Лекция 3. Основные типы планов 17.09.12

Перекрестный план (cross-over design) — схематично можно представить себе таким образом: есть два лекарственных препарата А и В, в результате все пациенты получают и лекарство А, и лекарство В. Для этого пациентов каким-то образом делят на группы, одна группа получает терапию АВ, другая — ВА. Между назначением двух различных препаратов существует так называемый временной промежуток (wash-out period) выведения лекарства из организма для исключения взаимовлияния изучаемых препаратов.

Такой дизайн часто применяется в фармакокинетических и фармакодинамических приложениях, при выборе оптимальных доз препарата, оценке биоэквивалентности и т. д. Поскольку в данном случае не учитывается межгрупповая вариабельность, данный дизайн при некоторых условиях требует меньшего числа включаемых пациентов. Другим преимуществом этого подхода является возможность учитывать предпочтения пациентов. Однако данный метод не свободен от недостатков. Эффекты различных лечений могут перекрываться и смешиваться, кроме того, план, включающий период выведения лекарства из организма, может оказаться безответственным с точки зрения этики. В случае выбывания пациента после завершения первого этапа невозможно использовать его данные на этапе статистического анализа.

План латинских квадратов — группы пациентов подбираются так, чтобы число пациентов в группе совпадало с количеством испытываемых препаратов. Пациенты получают каждое лекарство по 1 разу в различной последовательности. Можно увеличить число пациентов в группе пропорционально количеству испытываемых препаратов. При этом, например, в случае 3 препаратов позволить 4-му пациенту выбирать любую последовательность приема, 5-му — одну из двух оставшихся и т. д. В случае сравнения М лекарственных препаратов потребуется М, 2М, 3М... и т.д. пациентов. В табл. 1 приведен план латинских квадратов 4x4.

Таблица 1. План латинских квадратов 4x4

А	В	С	D
В	С	D	А
С	D	А	В
D	А	В	С

Так же, как при перекрестном плане, в данном случае существует возможность учитывать мнение пациентов, и для проведения исследования не требуется большого количества пациентов. Аналогично перекрестному плану в числе недостатков можно назвать возможное наличие эффекта продолжающегося действия и существование риска возможного исключения целого блока пациентов. Кроме того, собранные в соответствии с таким планом данные нуждаются в сложном статистическом анализе, например с использованием методов дисперсионного анализа.

Мультиперекрестный план — схематично можно изобразить следующим образом: изучаемый препарат - А, плацебо - П. Каждый пациент получает последовательность АПАПАПАП или ПАПАПАПА. Промежутки времени получения А и П одинаковы, а в конце каждого фиксируются показатели состояния пациента. Целью такого исследования является установление того, что препарат А дает больший эффект, чем П. Для этого рассматриваются смежные периоды терапии и вычисляется, например, обобщенный показатель, равный общему числу периодов А, по окончанию которых состояние пациента было лучше, чем после окончания соответствующего периода П. В случае данной схемы в зависимости от целей исследования плацебо может быть заменено изучаемым препаратом в другой дозировке или тем же препаратом, изготовленным другой фармацевтической компанией.

Условием для применения такого плана являются короткий период выведения препарата и достаточно быстрое восстановление симптомов болезни после прекращения лекарственной терапии. В случае выполнения всех условий применимости такая модель достаточно хороша для правильного учета реакций пациентов на изучаемый препарат.

Можно ввести для такой модели понятие «индекс эффективности». Допустим, в исследовании предусмотрено n периодов, число разниц между показателями до и после очередного периода (обозначим их Yi) равно соответственно n - 1. Тогда индекс эффективности можно определить как положительное значение данного показателя говорит об эффекте лечения, близость к нулю — об отсутствии такого эффекта, отрицательное — об отрицательном эффекте.

План параллельных групп — наиболее распространенный вариант, порядка 95% клинических исследований проводится в соответствии с планом такого типа. Общее число пациентов при этом зависит в том числе от количества групп и может оказаться достаточно большим с учетом межиндивидуальных различий. С помощью указанных выше способов рандомизации пациентов случайным образом распределяют в группы. Строгое сравнение эффективности различных методов лечения возможно лишь при соблюдении условий однородности сопоставляемых групп больных по всем признакам.

Некоторая модификация этого метода - многогрупповая модель применяется, например, при изучении влияния различных доз препарата. Кроме того, известна так называемая неоднородная модель, в этом случае на первом этапе все пациенты получают изучаемое лечение, а затем пациенты, продемонстрировавшие наличие реакции на проводимую терапию, с помощью методов рандомизации распределяются по группам для проведения дальнейшего исследования.

План «игра на лидера» — допустим, сравниваются 2 варианта терапии, каждый пациент получает одну и ту же терапию (разные пациенты начинают с разных терапий) в течение стольких временных интервалов, пока в конце одного из них не будет обнаружен «неуспех«. После этого у данного пациента происходит смена терапии.

Последовательный план применяется для исследования новых сильнодействующих препаратов, кроме того, в случае применения плана параллельных групп такой подход можно использовать, если результат сравнения становится очевидным еще до конца исследования. Этот статистический метод применяется для сравнения двух препаратов или препарата с плацебо. В качестве необходимого условия выдвигается достаточно быстрое проявление эффекта лечения, поэтому обычно используется в случае лечения острых заболеваний. При этом количество пациентов не определяется заранее (открытый дизайн), а процесс исследования останавливается после получения информации об эффекте во время очередной инспекции результатов, если обнаружено ярко выраженное преимущество одного из методов. Известна также модификация данного метода, когда максимальный размер групп ограничивается на этапе планирования (закрытый дизайн). Существуют различные правила остановки (или останова — технический термин) такой процедуры исследования. Наиболее известным является граничный подход (boundary approach): заранее очерчивается область продолжения исследования (в зависимости от цели исследования) на графике зависимости кумулятивного различия величин эффекта к моменту данной инспекции Zi от другой статистической информационной переменной V( качестве V может использоваться и число включенных пациентов), в терминах которой измеряется вариабельность Zi при условии справедливости нулевой гипотезы об отсутствии эффекта терапии. Например, в случае учета эффекта в альтернативной форме (есть — нет) возможен такой вариант расчета статистики

Дата добавления: 2014-01-05