Фармакокинетических процессов лекарственных веществ

1 2 3 4

1.Пассивная диффузия – вещества, растворимые в липидах проникают внутрь клетки путем диффузии, без затраты энергии, пока концентрация вещества по сторонам мембраны не выровняется (всасывание по градиенту концентрации).

# #

Всасывание водорастворимых веществ будет зависить от растворимости в липидах их неионизированной формы.

# #

2.Активный транспорт – характеризуется:

- идет с затратой энергии;

- при участии транспортных систем (белков), встроенных в клеточную мембрану;

- может идти против градиента концентрации.

Так всасываются гидрофильные, полярные вещества (аминокислоты, сахара, кортикостероиды, СГ, ионы).

# #

Угнетение энергетики тормозит активный транспорт;

Облегченный транспорт не может идти против градиента концентрации.

# #

3.Пиноцитоз – перенос вещества с помощью вакуоли (твердое вещество а пузырьке жидкости), крупные молекулы (В₁₂, комплексы Fе…).

4.Фильрация – прохождение через поры мембраны. В клеточной мембране имеются поры, через которые, в частности, в клетку проходит вода. Д=0,4-0,8 мм, М.М.=100-200. Могут фильтроваться некрупные водорасворимые молекулы, ионы.

# #

Определяется разницей осмотического и онкотического давления для нейтральных молекул и наличием у ионов противоположного заряда по отношению к заряду пор.

# #

Описанные механизмы носят универсальный характер и справедливы не только для всасывания с места введения, но и распределения в организме.

Основные механизмы всасывания

лекарственных веществ

1. Пассивная диффузия     2. Активный транспорт     3. Фильтрация     4. Пиноцитоз

Внешнее пространство

Мембраны

Внутриклеточное пространство

Обозначения: - молекулы лекарственного вещества

- вакуоли

- транспортный белок

Чаще всасывание происходит путем пассивной диффузии.

Большинство ЛС принимают внутрь и основная часть лекарства всасывается в тонком кишечнике.

· Липофильность

· Ионизация (слизистая ЖКТ почти не проницаема для ионизированных растворов. MgSO4)

· рН влияет на степень ионизации ЛВ, а значит на их всасывание в ЖКТ.

Желудок рН=1-3

12перстная кишка рН=5-6

Тонкий кишечник рН=8

А) Сильные кислоты высокоионизированы не всасываются из ЖКТ (гидрофильны)

Б) Слабые основания и слабые кислоты (большинство лекарств) обладают липофильностью и могут всасываться из ЖКТ, но

Вещества с кислотными св-вами желудок т.е. где меньше условия

Вещества с основными св-вами кишечник для ионизации

Влияют:

· объем и состав пищи

· моторика

· кровоснабжение стенок ЖКТ

· патология

· лекарственные формы

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ В ОРГАНИЗМЕ

После всасывания лекарство распределяется по различным тканям и жидкостям орга-низма.

Характер распределения зависит от различных факторов:

- степени связи с белками;

- растворимости в липидах;

- интенсивности кровотока (мышцы, кости) и др.

связанная с белками фракция лекарства не проникает в ткани лишена фармако-логического действия. Способность проникать в ткани и оказывать лечебное действие обладает только свободная функция. Между функциями существует динамическое равновесие. В процессе распределения в организме вещество преодолевает различные барьеры:

а) клеточные мембраны;

б) гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – физиологический механизм, регулирующий обмен между кровью и мозгом. Препятствует проникновению в ЦНС чужеродных веществ. Проникают только липо-фильные вещества;

в) плацентарный барьер – разделяет кровообращение матери и плода. Защита плода.

Сосуд Межклеточное пространство Клетка

Общая схема

ВВЕДЕНИЕ Л.В.

ВСАСЫВАНИЕ Л.В.

 

	реабсорбция

СВОБОДНОЕ Л.В.

КРОВЬ

Л.В. СВЯЗАННОЕ С БЕЛКАМИ

ТКАНИ ЭФФЕКТ

распределение в неактивных тканях

ПЕЧЕНЬ БИОТРАНСФОРМАЦИЯ В МЕТАБОЛИТЫ

ВЫДЕЛЕНИЕ ПОЧКАМИ

ВЫВЕДЕНИЕ МЕТАБОЛИТОВ

ВЫДЕЛЕНИЕ В НЕИЗМЕННОМ ВИДЕ

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВ.

Большая часть чужеродных для организма веществ и, в частности, лекарств подвергается биотрансформации, т.е. превращению.

Цель БТ – перевести вещество в более водо-растворимое соединение, которое легко вывести из организма (с мочой, потом, желчью). В большинстве случаев при этом образуется менее активные токсичные соединения, чем исходные лекарства. Основные превращения лекарственных веществ (более 90%) происходят в клетках печени при участии специальных ферментов. Печень постоянно подвергается воздействию различных веществ поступающих из кишечника и в процессе эволюции ее клетки выработали свойства быстрого производства ферментов, разрушающих чужеродные организму вещества – ксинобиотиков. Существует большие количество ферментов. Основное значение имеют микросомальные ферменты (находятся в микросомах печени), меньшее значение- немикросомальные ферменты различной локализации (печень, кишечник, плазмы, ткани).

Ферменты организма имеют огромную мощность. Некоторые вещество в производственных условиях для окисления требуют высоких температур, давления, концентрированной кислоты, щелочи. В организме реакции идут легко и быстро.

Небольшое количество веществ может инактивироваться в ЖКТ, легких, коже, плазме крови и др. Некоторые вещества или часть веществ может выводиться в неизменном виде.

На биотрансформацию могут влиять возраст, пол, заболевание печени, генетические факторы и др.

БТ в печени протекает с помощью следующих реакций:

Несинтетические реакции – метаболическая трансформация

1.Окисление R-CH₃ R-CH₂-OH (барбитураты аминазин, атропин…)

2. Восстановление R-NO₂ R NH₂ (левомитецин, метронидазол)

3.Дезаминирование R-----CH₂-NH₂ R----- C_-H^=O (HA)

4. Гидролиз R-C-O-R` R-COOH + R`OH (новокаин, аспирин)

O

В реакциях 1-4 идет образование веществ с меньшим размером молекулы, чем исходное вещество. Такие вещества называют метаболитами.

Синтетические реакции

5. Конъюгация – связывание лекарственного вещества, с каким либо соединением, присутствующим в организме (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, метильные и ацетильные группы и др.) с эндогенным субстратом. Соединение идет через группировки – OH, NH_2, СОО -… При этом наблюдается укрупнение молекулы – конъюгаты Н2N-R CH3-C-NH-R (САП) (САП, морфин, ГИНК, изадрин…). О

Метаболизм может идти в нескольких вариантах:

А) ЛВ μ Г) ЛВ К

Б) ЛВ μ1 Д) ЛВ μ К

μ 2

μ2

В) ЛВ μ1 μ 2 μ2

Некоторые вещества могут изменить активность ферментов печени (МФП):

а) повышают – индукторы (барбитураты, противосудорожные);

б) понижают – ингибиторы (низорал, метронидазол).

ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (ЭКСКРЕЦИЯ)

Л.В. выводятся из организма либо в неизменном виде, либо в виде метаболитов и конъюгатов.

1. Основной путь – выведение через почки с мочой

А) полярные, водорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках и быстро выводятся;

Б) неполярные, липофильные вещества после фильтрации возвращаются опять в кровь. Затем поступают в печень и подвергаются БТ. Образовавшиеся водорастворимые метаболиты выводятся через почки. Полярные вещества плохо реабсорбируются, а неполярные вещества хорошо

Через почки выводится только свободная фракция лекарства, не связанная с белками. Имеет значение рН мочи, см.выше.

При заболевании почек их способность выводить лекарственные вещества снижается.

2. Через ЖКТ

а) через кишечник – выводятся вещества, которые не всасываются в ЖКТ (фталазол, активизированный уголь);

б) с желчью – всосавшиеся вещества поступают в печень желчь просвет кишечника (САП, противотуберкулезные, некоторые АБ).

Некоторые вещества выделяющиеся с желчью, могут повторно всасываться в кровь и в дальнейшем вновь выделяться в кишечник и так несколько раз (кишечно-печеночная циркуляция)

в) через эпителий ЖКТ может идти секреция веществ из плазмы крови в просвет кишечника (тяжелые металлы, сенна)

3. Через легкие – газообразные или летучие вещества (средства для наркоза, NH₄OH, C₂Н₅ОН).

4. Через секреты желез

- со слюной – эритромецин, иодиды, ампициллин, Bi;

- с потом – пенициллины, гриозеофульвин;

- со слезами – рифампицин;

- через кожу – соли тяжелых металлов;

- с молоком матери – седативные, снотворные, анальгетики, алкоголь, никотин, противомикробные средства, глюкокортикоиды и др.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ (ФКП)

ФК-ие процессы характеризуются ФКП, которые отражают различные этапы ФК ЛВ (отдельное направление).

1. Биодоступность – кол-во ЛВ (часть вводимой дозы), поступающая в общий кровоток. Выражается в % от введения дозы.

Для оказания лечебного действия ЛВ должно быть доставлено с места введения к месту действия.

При в/в вещество полностью поступает в кровяное русло. При других путях введения вещество должно пройти различные барьеры, и только часть его попадет в системный кроваток. Сила эффекта зависит от величины этой части (нитроглицерин – БД=15%).

БД зависит от пути введения, ЛФ, особенностей организма (нарушение всасывания).

2. Т1/2 – период полувыведения. Время в течении которого концентрация ЛВ в плазме крови уменьшится на 50% от ее начальной величины (печень).

3. Клиренс – характеризует способность организма к элиминации ЛВ (к очищению организма). Этот показатель отражает объем плазмы крови, который очищается от ЛВ за единицу времени.

Различают клиренс: почечный, печеночный, общий.

Элиминация – это удаление чужеродного вещества из организма. Складывается из биотранформации и экскреции.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Под влиянием ЛВ в тканях происходят физические и биохимические изменения, приводящие к лечебному или побочному действию = Ф.эффект.

ФД изучает ФЭ (какой, где, как, от чего зависит)

Фармакологический эффект – физические и биохимические изменения приводящие к терапевтическому или побочному действию

Какой	Гипотензивный, обезболивающий, мочегонный, снотворный, спазмолитический, слабительный, противомикробный, противокашлевой и т.д.
Где - локализация	ЦНС (кора, подкорка, гипоталамус, спинной мозг), ЖКТ (желудок, кишечник, печень …), кашлевой центр, слизистые оболочки, сосудистая стенка и т.д.
Как	См. «Типовые механизмы действия»
От чего зависит	Доза, курс, возраст, пол, индивидуальные особенности (сопутствующие заболевания, аллергия, диосинкразия, состояние ЦНС…), взаимодействие с другими средствами, ЛФ (ампулы таблетки, гель суппозитории)

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Действие лекарства зависит от внешних и внутренних факторов:

1. Свойство самого Л.В. (внешнее).

2. Особенности организма (внутреннее).

I. а) Физические свойства Л.В. – агрегатное состояние, М.М., растворимость, степень диссоциации и др. Определяет силу и скорость эффекта.

б) Химическое строение – наличие активных группировок, форма и размер молекулы, расстояние между активными центрами… Дает возможность взаимодействовать с рецептором.

в) Изомерия – оптическая, геометрическая, конформационная (камфора, НА, левомицетин).

Работают изомеры «-» цис-

Малоактивные изомеры «+» транс-

г) Лекарственная форма

д) Доза

II. а) Возраст – чувствительность к Л.В. может меняться от возраста: дети, взрослые, пожилые.

- масса тела, работа ферментов, чувствительность рецепторов, всасывание, связь с белками, работа физиологических систем (печень, почки, кровообращение).

б) Пол – обычно обезвреживание чужеродных веществ у женщин происхо-дит медленнее, чем у мужчин. Они сильнее реагируют на психотропные, гормональные вещества, никотин, алкоголь, снотворные. На них слабее действует сердечно-сосудистые средства, морфин, соли тяжелых металлов. Изменяется чув-ствительность к лекарственным средствам во время менструации, беременности, лактации.

в) Генетические факторы (наследственность) – «фармакогенетика». Реакция на Л.В. может быть генетически обусловлена и передаваться по наслед-ству. Эта реакция может быть сильнее или слабее обычной.

ПРИМЕР: разрушение ГИНГ.

г) состояние организма

- жаропонижающие, болеутоляющие, СГ;

- заболевание печени или почек;

- тип ВНД, состояние психики, эмоциональный фактор важны для веществ, действующих на ЦНС.

При головной боли, бессоннице, кашле, ЦБС, гипертонии I стадии, бронхиальной астме и др.

Плацебо может вызвать облегчение в 30% случаев.

Д) Биоритмы – суточные, сезонные… Все системы нашего организма в течение суток имеют периоды mах и min активности. Сила фармакологического эффекта может меняться в зависимости от того, в какой момент цикла назначено лекарство.

ПРИМЕР: морфин – сильнее днем, т.к. больше энкефолинов;

НГ – утром,

аспирин – утром;

«статины» - на ночь (синтез ХС);

мочегонные – утром,

Женьшень – зима-осень.

Е) Прием пищи. Сочетание с алкоголем и табаком.

ВОПРСЫ ДОЗИРОВАНИЯ.

Выраженность эффективности зависит от дозы. Доза – количество вводимого в организм вещества. Выражается в весовых, объемных или условных (ЕД) единицах. Дозы различаются по мере их увеличения.

Терапевтические дозы (лечебные) – при введении которых достигается лечебный эффект.

А) min терапевтическая – при введении которой наблюдаются минимальные лечебное действие;

Б) средняя терапевтическая – дает выраженный лечебный эффект у большин-ства больных;

В) высшая (max) терапевтическая – наибольший терапевтический эффект без наличия токсического действия.

Дата добавления: 2014-01-07