто болеют дети в возрасте до 10 лет.

Патогенез и клинические особенности.

Вирус попадает в дыхательные пути и внедряется в эпителиальные клетки слизистой оболочки верхних дыхательных путей, затем проникает в кровь и фиксируется в коже. При этом отличается ограниченное расширение капилляров (пятно), серозный отек (папула) и отслоение эпидермиса (везикула). Различные стадии развития и размеры пузырьков обуславливают полиморфизм сыпи, характерный для ветряной оспы. Появление сыпи происходит без какого-либо определенного порядка на различных участках тела (лицо, волосистая часть головы, туловище, конечности) и часто сопровождается зудом.

Наряду с поражением кожи, возможно поражение слизистых конъюнктивы глаза, а также внутренних органов: печени, легких, почек, реже селезенки, костного мозга, коры надпочечников, поджелудочной железы, тимуса.

В результате размножения вируса и аллергической перестройки организма возникает лихорадка и другие симптомы общей интоксикации. При ветряной оспе отличается повышенная восприимчивость к другим инфекциям в результате снижения защитных сил организма.

Осложнения при ветряной оспе редки. В результате присоединения вторичной инфекции могут возникнуть буллезная стрептодермия, абсцессы, флегмоны, рожа, сепсис, энцефалит и др.

В случае заболевания ветряной оспой женщин в третьем триместре беременности возможны преждевременные роды и мертворождение. При заболевании в первые 3 месяца существует риск возникновения у ребенка врожденных дефектов.

Иммунитет.

У людей, перенесших в детском возрасте ветряную оспу, формируется гуморальный пожизненный иммунитет. Полагают, что после перенесения ветряной оспы в детском возрасте вирус может сохраняться в клетках ганглиев задних корешков спинного мозга. Антитела не могут предотвратить заболевание опоясывающим лишаем, поскольку очаг персистирующей инфекции сохраняется в ганглиях спинного мозга.

Опоясывающий лишай (синоним: Herpes Zoster) – острое инфекционное заболевание, характеризующееся лихорадкой, интоксикацией, поражением задних корешков спинного мозга и межпозвоночных ганглиев и появлением везикулярной сыпи по ходу ветвей пораженного чувствительного нерва.

Инфекционная природа последнего была доказана в 1925 г. К. Кундратитцом путем заражения добровольцев содержимым пузырьков больных опоясывающим лишаем. При этом у некоторых больных развивалась клиническая картина не только опоясывающего лишая, но и ветряной оспы.

Эпидемиология.

Источник инфекции – больной опоясывающим лишаем или ветряной оспой.

Пути передачи инфекции:

• Воздушно-капельный;

• Прямой контактный;

• Не исключается трансплацентарная передача вируса.

Инкубационный период неизвестен, можно считать что он длится многие годы (от момента перенесения ветряной оспы, когда вирус впервые попадает в организм).

Заболевают, как правило, взрослые люди, а у детей, контактирующих с этими больными может развиться ветряная оспа. Случаи заражения взрослых от больных опоясывающим лишаем крайне редки. Заболевание носит спородический характер, практически отсутствует сезонность.

Патогенез и клинические особенности.

Опоясывающий лишай рассматривают как вторичную инфекцию, развившуюся на фоне иммунодефицита в результате контакта с ВГЧ-3 в прошлом. Чаще всего болезнь развивается у людей после (или на фоне) травм, интоксикаций, других инфекций, лечения кортикостероидами, иммунодепрессантами, рентгенотерапии, у больных лейкозами, лимфогранулематозом, злокачественными новообразования и т.п., то есть в тех случаях, когда имеет место иммунодефицит. Вирус (после перенесенной ветряной оспы), находящийся в латентном состоянии, активизируется и обуславливает возникновение клинически манифестных форм болезни.

Так как возбудитель опоясывающего лишая дермонейротропен, то наряду с кожными проявлениями имеет место поражение центральной и периферической нервной системы в виде ганглионевритов с поражением межпозвоночных ганглиев с вовлечением в процесс задних, а иногда и передних рогов спинного мозга. При вовлечении в процесс вегетативных ганглиев может развиться менингоэнцефалит или же возникнуть поражение внутренних органов.

Изменения в эпителии и дерме при опоясывающем лишае те же, что и при простом герпесе.

В типичных случаях в начале болезни возникает боль в месте локализации будущей сыпи, т.е. по ходу пораженных нервных ветвей. Повышается температура тела, возникает головная боль и другие симптомы интоксикации, а так же ощущение покалывания, зуда, жжения. Через 3-5 дней по ходу чувствительных нервов возникает отечность и гиперемия кожи, затем появляются пузырьки, наполненные прозрачной жидкостью. Через несколько дней содержимое пузырьков становится мутным. Начиная с 6-8 дня, пузырьки подсыхают, образуются корочки, которые отпадают и остается легкая пигментация. Общая продолжительность болезни 2-3 недели.

Наиболее часто поражаются межпозвоночные узлы грудного отдела, отсюда сыпь распространяется односторонне на коже грудной клетки. Несколько реже она встречается в зоне иннервации тройничного нерва, на коже шеи, в пояснично-крестцовой области, по ходу черепных нервов (лицевой, ушной, слуховой) и на конечностях.

Наряду с типичными формами болезни возможны атипичные и генерализованные, возникающие на фоне выраженного иммунодефицита. Поражение ЦНС в виде менингита, энцефалита, энцефаломенингита встречается относительно редко.

Своеобразной формой опоясывающего лишая является синдром Ханта (Рамзая-Ханта), когда в процесс вовлекается коленчатый узел. Герпетическая сыпь появляется на коже ушной раковины, наружного слухового прохода, иногда на слизистой полости рта. Отмечается неврит ушного и лицевого нервов.

Микробиологическая диагностика.

Исследуемый материал – содержимое везикул, кровь, СМЖ, смывы из зева.

Вирусоскопический метод – позволяет обнаружить в мазках из везикулярной жидкости, окрашенных серебрением по Морозову или по Романовскому-Гимзе в световом микроскопе, гигантские многоядерные клетки (тельца Арагона) с эозинофильными ядерными включениями, более эффективным является использование для этих целей электронной микроскопии.

Вирусологический метод – выделение возбудителя проводят на культурах фибробластов эмбриона человека с последующей индикацией по ЦПД (образование гигантских многоядерных клеток с внутриядерными включениями); идентификация осуществляется в РСК.

Серологический метод – используют РН, РСК, РИФ, ИФА, иммуноблотинг.

Молекулярно-биологический метод – ПЦР.

Специфическая профилактика и лечение.

Разработана живая вакцина против ветряной оспы, рекомендованная для введения детям старше 1 года (однако ряд специалистов придерживаются мнения, что иммунизация детей может привести к нарушению иммунного статуса в более старшем возрасте и развитию тяжелых форм заболевания).

В очагах инфекции рекомендуется применение иммуноглобулинов, полученных из крови реконвалесцентов.

Средств этиотропной терапии нет. Основным в лечении является тщательный уход за кожей. В период высыпаний пациент не должен мыться. Элементы сыпи смазывают водными растворам: 1% раствором метиленового синего, 1% раствором бриллиантового зеленого, 5% раствором KMnO4, краской Кастеллани и т.п. Корочки можно смазывать вазелином, тогда они быстрее отпадают.

При выраженной интоксикации проводится дезинтоксикационная терапия. При осложнениях назначают антибиотики. При необходимости проводится коррекция иммунитета.

Для лечения опоясывающего лишая можно использовать интерферон.

Вирус Эпштейна-Барр (ВГЧ-4) поражает в основном 2 типа клеток:

• Эпителий верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта;

• В-лимфоциты, которые под воздействием вируса приобретают способность бесконечно расти.

Является причиной инфекционного мононуклеоза, лимфомы Беркитта, носоглоточной карциномы и волосатой лейкоплакии языка.

Инфекционный мононуклеоз (синоним: болезнь Филатова) – острое вирусное заболевание, характеризующееся генерализованной лимфаденопатией, лихорадкой, тонзиллитом, гепатоспленомегалией, характерными гематологическими изменениями.

Эпидемиология.

Источник инфекции – больной человек или носитель. Заболевание малоконтагиозно, за счет большого числа иммунных лиц, наличия стертых и атипичных форм болезни (у 50% детей и 85% взрослых выявлены антитела).

Пути передачи инфекции изучены недостаточно:

• Воздушно-капельный;

• Контактно-бытовой (через общее бельё, посуда, игрушки);

• Допускается возможность трансфузионного пути;

• В отдельных случаях – даже пищевой путь.

Болеют преимущественно дети и лица молодого возраста (2-10 лет – 50%, старше 40 лет – 1%). Чаще болезнь регистрируется в городах в виде спородических случаев.

Инкубационный период – 5-15 дней.

Патогенез и клинические особенности.

Входными воротами является глоточное кольцо, реже – слизистая желудочно-кишечного тракта. Вирус обладает тропизмом к лимфоидной и ретикулярной ткани. На месте внедрения появляются гиперемия и отек слизистых полости рта и глотки, гипертрофия ткани миндалин и слизистых оболочек носа. Кроме того, воспаляются лимфоузлы. Если вируса немного, а иммунитет хороший, то на этом патологический процесс может закончиться. При массивном поступлении вируса или недостаточности иммунитета развивается вирусемия, вирус проникает в лимфоузлы и органы, богатые ретикуло-эндотелиальными клетками, увеличивается печень и селезёнка.

В патогенезе заболевания большую роль играет и бактериальная флора. В частности, на 3-4 день болезни появляется фолликулярная ангина, за счет присоединения вторичной инфекции. Имеют значение и аллергические реакции в связи с сенсибилизацией организма.

Выделяют 3 формы заболевания:

• Ангинозная;

• Железистая;

• Фебрильная.

Возможно легкое, среднетяжелое и тяжелое течение болезни. У большинства больных заболевание заканчивается полным выздоровлением.

Иммунитет.

Стойкий, случаев повторных заболеваний не зарегистрировано.

Специфическая профилактика и лечение не разработаны.

Лимфома Беркитта – злокачественная лимфоидная опухоль, вызываемая ВГЧ-4, локализующаяся, как правило, вне лимфатических узлов в различных органах и тканях (верхняя челюсть, почки, яичники, печень, нервная система и др.)

Нозологическая самостоятельность болезни была установлена в 1958 г. Д. Беркиттом (D. Burkitt).

Эпидемиология.

Источник инфекции – больной человек.

Путь передачи инфекции – трансмиссивный (переносчики – комары и москиты).

Заболевание распространено в Африке, Океании, США, Латинской Америке, Индии, в некоторых странах Европы. Болезнь в основном распространена в странах с жарким, влажным климатом («лимфоидный пояс»), где обитают некоторые виды комаров и москитов из рода Anophelesu Monsonia.

Заболевание характерно для детей 3-7 лет (50% случаев). 98% всех случаев приходится на лиц моложе 20 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины.

Носоглоточная карцинома – злокачественная опухоль, поражающая в основном мужчин некоторых этнических групп Южного Китая.

У лиц с нарушением иммунной системы этот вирус может стать причиной лейкоплакии слизистых оболочек полости рта, языка, красной каймы губ; возможно также поражение слизистой вульвы, реже головки полового члена, клитора, влагалища, щейки матки.

Цитомегаловирусная инфекция – вирусное заболевание, характеризующееся, клиническим полиморфизмом и протекающее в виде локализованных, генерализованных форм или же в латентной форме с пожизненной персистенцией вируса в организме.

Заболевание было впервые описано в 1881 г. М. Риббертом.

Эпидемиология.

Источником инфекции может быть больной или вирусоноситель (выделяют с биологическими жидкостями – кровь, моча, слезы, слюна, грудное молоко, спинномозговая жидкость, вагинальное отделяемое, слизь из носоглотки, сперма, фекалии и др.).

Пути передачи инфекции:

• Воздушно-капельный;

• Алиментарный;

• Контактно-бытовой;

• Прямой контактный («болезнь поцелуев»);

• Половой;

• Трансфузионный;

• Трансплацентарный.

Входными воротами для ЦМВ являются: дыхательные пути, пищеварительный тракт, слизистые.

По данным статистики ЦМВ обнаруживается у каждого сотого новорожденного ребенка. К году носителем ЦМВ является каждый пятый, а к 35 годам – около 40% населения, а к 50 годам – 90%.

Патогенез и клинические особенности.

ЦМВ поражает практически все органы и ткани, вызывая либо бессимптомное носительство, либо клинически выраженные состояния.

Особое значение имеет способность ЦМВ инфицировать иммунокомпетентные клетки и персистировать в них. Проникая в кровь, ЦМВ репродуцируется в лейкоцитах, в мононуклеарных фагоцитах, в Т-лимфоцитах (CD4+, CD8+) или персистирует в лимфоидных органах. Доказана возможность размножения вируса в В-лимфоцитах.

В ответ на внедрение ЦМВ развивается иммунная перестройка организма в виде снижения реакции лимфоцитов на вирусы в результате угнетения экспрессии антигена макрофагами, угнетения пролиферативной активности лимфоцитов, угнетения фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза. Кроме того, ЦМВ способны индуцировать ГЗТ.

При хронических вирусных заболеваниях может формироваться пожизненная иммуносупрессия.

Кроме того, ЦМВ имеет сродство к клеткам слюнных желез, преимущественно околоушных, и почек, вызывая в них образование крупных внутриядерных включений.

Клеточный метаморфоз сопровождается воспалительной реакцией с образованием мононуклеарных инфильтратов и гранулем, очаговыми некрозами.

Общепринятой классификации ЦМВИ не существует. Наиболее приемлема следующая:

1. Врожденная ЦМВИ:

a. острая форма;

b. хроническая форма.

2. Приобретенная ЦМВИ:

a. латентная форма;

b. острая мононуклеазоподобная форма;

c. генерализованная форма.

Более чем у 90% новорожденных ЦМВИ протекает бессимптомно, в остальных случаях тяжесть ее значительно варьирует.

При инфицировании на ранних сроках беременности (4-6 недель) возможны гибель плода и самопроизвольный выкидыш. При инфицировании в первые 3 месяца беременности возможно тератогенное воздействие на плод. При инфицировании в более поздние сроки может быть врожденная ЦМВИ, не сопровождающаяся пороками развития.

Одним из частых признаков врожденной ЦМВИ является интерстициальная пневмония с вовлечением в процесс бронхов и бронхиол. Часто поражаются почки, желудочно-кишечный тракт.

Приобретенная ЦМВИ, как и врожденная, чаще протекает бессимтомно.

Латентная форма обычно не проявляется четкими клиническими симптомами, иногда наблюдаются легкие гриппоподобные заболевания, неясный субфебрилитет.

Активация латентной инфекции у взрослых обычно наблюдается при иммунодепрессивной терапии, вторичных иммунодефицитных состояниях, СПИДе.

Мононуклеозная форма ЦМВИ начинается остро, увеличиваются лимфатические узлы, увеличивается печень и селезенка, боли в горле.

Иммунитет.

Постинфекционный иммунитет плохо изучен.

Специфическая профилактика и лечение.

Для специфической профилактики разработаны живые вакцины, полученные из аттенуированных штаммов и применяющихся в виде моновакцины или дивакцины в сочетании с вакциной против краснухи.

Лечение ЦМВИ должно быть комплексным и включать специфические противовирусные препараты, иммуномодуляторы, т.к. вирус обладает иммунодепрессивным действием, витаминотерапию.

Медленные инфекции – это группа инфекционных заболеваний, характеризующиеся длительным инкубационным периодом с последующим прогрессирующим развитием заболевания вплоть до летального исхода.

Характеристика медленных вирусных инфекций (для медленных инфекций характерны четыре главных признака):

1. Длительный инкубационный период (месяцы и годы);

2. Медленно прогрессирующий характер течения болезни;

3. Своеобразие поражения органов и тканей, преимущественно ЦНС;

4. Летальный исход.

Медленные инфекции разделяют на две группы:

1. Медленные вирусные инфекции;

2. Прионовые инфекции.

Возбудители медленных вирусных инфекций

Возбудитель Нозологическая форма

Вирус кори Подострый склерозирующий панэнцефалит

Подострый послекоревой панэнцефалит

Вирус краснухи Прогрессирующая врожденная краснуха

Прогрессирующий краснушный панэнцефалит

Полиомавирус JC Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Герпесвирусы Подострый герпетический энцефалит

Хронический инфекционный мононуклеоз

Цитомегаловирусное поражение мозга

ВИЧ СПИД

Вирус клещевого энцефалита Прогрессирующий бульбарный паралич Эпилепсия

Вирус бешенства Бешенство

Вирусы гепатитов В, С, D, G, TTV Гепатиты

Лимфотропные вирусы человека (HTLV) 1 и 2 типов Т-клеточные лимфомы

Возбудители прионовых инфекций

Историческая справка.

Заболевания, ныне относимые к прионным, известны у животных более 200 лет, а у людей – с начала века, однако их активные исследования стали возможны лишь в последние 50 лет.

В 1954 г. Б. Сигурдсон описал медленные инфекции овец, в т.ч. давно известное заболевание скрепи (спонгиоформная энцефалопатия овец).

В 1957 г. К. Гайдушек и В. Зигас описали заболевание «куру», распространенное среди папуасов-каннибалов, доказав, что медленные инфекции поражают не только животных, но и человека. В 1976 г. К. Гайдушек был удостоен Нобелевской премии «за открытия новых механизмов происхождения и распространения инфекционных заболеваний». К. Гайдушек был награжден не за то, что открыл происхождение «куру», а за то, что его исследования привели «к распознаванию новой категории человеческих болезней, вызываемых уникальными инфекционными агентами». К. Гайдушек считаетс основоположником учения о медленных инфекциях человека.

В 1982 г. американский биохимик С. Прузинер установил, что возбудителем скрепи выступает не аномальный вирус, а безнуклеиновый низкомолекулярный белок, названный им инфекционным прионовым белком или прионом (термин образован от английских слов «PROtein INfectious agent» – белковый инфекционный агент). Стенли Прузинер за открытие прионов в 1997 г. был удостоен Нобелевской премии.

Прион – это нормальный белок наших нервных клеток, который крайне необходим для их жизнедеятельности и нормального функционирования. Но при мутации в его гене он становится нейротоксичным, то есть "ядовитым" для нервных клеток, убивающим их.

Патогенез поражений при прионовых инфекциях обусловлен способностью инфекционного прионового белка PrPSc (от англ. scrapie – скрепи, являющейся самой распространенной прионовой болезнью) вызывать мутацию гена, кодирующего синтез нормального прионового белка PrPC (от англ. cell – клетка), в результате чего синтезируется инфекционный прионовый белок PrPSc, отличающийся нарушенной пространственной конфигурацией молекулы. Т.о., образование инфекционных прионовых белков происходит не за счет репродукции молекулы PrPSc, попавшей в организм, а за счет синтеза новых молекул, кодируемых мутировавшим геном PrPC.

Прионы вызывают губкообразные поражения ЦНС – у человека описаны следующие заболевания:

• Куру;

• Болезнь Крейтцфельдта-Якоба;

• Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера;

• Смертельная семейная бессонница.

ВИЧ-инфекция – инфекционное заболевание человека, вызываемое вирусами иммунодефицита человека и характеризующееся длительным бессимптомным периодом, лимфоденопатией, поражением иммунной и нервной систем, наличием оппортунистических и СПИД-ассоциированных заболеваний, с пандемическим распространением и 100% летальностью.

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) – это терминальная стадия ВИЧ-инфекции.

Историческая справка.

Зимой 1981 г. были зарегистрированы случаи заболевания саркомой Капоши у мужчин в возрасте около 30 лет (как правило, заболевание характерно для мужчин старше 60 лет). Все они оказались гомосексуалистами. Саркома Капоши протекала у них злокачественно и большая часть из них погибла в течение 20 месяцев.

Весной 1981 г. была обнаружена ещё одна категория больных – со злокачественной формой пневмоцистной пневмонии. Это заболевание вызывается простейшими (Pneumocystic carinii) и встречается крайне редко у лиц с подавленной функцией иммунной системы. Заболевания также были зарегистрированы у молодых людей, гомосексуалистов.

Летом 1981 г. в США насчитывалось уже 116 подобных случаев.

Хотя клиническая картина указывала на синдром иммунодефицита, причины и пути заболевания остались неясными.

В 1982 г. американский исследователь Р. Галло высказал предположение, что причиной развития СПИДа является вирус из семейства ретровирусов. К этому времени Р. Галло и его сотрудники уже выделили два Т- лимфотропных вируса человека. Один из них – HTLV-1(Human T-lymphotropic virus type 1) – является возбудителем редкого, но злокачественного Т–лейкоза человека. Второй вирус HTLV-2, также вызывает Т-клеточные лейкозы и лимфомы.

В 1983 г. группа учёных Пастеровского института в Париже под руководством Люка Монтанье из кусочка ткани увеличенного лимфатического узла больного лифмоаденопатией выделили ещё один вирус с тропностью к CD4+-лимфоцитам (LAV вирус, ассоциированный с лимфоаденопатией). Оказалось, что новый ретровирус вызывал деструкцию инфицированных клеток с последующей их гибелью в отличие от вирусов HTLV-1 и HTLV-2, которые трансформируют Т-клетки, приводя к их бесконтрольной пролиферации.

В 1984 г. американцы сообщили об открытии ещё одного вируса HTLV-3. И тогда же была установлена идентичность HTLV-3 и LAV вирусов.

В 1986 г. Международный комитет по таксономии и номенклатуре вирусов предложил дать возбудителю новое название HIV/ВИЧ (Human immunodeficiency virus). С этого времени длительно протекающее инфекционное заболевание человека, вызванное ВИЧ, стали называть ВИЧ-инфекция, а термин СПИД сохранили для обозначения последней терминальной стадии этого заболевания.

В 1986 г. Л. Монтанье с сотрудниками объявили об открытии нового вируса – HIV-2 (ВИЧ-2).

Более 90% случаев инфицирования в мире связано с вирусом иммунодефицита человека первого типа. Вирус иммунодефицита второго типа (ВИЧ 2) эндемичен для Западной Африки и весьма редко встречается в остальных странах мира.

Теории происхождения ВИЧ.

По поводу происхождения вирусов иммунодефицита человека в литературе представлено много данных, порою противоречивых и не всегда полных. Споры продолжаются. Основные гипотезы происхождения ВИЧ следующие:

1. Вирус создан искусственно в конце 70-х годов ХХ века посредством методов генной инженерии на основе новых знаний о влиянии различного рода излучений, иммунодепрессантов и мононуклеарных антител на различные звенья иммунной системы.

2. В естественных условиях ВИЧ может иметь антропогенное происхождение, а именно:

• ВИЧ – типичный экзогенный ретровирус, существовавший у людей с древних времён и эволюционировавший вместе с человеком при его расселении на Земле;

• В глухих уголках Центральной Африки ВИЧ циркулировал и вызывал эндемические заболевания СПИД длительное время, затем через о. Гаити попал в США и в последующем довольно быстро распространился на все континенты;

• ВИЧ – не африканского происхождения, а возник и до нынешней пандемии существовал в странах умеренного климата (Сев. Америка, Европа), в силу слабой патогенности вызывая отдельные заболевания, практически не диагностируемые, как СПИД.

3. Зоонозное происхождение ВИЧ, что могло быть реализовано следующими путями:

• при генетических рекомбинациях (видимо, случайно) вируса лейкоза человека и животных (ретровируса типа С) с вирусом опухоли молочной железы мышей (ретровирус типа В) или с вирусом обезьяньего СПИД (ретровирус типа Д);

• в древние времена мутанты ВИЧ зелёной мартышки трансформировались и обрели нового хозяина – человека;

• по структуре генома и биологическим свойствам ВИЧ близок к лентивирусу висна и вирусу инфекционной анемии лошадей, отмечается выраженная общность их внутренних (сердцевинных) белков.

Таксономия.

Семейство – Retroviridae

Подсемейство – Lentivirinae

Род – Lentivirus

Тип – ВИЧ=HIV (Human immunodeficiency virus) 1 и 2 типов

Геном.

Геном ВИЧ представлен двухнитевой (+) РНК.

Геном ВИЧ состоит из 9 генов, которые представлены:

• тремя структурными генами (gag, pоl, env), характерными для всех ретровирусов – env (от англ. envelope – оболочка) отвечает за продукцию белков внешней оболочки, pоl (от англ. polymerase – полимераза) – ревертазы (обратной транскриптазы) и gag (от англ. group specific antigens – группоспецифический антиген) – ядерных структур;

• тремя регуляторными генами (tat, rev, nef) – ген tat обеспечивает усиление репликации вируса, rev избирательно активирует синтез структурных белков, nef замедляет транскрипцию вирусных геномов, обеспечивая равновесие между вирусом и организмом;

• тремя дополнительными генами (vpu, vpr, vif) – vpr регулирует жизненный цикл вируса, vif отвечает за способность ВИЧ к инфицированию, vpu – за сборку вирусных частиц.

Все эти гены содержат информацию, необходимую для продукции белков, которые управляют способностью вируса инфицировать клетку, реплицироваться и вызывать заболевания.

Тип симметрии нуклеокапсида – кубический.

Морфология.

Вирион имеет сферическую форму, диаметр 100-120 нм, сложную организацию.

Наружная мембрана или суперкапсид (env) состоит из двухслойной липидной оболочки, в которую интегрированы различные белки человека, в том числе белки гистосовместимости 1 и 2 классов, что обеспечивает ВИЧ антигенную маскировку (мимикрию). Внешнюю оболочку вирион заимствует из мембраны клетки хозяина при завершении цикла репликации и выходе из клетки.

Суперкапсид пронизан гликопротеиновыми шипами. Каждый шип состоит из гликопротеинов gp 120 и gp 41 (у ВИЧ-2 gp 105 и gp 36 соответственно):

Гликопротеины gp 120 локализованы в выступающей части шипа и взаимодействует с молекулами CD4+ на мембранах клеток. Молекулы gp 120 могут отрываться от вирусных частиц и с током крови поступать в ткани, что имеет существенное значение в патогенезе ВИЧ.

Гликопротеины gp 41 располагаются внутри оболочки и обеспечивают её слияние с клеточной мембраной;

Между внешней оболочкой и сердцевиной находится прослойка, состоящая из матриксного белка р 17.

Сердцевина вириона (cor) имеет вид усечённого конуса, её образуют белки р 18 и р 24. В сердцевине распологается РНК, связанная с внутренними белками р 9 и р 7.

Кроме РНК сердцевина содержит вирусные ферменты: обратную транскриптазу (р 66), протеазу, эндонуклеазу (интегразу) (р 32).

Обратная транскриптаза осуществляет синтез вирусной ДНК с молекулы РНК. Эндонуклеаза производит встраивание вирусной ДНК в геном клетки хозяина, в результате чего образуется провирус. Протеаза участвует в “нарезании” предшественников вирусных белков при созревании новой вирусной частицы.

Антигенная структура.

Антигенными свойствами разной степени выраженности обладают белки, кодируемые всеми генами ВИЧ. Антительный ответ к продуктам структурных генов является высокоактивным, особенно к белкам генов env и gag. Высокоантигенным является также nef протеин. Белки остальных регуляторных генов в антигенном отношении средне-(гены vpu, vpr) или низко-(гены vpx, vif, tat, rev) активны.

У ВИЧ главными антигенами выступают:

• Группоспецифические АГ (gag);

• Видоспецифические АГ (сердцевинные белки р 24);

• Типоспецифические АГ (оболочечные белки gp 41 и gp 120).

Вирус отличается высокой антигенной изменчивостью и в результате сбоев обратной транскриптазы из организма больного можно выделить серологически различные вирусы.

В настоящее время выделяют 2 типа вируса – ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и более 10 сероваров ВИЧ.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 отличаются по своим антигенным и структурным характеристикам. Имеются достоверные различия в течении заболевания: инфекции, вызываемые ВИЧ-2 считаются более продолжительными. Имеются различия в клинике и эпидемиологии – ВИЧ-2 распространён в основном в странах Западной Африки.

Особенности репродукция ВИЧ.

1. Прикрепление ВИЧ с помощью gp 120 к клеточным рецепторам CD4+.

2. В процессе образования этого комплекса происходит изменение конформации молекулы gp 120, вследствие этого оказывается открытой гидрофобная область gp 41 (пептид слияния), которая взаимодействует с клеточной мембраной. Этот процесс индуцирует слияние вирусной оболочки с плазматической мембраной клетки, в результате чего сердцевина вируса попадает внутрь клетки.

3. «Раздевание» вируса – вирусная РНК освобождается от белков нуклеокапсида.

4. Двухцепочечная РНК проникает в клетку и запускается сложный механизм обратной транскрипции вирусной РНК при участии фермента обратной транскриптазы. Сначала синтезируется одноцепочечная ДНК, затем – вторая цепь ДНК, используя первую в качестве матрицы. В итоге образуется двухцепочечная ДНК-копия вирусного генома.

5. Вирусная ДНК (провирус) проникает в клеточное ядро и благодаря активности вирусного фермента интегразы, которая разрезает ДНК клетки-хозяина, встраивается в хромосомную ДНК, сохраняясь в ней до конца жизни клетки.

6. Затем начинается репликация ВИЧ – транскрипция РНК, содержащие полный геном ВИЧ.

7. Транспорт РНК в цитоплазму, синтеза на клеточных рибосомах вирусных протеинов и энзимов.

8. Сборка вирусных частиц происходит на внутренней стороне клеточной мембраны.

9. Вирион отпочковывается от клетки, увлекая участки мембраны клетки-хозяина, в том числе антигены главного комплекса гистосовместимости. При активной репликации ВИЧ идёт множественное нарушение целостности мембраны, и клетка погибает.

Таким образом, ВИЧ в CD4+-лимфоцитах активно использует клеточный аппарат для транскрипции своих генов и синтеза белков.

Полный жизненный цикл вируса реализуется довольно быстро, всего за 1-2 суток; в день формируется до 1 млрд. вирусных частиц.

У ВИЧ отсутствуют специальные механизмы коррекции генетических ошибок, поэтому он, как и другие лентивирусы имеет выраженную наклонность к мутациям. Так как вирус персистирует в организме очень длительно, то может накапливаться значительное количество мутантных вариантов ВИЧ. Отмечено, что при встрече двух вариантов ВИЧ и более в одной клетке они могут обмениваться генетическим материалом (рекомбинировать), что является дополнительным механизмом изменчивости ВИЧ. В результате изменчивости могут возникать штаммы, различающиеся по многим характеристикам.

Культивирование.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 удаётся культивировать в клетках только одного клона CD4+-лимфоцитов – Н, полученного из лейкозных CD4+-лимфоцитов. Для этих же целей могут быть использованы и монослойные культуры клеток астроцитов, в которых ВИЧ-1 хорошо размножается. Из животных к ВИЧ-1 восприимчивы шимпанзе.

Резистентность.

Вирус чрезвычайно чувствителен к факторам внешней среды. Гибнет при использовании всех известных химических агентов в течении 20-30 минут и теряет активность при нагревании 560С в течение 30 минут, при 1000С – мгновенно.

Губительными для ВИЧ являются и такие факторы, как солнечные лучи, УФО, все виды ионизирующего излучения. Имеются данные о том, что ВИЧ теряет активность под действием защитных ферментов, содержащихся в слюне и поте.

ВИЧ довольно долго сохраняет жизнеспособность в высохшей крови. В крови, предназначенной для переливания вирус сохраняется годы, в замороженной сыворотке его активность сохраняется около 10 лет. В замороженной сперме ВИЧ также сохраняется как минимум несколько месяцев.

Эпидемиология.

ВИЧ-инфекция является абсолютным антропонозом, т.е. единственным источником инфекции при этом заболевании является больной человек на всех стадиях заболевания.

ВИЧ можно обнаружить в крови, сперме, влагалищном и цервикальном секрете, спинномозговой жидкости, слезе, слюне, моче, грудном молоке.

Из всех перечисленных факторов наибольшее значение имеет кровь. В 0,1 мл крови могут содержатся до 10 тыс. вирионов. Инфицирующая доза пока не известна, но в 1 мл крови могут быть от 1 до 100 инфицирующих доз.

Второе место по эпидемологической значимости занимает сперма и секрет шейки матки. Другие из вышеперечисленных секретов, как факторы передачи, практической роли в распространении инфекции не играют, т.к. концентрация вируса в них очень низка. Так слюны, например, для заражения необходимо от 400 до 4000 мл.

Механизмы передачи инфекции:

• Парентеральный/кроваво-контактный (пути – трансфузионный, артифициальный, половой, контактно-бытовой – инфицированные лезвия для бритья, зубные щетки, при пересадке органов и тканей);

• Вертикальный (путь – трансплацентарный).

Группы риска – гомосексуалисты, бисексуалы, проститутки, лица, ведущие беспорядочный половой образ жизни – промискуитет, наркоманы.

Восприимчивость к ВИЧ-инфекции всеобщая. Все инфицированные, в конце концов, заболевают, а все заболевшие погибают.

Патогенез.

В общем плане заболевание, вызываемое ВИЧ, может быть охарактеризовано как иммунодефицитное состояние инфекционной природы, возникающее вследствие способности вируса паразитировать непосредственно в клетках иммунной системы.

Патогенез ВИЧ-инфекции представляет собой сложный процесс многолетнего взаимодействия возбудителя с организмом хозяина от момента первичной инфекции до последней смертельной стадии заболевания.

1. Период вирусемии.

Проникнув тем или иным путем в организм человека, ВИЧ попадает в кровь, и в течении 2-4 недель длится период вирусемии.

2. Проникновение в клетку-мишень.

После периода вирусемии вирус может внедряться в клетки, имеющие на цитоплазматической мембране рецептор CD4+, к которому имеют сродство оболочечные структуры вируса – gp 120 (ВИЧ-1) и gp 105 (ВИЧ-2).

Такими клетками-мишенями для ВИЧ являются прежде всего, Т-хелперы, макрофаги (моноциты, клетки Лангенгарса, дендритные клетки и некоторые клетки ЦНС.

Рецепторы CD4+ связываются с gp 120. Но связывание вириона с мембраной клетки возможно за счет слияние gp 41 с неспецифическим «связывающим пептидом» (F-пептид). Поэтому чувствительностью к ВИЧ обладают и другие клетки не содержащие CD4+. Это клетки человеческого мозга плода, глиальные клетки, клетки эпителия прямой кишки.

После прикрепления gp 120 (ВИЧ-1) или др-105 (ВИЧ- 2) к CD4+, благодаря gp 41 вирус проникает в клетку-мишень.

3. Стадия провируса.

В клетке под действуем клеточных ферментов разрушается оболочка вируса и сердцевина вириона оказывается в цитоплазме клетки. Под действием обратной транскриптазы (ревертазы) синтезируется одноцепочечная ДНК, комплементарная вирусной РНК. Затем синтезируется вторая цепь ДНК, комплементарная первой. Двухцепочечная вирусная ДНК проникает в ядро клетки и встраивается в хромосомную ДНК под действием интегразы (провирус). Это соответствует периоду инкубации. Однако период встраивания может сопровождаться развитием первичных клинических реакций. В стадии провируса, т.е. когда ВИЧ находится в клетке, но без активации вирусного генома, он может существовать довольно длительно, порой годами. Это бессимптомная фаза болезни.

4. Активация вирусного генома.

Активация вирусного генома осуществляется за счет разнообразных ко-факторов:

• воздействие внешних факторов: инсоляция, радиация, токсические вещества;

• воздействие иммунномодуляторов;

• попадание в организм вирусов-трансактиваторов, способных активировать ВИЧ – вируса гепатита В, вирусов герпеса (особенно ЦМВ), аденовирусов и др.;

• острые и хронические инфекции, обусловленные внутриклеточными паразитами;

• иммуносупрессия, вызванная химиотерапевтическими препаратами;

• сенсибилизация спермой от различных партнеров;

• интоксикация наркотиками, алкоголем и пр;

• реинфекция ВИЧ.

Когда происходит активация провируса, то при помощи клеточного механизма транскрипции образуются РНК-копии провируса, а так же синтезируются вирусные белки.

Из РНК-копий и белков создаются новые вирусные частицы, которые покидают клетку, отпочковываясь от ее поверхности. Если ВИЧ размножается умеренно, то зараженная клетка остается целой и жизнеспособной. Если же репликация очень интенсивна, происходит гибель клетки.

5. Фаза персистирующей генерализованной лимфаденопатии.

После активации провируса инфекция переходит уже в необратимую фазу – персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ), характеризующейся увеличением лимфоузлов не менее 1 см в диаметре.

Наиболее ранним этапом ВИЧ-инфекции является поражение Т-хелперов. Их количество уменьшается и изменяется соотношение CD4+ к CD8+. В норме этот показатель равен 1,8-2,4. При заболевании он снижается до 0,5-1.

ВИЧ, в частности gp 120, способен индуцировать образование клонов цитотоксических Т-лимфоцитов, что вызывает лизис собственных Т-клеток, как инфицированных, так и не инфицированных ВИЧ, а также моноцитов. Нарушается кооперация клеток в иммунном ответе.

Поражение макрофагов ВИЧ приводит к тому, что Т-хелперы не воспринимают информацию антигенпрезентирующих макрофагов, т.е. нарушается процесс макрофаг – лимфоцит.

Моноциты и макрофаги у больных ВИЧ обладают сниженной бактерицидной и фунгицидной активностью и способностью к хемотаксису.

Страдает и В-система иммунитета. Возникает гипергаммаглобулиномия за счет продукции неспецифических иммуноглобулинов. Повышается содержание иммуноглобулинов всех классов, особенно G и А, а т.ж. концентрация циркулирующих иммунных комплексов. Возникают аутоиммунные процессы.

6. Оппортунистические инфекции.

Глубокие, необратимые нарушения иммунной системы ведут к возникновению различного рода оппортунистических инфекции. У взрослых это преимущественно вирусные, грибковые и паразитарные поражения (нарушение клеточного звена иммунитета), а у детей, помимо этого, часто наблюдаются бактериальные инфекции (нарушение гуморального иммунитета).

Одновременно поражение неиммуннокомпетентных клеток, в частности, нервных и глиальных, приводит к повреждению нервной системы, которые наблюдаются в 90-100% случаев. В дальнейшем процесс поражения нервной системы характеризуется функциональными нарушениями: снижением работоспособности, развитием синдрома хронической усталости, меняется поведение, снижается память, нарушается интеллект, возможно развития ВИЧ-деменции. Возможны органические поражения (менингит, абцесс мозга).

Течение болезни зависит от организма человека и от типа вируса. Средняя продолжительность жизни при инфицировании ВИЧ-1 сейчас оценивается в 12 лет. При ВИЧ -2 заболевание прогрессирует медленнее.

Особенности клиники.

В настоящее время, в соответствии с современными представлениями о течении ВИЧ-инфекции, Российский Федеральной научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом предложил классификацию ВИЧ-инфекции, разработанную академиком РАМН В.И.Покровским.

1. Стадия инкубации – период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений «острой инфекции» или (и) выработкой антител. Продолжительность от 3 недель до 3-х месяцев. В этот период идет активное размножение ВИЧ, но клинических проявлений нет, и антитела к ВИЧ не выявляются. Диагноз ставится на основании эпидемиологических данных и лабораторно подтверждается обнаружением в сыворотке крови пациентов ВИЧ, его антигенов, нуклеиновых кислот ВИЧ.

2. Стадия первичных проявлений – идет активная репликация ВИЧ и появляется первичный ответ организма на внедрения возбудителя в виде клинических проявлений или выработки антител. Стадия ранней ВИЧ – инфекции протекает в нескольких формах.

a. «Бессимтомная», когда каких либо клинических проявлений нет, но появляются антитела.

b. «Острая инфекция без вторичных заболеваний» может проявится разнообразной клинической симптоматикой (лихорадка, высыпания на коже и слизистых, увеличение лимфотических узлов и др.)

c. «Острая инфекция с вторичными заболеваниями».

3. Латентная стадия.

4. Стадия вторичных заболеваний (потеря веса, генерализованные бактериальные и вирусные заболевания, саркома Капоши, поражения ЦНС и др.)

5. Терминальная стадия.

Микробиологическая диагностика.

Исследуемый материал – сыворотка крови.

Серологический метод (основной) – основные диагностические методы ИФА и иммуноблотинг, дополнительно могут использоваться РА, непрямая РИФ, реакции иммунопреципитации, РИА.

Молекулярно-биологический метод – ПЦР, молекулярная гибридизация, ДНК-зонды.

Специфическая профилактика и лечение не разработаны.

В разных странах ведутся интенсивные исследования с целью создания эффективных лечебных и профилактических средств против СПИДа. К настоящему времени создано более 50 препаратов, рассматриваемых в качестве «кандидатов» профилактических вакцин. Получены субъединичные, рекомбинантные, живые, убитые, генно-инженерные вакцины. Однако до сих пор надежной и безопасной вакцины против ВИЧ не существует. Разработка эффективных вакцин сложна из-за большой изменчивости вируса, отсутствия адекватных животных моделей и невозможности оценить эффективность у человека.

Общие методы профилактики включают выявление ВИЧ-инфицированных и больных со СПИДом среди групп риска, контроль препаратов крови, более широкое внедрение разового медицинского инструментария, использование персоналом ЛПУ индивидуальных средств защиты, проведение просветительской работы по профилактике инфекций, передающихся половым путем.

До настоящего времени отсутствуют и эффективные средства этиотропной химиотерапии СПИДа.

Основные направления для получения новых препаратов – поиск противовирусных препаратов, влияющих на ВИЧ в разные стадии его размножения и применение методов восстановления иммунитета.

В настоящее время наиболее перспективны препараты, подавляющие активность обратной транскриптазы – зидовудин, азидотимидин и др. Препараты оказывают временный терапевтический эффект.

Эффективные противовирусные препараты получить возможно, но дело осложняет тот факт, что ВИЧ обладает большой изменчивостью. В одном организме можно постоянно выделять новые сероварианты вируса. В связи с этим ВИЧ быстро приобретает лекарственную устойчивость, и эффективные ранее препараты становятся почти бесполезны.

ТЕМА ЛЕКЦИИ:«Онкогенные вирусы».

План лекции:

1. История открытия онкогенных вирусов.

2. Теория вирусного канцерогенеза Л.А. Зильбера.

3. Генетика канцерогенеза.

4. Механизмы онкогенной активности вирусов.

5. Классификация онкогенных вирусов.

6. Характеристика онкогенных вирусов.

Онкогенные вирусы (от греч. onkos – объемная масса) – это вирусы, способные вызывать развитие опухолей у лабораторных животных, у природных хозяев и трансформировать клетки в культуре тканей.

Дата добавления: 2014-01-04