Блокаторы бета-адренорецепторов

Бета-блокаторы обладают высокой антиангинальной эффективностью. Механизм действия бета-блокирующих агентов заключается во взаимодействии с соответствующим рецепторным аппаратом (бета-1 и бета-2 - адренорецепторами). Блокада бета-1-адренорецепторов приводит к замедлению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшению сократимости миокарда. Оба эффекта обусловливают уменьшение потребности миокарда в кислороде и выраженности ишемии. Препараты замедляют ЧСС как в покое, так и во время нагрузки. Исключение составляют бета-блокаторы с частичной агонистической активностью, для которых характерно снижение ЧСС, преимущественно во время физических нагрузок. Положительное влияние бета-блокаторов на перфузию ишемизированного миокарда связано с удлинением диастолы (т.е. периода перфузии) за счет снижения ЧСС, а также с перераспределением коронарного кровотока благодаря росту сосудистого сопротивления в неишемизованих областях. Бета-блокаторы являются препаратами первого ряда для лечения артериальной гипертензии. Препараты уменьшают возбудимость миокарда, повышают порог фибрилляции желудочков при ишемии, препятствуют развитию аритмий. Известно, что бета-адреноблокаторы имеют универсальное антиишемическое действие и предупреждают появление эпизодов ишемии, как болевых, так и бессимптомных. Доказана эффективность бета-адреноблокаторов в предотвращении приступов стенокардии/ишемии, спровоцированной физическими нагрузками.

Бета-блокаторы различаются по селективности взаимодействия с бета-1-адренорецепторами, по продолжительности действия, по наличию собственной симпатомиметической активности и дополнительных свойств (например, способностью вызывать вазодилатацию). Несмотря на практически равнозначную антиангинальную эффективность различных бета-адреноблокаторов, в современной терапии стабильной стенокардии предпочитают кардиоселективные препараты. Это обусловлено тем, что именно блокада бета-1-адренорецепторов препятствует воздействию симпатического нейротрансмиттера норадреналина, который является основной мишенью в антиангинальной терапии. Кроме того, кардиоселективность обусловливает уменьшение количества побочных реакций, обеспечивает лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно при наличии сопутствующей патологии. Чаще используют метопролол, атенолол, бисопролол. Однако при необходимости возможно использование других бета-блокаторов: бетаксолола, карведилола, небиволола. В общей практике определенное преимущество отдается препаратам, которые, согласно их фармакологическим свойствам, могут назначаться 1 раз в сутки. Такое долговременное воздействие имеют бисопролол и бетаксолол за счет длительного периода полувыведения, а также лекарственные формы метопролола с замедленным высвобождением активного вещества. Атенолол, учитывая его период полувыведения, 6-9 часов, целесообразно назначать дважды в день. При повышении дозы может возрастать продолжительность действия препарата, что необходимо учитывать при выборе режима его назначения. Стандартными антиангинальными дозами наиболее применяемых бета-блокаторов считают:

для атенолола - 100 мг в день или 50 мг дважды в день

для бетаксолола - 20 мг в день

для бисопролола - 10 мг в день

для карведилола - 25 мг дважды в день

для метопролола длительного действия - 200 мг в день.

Основные фармакологические особенности блокаторов бета-адренорецеп-торов представлены в таблице 1.

Индивидуальный выбор дозы бета-блокатора определяется отрицательным хронотропным эффектом лекарственного средства. Для стабильной стенокардии простым клиническим критерием оптимальной фармакологического действия препарата является замедление ЧСС в состоянии покоя до 55-60 в минуту. Бета-блокаторы ограничивают уровень ЧСС во время физических нагрузок. В этой связи «идеальная» доза препарата должна содержать при нагрузке ЧСС на уровне до 75% от пороговой, то есть такой, которая ассоциирована с появлением стенокардии. Таким образом выраженность бета-блокады может оцениваться по результатам тестов с физической нагрузкой. Эффективность антиангинальной терапии с использованием бета-блокаторов считается достаточной при условии роста толерантности к нагрузке и уменьшения количества приступов стенокардии и потребности в приеме короткодействующих нитратов.

Ухудшение клинической симптоматики под влиянием бета-блокаторов может наблюдаться у больных с вазоспастической стенокардией. Среди побочных реакций, вызванных бета-блокаторами, встречаются похолодание конечностей и симптоматическая брадикардия, которая может сопровождаться головокружением. Реже регистрировалась артериальная гипотензия. Возможно появление или усиление респираторных симптомов (одышка), особенно у пациентов с бронхиальной астмой / хроническими легочными заболеваниями. Кардиоселективные средства в последнем случае имеют определенные преимущества. Однако селективность прямо пропорционально зависит от дозы препарата и уменьшается или исчезает при ее повышении. Бета-блокаторы могут вызвать слабость и повышенную утомляемость, однако только 0, 4% больных по результатам клинических исследований были вынуждены прекратить лечение по этой причине. Среди других побочных явлений регистрировались расстройства AV-проводимости, появление/усиление проявлений сердечной недостаточности, головная боль, редко - чувство тревоги, дистимии, нарушение сна, спутанность сознания (особенно у больных пожилого возраста). Нет достаточных данных относительно риска роста частоты депрессии при назначении бета-блокаторов. Описаны случаи влияния бета-блокаторов на показатели липидного обмена, в частности повышение уровней триглицеридов, но говорить о клиническом значении подобных изменений нет оснований. Бета-блокаторы могут провоцировать появление или обострение псориаза, аллергических реакций. Сексуальные расстройства при использовании бета-блокаторов регистрировались с частотой 5/1000 пациенто-лет. В целом, по профилю побочных реакций бета-блокаторы имеют хорошую переносимость и относительно ее влияния на качество жизни не отличаются от других антиангинальных средств. Например, в исследовании APSIS оценки качества жизни, учитывая побочные реакции при применении метопролола и верапамила были аналогичными.

Противопоказаниями к назначению бета-блокаторов является повышенная чувствительность к препаратам; предсердно-желудочковая блокада II и III степеней, синдром слабости синусового узла; брадикардия (пульс в покое менее 50 ударов в мин до начала лечения); гипотензия (систолическое давление менее 90 мм рт.ст.); бронхиальная астма;поздние стадии расстройств периферического кровообращения; одновременное применение ингибиторов МАО. При наличии хронических заболеваний бронхо-легочной системы назначение бета-блокаторов требует осторожности, необходимо применять только кардиоселективные средства. Наличие сахарного диабета не является противопоказанием для назначения бета-блокаторов, но необходимо учитывать, что препараты способны модифицировать действие гипогликемических средств и маскировать симптомы гипогликемии (тремор и тахикардию), особенно при применении с инсулином.

При внезапном прекращении терапии бета-блокаторами возможно развитие синдрома «отмены», что проявляется тахикардией, появлением или усилением симптомов стенокардии/ишемии, негативной динамикой на ЭКГ, повышением артериального давления, в крайних случаях возможны такие серьезные сердечно-сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и даже внезапная смерть. Появление синдрома «отмены» тем более вероятно, чем дольше был период лечения и выше доза препарата. В некоторых случаях синдром может развиться после резкого прекращения многодневного приема бета-блокаторов. Как правило, синдром «отмены» возникает в первые 7 дней после завершения лечения, но возможно его появление на 1-21 день. Вероятным механизмом, ответственным за развитие синдрома «отмены», считают увеличение плотности бета-рецепторов, возникающее на фоне приема препарата, и активизацию высвобождения катехоламинов. Еще один механизм может быть связан с тем, что бета-блокаторы подавляют секрецию ренина через почечные бета-рецепторы. Повышение их чувствительности при приеме бета-блокаторов может в случае отмены вызвать гиперренинемию, что обуславливает вероятность развития артериальной гипертензии. При синдроме «отмены» наблюдается повышение агрегации тромбоцитов, высвобождение тромбоксана А2, что может провоцировать ишемические реакции. Поэтому отмена бета-блокаторов должна происходить по приведенной выше схеме, под наблюдением врача, с учетом индивидуальных реакций пациента. Считается достаточным 14-дневный период постепенного снижения дозы и медицинского наблюдения до полной отмены бета-блокатора.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуются и требуют особой осторожности комбинации бета-блокаторов с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем, бепридил), в связи с ростом отрицательного влияния на инотропную функцию миокарда, АВ-проводимость и АД. Препараты, содержащие клонидин, резерпин, альфа-метидопу, не следует использовать вместе с бета-блокаторами вследствие возможного замедления ЧСС. Требуют медицинского контроля комбинации бета-блокаторов с антиаритмическими препаратами, сердечными гликозидами. Назначение рентгенконтрастных йодсодержащих средств на фоне бета-блокаторов повышает риск рефрактерных к лечению анафилактических реакций. Циметидин может уменьшить клиренс бета-адренорецепторов, которые метаболизируются в печени и, соответственно, увеличить их биодоступность. Терапевтические эффекты бета-блокаторов могут уменьшаться при одновременном назначении ксантинов (аминофиллин, теофиллин).

Препарат	Селективность	Биодоступность (%)	Т1/2 (часы))	Печеночная биотрансформацияція	Элимиинация
Атенолол	Да	45-50	6-7	Минимальная	Преимущественно почечная в неизмененном виде до 90 %
Ацебутолол	Да	20-60	3-4	Да	ЖКТ (до 80 %)
Бетаксолол	Да		14-22	Да	Почечная 75-80 %
Бисопролол	Да		10-12	Да	Двойной путь елімінації по 50 %
Карведилол	Нет		7-10	Да	Преимущественно ЖКТ>70 %
Метопролол	Да		3-4	Да	ЖКТ до 100%
Надолол	Нет	30-40		Нет	Почечная до 100%
Пропранолол	Нет	ЗО	2-5	Да	ЖКТ до 100%
Небиволол	Да	12% -у быстрых метаболизаторов; почти 100 % — у медленных метаболизаторов		Да	Преимущественно ЖКТ

Табл. 1. Фармакологические свойства блокаторов бета-адренорецепторов

Дата добавления: 2014-01-04