Біогенні аміни

В фундаментальному довіднику по фармакології Гудмана і Джильмана [213] серотонін, гістамін, дофамін, брадікінін, калідін і простагландини об"єднані під загальною назвою аутокоїди. Це слово пішло від грецьких слів аутос (сам) і акос (медичні агенти, ліки) і як термін було запропоновано Едвардом Шефером. Пізніше Шарплі і Шефер запропонували його замість терміна Старлінга гормон, який походить від грецького слова гормаен (по смислу "збуджуючий"). Використання його було не зовсім вдалим, тому що в групу гормонів входять також гальмівні речовини. Але термін гормон переміг. В останній час термін аутокоїди знов з"явився в науковій літературі.

Той факт, що серотонін, гістамін, дофамін, брадікінін, калідін і простагландини зібрані під новим терміном аутокоїди свідчить про те, існуючі дані поки не дозволяють звернутися до більш чіткої функціональної класифікації, як це зроблено для гормонів і нейрогуморальних речовин. Суть проблеми полягає в тому, що хоча аутокоїди мають надзвичайно різноманітну фармакологічну активність в дуже малих концентраціях, є дуже мало випадків, коли їх фізіологічна роль може бути встановлена напевно. Всі ці речовини є агентами, якими організм користується для реалізації функцій при здоровому стані і під час хвороб. Вони є участниками фізіологічних і патологічних феноменів, що створює основу для їх використання в медикаментозній терапії.

Гістамін - біогенний амін, присутній в організмі людини і тварин, фізіологічна роль якого до цього часу вивчена недостатньо, хоча є підстави вважати, що він є одним з важливих хімічних факторів, які регулюють життєві функції. В організмі людини і тварин гістамін утворюється з декількох джерел:

1. потрапляє в невеликій кількості з їжею (біля 5%);

2. утворюється з білків їжі при декарбоксилуванні гістидину бактеріями кишечної флори групи Coli, так званий „екзогенний” гістамін;

3. утворюється при внутрішньоклітинному декарбоксилуванні гістидину за участю фермента гістидиндекарбоксилази, так званий „ендогенний” гістамін.

Відомі 4 шляхи ферментативної інактивації гістаміну в організмі:

1) окислювальне дезамінування;

2) метилювання аміногрупи бічного ланцюга ацетилгістаміну;

3) ацетилювання аміногрупи бічного ланцюга ацетилгістаміну;

4) метилювання аміногрупи бічного ланцюга до диметилгістаміну.

Основний шлях інактивації гістаміну – це його дезамінування за допомогою гістамінази. Гістаміназа інактивує і інші діаміни, що має велике значення для захисту організму від отруєння різними речовинами, які утворюються в кишечнику внаслідок життєдіяльності бактерій.

Підвищення рівня вільного гістаміну в організмі залежить від двух факторів: від рівня попадання гістаміну в організм та від зниження рівня гістамінази.

В 1910 р. Barger і Dale ідентифікували гістамін з екстрактів спориньї і встановили, що він є стимулятором матки. Пізніше Dale показав, що гістамін знаходиться в багатьох тканинах тіла і виключив можливисть утворення гістаміну в результаті процесу гниття. В 1924 р. Levis і Dale припустили, що гістамін виділяється у відповідь на пошкодження тканин. Накінець, Dragstedt кількісно ідентифікував гістамін в перфузаті чутливої тканини із специфічними антигенами.

Яка ж дія гістаміну в організмі?

1. Гістамін викликає скорочення одних та розслаблення других гладеньких м”язів.

а) Так скорочуються гладенькі м”язи бронхів. Степінь бронхоконстрикції у різних видів різна. Найбільш чутливі морські свинки, найменш чутливим видом є людина.

б) В кров”яному руслі переважає розслаблення гладеньких м”язів, хоча в деяких випадках ми маємо справу із звуженням.

2. Васкулярні ендотеліальні клітини. За даними Едема гістамін впливає на ток білків і рідини через посткапілярні венули, тобто на реадсорбцію.

3. Нервові закінчення. Чутливість до зуду і болі є результатом прямої дії гістаміну на тонкі аферентні нервові закінчення.

4. Шлункова секреція. Гістамін в достатньо великих кількостях виявлений в слизовій оболонці шлунка і кишечника і займає особливе місце серед природніх гуморальних стимуляторів шлункової секреції. Він є одним з найбільш сильних збудників кислотної секреції шлунку. Гістамін в слизовій оболонці виділяється з тучних та ECL клітин і впливає на парієтальну клітину через кровоток і паракриннимшляхом. Крім того він також міститься в центральній нервовій системі і в периферичних волокнах блукаючого нерва.

5. Серце. Гістамін слабо збільшує силу і рівень скорочень. Гістамін збільшує силу скорочень за рахунок збільшення притоку іонів Са²⁺.

Дослідження останніх років дуже поглибили наші знання і уяву про роль гістамінових рецепторів в функціонуванні організму. На теперішній час доведено, що гістамін може опосередковувати свою дію, через один із чотирьох гістамінових рецепторів: Н₁-, Н₂-, і Н₃ і Н₄-типу.

Н₁- і Н₂-рецептори відносяться до сім”ї G-протеїн-зв”язаних рецепторів. У випадку Н₁-рецепторів зв”язування відбувається через фосфоліпазу С. При цьому утворюються інозитол 1,4,5-трифосфат і діацилгліцерол. Інозитол 1,4,5-трифосфат викликає швидкий вихід Са²⁺ з клітини, в той час як дигліцериди викликають активацію протеінкінази С. Збільшення концентрації Са²⁺ збільшує активність протеінкінази С і Са²⁺/кальмодулінзалежних кіназ.

У випадку Н₂-гістамінових рецепторів зв”язування відбувається через цАМФ-залежні кінази.

Н₃- і Н₄-гістамінові рецептори також відносяться до G-протеїн-зв”язаних рецепторів. Н₃-гістамінові рецептори – це, перш за все, гальмівні пресинаптичні рецептори. Їх збудження викликає гіпотензивний ефект, розслаблення гладеньких м”язів бронхів, шлунку, тонкого кишечника, пригнічення секреції парієтальних та ендокринних клітин.

Що стосується четвертого типу гістамінових рецепторів, то вважається, що розвиток лігандів до них є перспективним у випадку алергії та астми.

Хоча гістамін знайдено в багатьох тканинах, найбільша його концентрація в легенях, шкірі і слизовій оболонці шлунка. Вважають, що повільновиділяючийся гістамін бере участь в алергічних і патологічних реакціях. Це гістамін, який виділяється з тучних клітин. В тучних клітинах гістамін накопичується в великих вакуолях і пов”язаний з гепарином і протеїнами. По такому ж принципу гістамін накопичується в базофілах крові. А швидковиділяючийся гістамін бере участь в регуляції нормальних фізіологічних процесів. Необхідно відмітити, що у всіх випадках гістамін виділяється в результаті Са²⁺-залежного механізма екзоцитоза, а не лізісу тканин, тобто механізма вивільнення нейротрансмітера.

Регуляція вивільнення гістаміна найбільш вивчена в процесі шлункової секреції. Гістидин декарбоксилаза і піридоксол фосфат-зв”язаний ензим несуть відповідальність за перетворення L-гістидину в гістамін. Цей процес активується зв”язком гастринового кінця або ацетилхоліну з ентерохромафінною клітиною в шлунку. Гістамін, який утворюється, зв”язується з Н2-гістаміновим рецептором парієтальної клітини, де гістамін активує цАМФ-залежний механізм, який в свою чергу активує Н⁺/К⁺-АТФазу, протонну помпу, відповідальну за утворення соляної кислоти.

Гістидин декарбоксилаза активується під час ковтання їжі. В результаті стимулюється секреція гістаміну і зростає рівень соляної кислоти в шлунку. Вважають, що гістамін, який утворився, грає важливу роль в регуляції шлункової секреції, тканевому рості і репарації, регуляції капілярного кровообігу, синаптичній передачі в мозку.

Дата добавления: 2014-01-05