Надпочечники

Соматомедины C и A опосредуют эффекты СТГ, выступая в качестве аутокринных факторов роста. Оба соматомедина имеют выраженную структурную гомологию с проинсулином, почему их также называют инсулиноподобными факторами роста. Рецепторы соматомединов, как и рецептор инсулина, относятся к рецепторным тирозинкиназам. Соматомедин C, связываясь с его рецепторами, стимулирует синтез гипофизарного СТГ и гипоталамического соматостатина и подавляет синтез гипоталамического соматолиберина.

Суточная периодичность секреции. СТГ поступает в кровь циклически — «взрывами секреции», чередующимися с периодами прекращения секреции (продолжительность такого цикла измеряется минутами). Пик секреции СТГ приходится на третью и четвёртую фазы сна.

· Возрастные изменения секреции СТГ. Содержание СТГ в плазме крови наибольшее в раннем детском возрасте, постепенно уменьшается с возрастом и составляет: от 5 до 20 лет — 6 нг/мл (с пиком на стадии пубертата), от 20 до 40 лет — 3 нг/мл, после 40 лет — 1 нг/мл. Содержание соматомедина C начинает увеличиваться после рождения, достигает пика в пубертатном возрасте, далее постепенно уменьшается. Не исключено, что возрастные инволюционные процессы в виде увеличения морщин на коже, уменьшения мышечной массы и интенсивности метаболизма являются результатом сниженной секреции СТГ. Действительно, при терапии СТГ увеличивается содержание белков (особенно в мышцах), уменьшается отложение жира, ощущается прилив энергии.

· Функции

à СТГ — анаболический гормон, стимулирующий рост всех клеток за счёт увеличения поступления в клетки аминокислот и усиления синтеза белка. Наиболее очевидны долговременные эффекты СТГ на рост костей. При этом мишенями СТГ являются клетки эпифизарной хрящевой пластинки длинных трубчатых костей и остеобласты периоста и эндоста.

¨ Эпифизарный хрящ. Рост длинных трубчатых костей в длину происходит за счёт пролиферации и дифференцировки клеток эпифизарной хрящевой пластинки (энхондральный остеогенез, или образование кости на месте хряща). СТГ стимулирует этот процесс.

¨ Остеобласты. Утолщение костей происходит за счёт дифференцировки остеобластов надкостницы (периост) и эндоста. СТГ стимулирует этот процесс. В итоге наблюдается аппозиционный (наложением) рост кости.

à Метаболические эффекты СТГ двуфазны, направлены на поддержание уровня глюкозы в крови и обеспечение энергетических затрат организма.

Ú Начальная фаза (инсулиноподобный эффект). СТГ увеличивает поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, а также поглощение аминокислот и синтез белка мышцами и печенью. Одновременно СТГ угнетает липолиз в жировой ткани. Через несколько минут развивается отсроченная фаза эффектов СТГ.

Ú Отсроченная фаза (антиинсулиноподобный, или диабетогенный эффект). Через несколько десятков минут происходят угнетение поглощения и утилизации глюкозы (содержание глюкозы в крови увеличивается) и усиление липолиза (содержание свободных жирных кислот в крови увеличивается). При длительном воздействии СТГ развивается резистентность клеток–мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к эффектам инсулина. Такая инсулинорезистентность приводит к нарушениям углеводного и жирового обмена, появляются симптомы сахарного диабета типа II.

Ú Обмен белка. СТГ стимулирует поступление аминокислот и синтез белка в клетках (анаболический эффект).

Ú Жировой обмен. СТГ усиливает липолиз, освобождающиеся при этом жирные кислоты используются для пополнения энергетических затрат клеток.

Ú В итоге под влиянием СТГ происходит перераспределение в очерёдности использования веществ для получения энергии: используются жиры, а не углеводы или белки. Поскольку СТГ имеет анаболический эффект, это приводит к увеличению массы тела без накопления жиров.

· Рецептор СТГ относится (вместе с рецептором пролактина, ряда интерлейкинов и эритропоэтина) к семейству цитокиновых рецепторов (связанные с тирозинкиназой рецепторы). СТГ связывается также с рецептором пролактина.

· Карликовость и низкорослость развиваются при патологии гипоталамуса (вследствие дефицита соматолиберина) и гипофиза, а также как результат мутаций генов соматолиберина, СТГ и его рецепторов, соматомединов и их рецепторов.

à Пангипопитуитаризм — снижение или отсутствие секреции всех аденогипофизарных гормонов, включая и гормон роста.

à При гипофизарной карликовости все части тела развиваются пропорционально, но скорость их роста крайне замедлена. При пангипопитуитаризме карлики имеют сниженную половую функцию. При изолированном дефиците СТГ у них сохраняется сексуальная и репродуктивная деятельность. В настоящее время современные технологии позволяют вырабатывать рекомбинантный СТГ в достаточном количестве. Поэтому карликовость, вызванная только недостатком СТГ, может полностью излечиваться в раннем возрасте.

· Избыток СТГ обычно наблюдается при СТГ–секретирующих аденомах передней доли гипофиза. При этом у детей (до завершения остеогенеза) развивается гипофизарный гигантизм. По завершении окостенения точек роста развивается акромегалия.

à Гигантизм — результат чрезмерно высокой активности клеток, вырабатывающих СТГ. Все части тела, включая кости, растут очень быстро. Для гигантов обычно характерна гипергликемия вследствие дегенерации. b-клеток островков Лангерханса. Поэтому у 10% гигантов развивается сахарный диабет.

à Акромегалия возникает при избыточной секреции гормона роста после того, как исчезают эпифизарные хрящевые пластинки длинных трубчатых костей срастаются и рост тела прекращается. Однако, под влиянием СТГ происходит рост костей в толщину, особенно заметный на руках и ногах и на плоских костях, включая кости черепа, носа, выпуклости лицевого черепа, нижнюю челюсть, части позвоночного столба. Многие органы (например, язык, печень, почки) также чрезмерно увеличены.

Ø Пролактин – ускоряет развитие молочной железы и способствует образованию молока в альвеолах молочных желез. Под действием пролактина на МЖ оказывают влияние половые гормоны: эстрогены способствуют росту протоков МЖ, а прогестерон – развитию альвеол. Акт сосания рефлекторно стимулирует образование пролактина. Ген PRL кодирует полипептид, имеющий сходство аминокислотных последовательностей (гомология) с СТГ и хорионическим соматомаммотрофином (плацентарный лактоген). Синтез пролактина происходит в ацидофильных аденоцитах (лактотрофы) передней доли гипофиза. Количество лактотрофов составляет не менее трети всех эндокринных клеток аденогипофиза. При беременности объём передней доли удваивается за счёт увеличения числа лактотрофов (гиперплазия) и увеличения их размеров (гипертрофия).

à Регуляторы экспрессии

¨ Пролактиностатин подавляет секрецию пролактина из лактотрофных клеток передней доли гипофиза.

¨ Дофамин ингибирует синтез и секрецию пролактина.

¨ Тиреолиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов.

¨ Стимуляция соска и околососкового поля увеличивает секрецию пролактина.

¨ Стресс. Увеличение секреции пролактина происходит при различных стрессах.

¨ Опухоли аденогипофиза. Гиперсекреция пролактина — один из важных симптомов аденом гипофиза (около половины всех гипофизарных аденом секретирует пролактин).

à Функции. Главная функция пролактина — стимуляция функции молочной железы.

à Рецептор пролактина — мембранный полипептид семейства цитокиновых рецепторов (связанный с тирозинкиназой рецептор).

¨ Гены рецепторов гормона роста и пролактина происходят из общего предшественника и расположены рядом в хромосоме 5.

¨ Рецептор пролактина также связывает СТГ, что объясняет лактогенный эффект при гиперсекреции соматотрофина (например, при акромегалии).

à Гиперсекреция пролактина приводит к разным нарушениям. Симптоматика:

¨ Женщины. Менструальные нарушения и галакторея (синдром галактореи–аменореи).

¨ Мужчины. Галакторея, импотенция и снижение либидо.

¨ Дети. Задержка полового созревания.

à Дефицит пролактина может стать причиной послеродовой недостаточной лактации.

Ø Меланотропин (меланоцитстимулирующий гормон). Меланокортины (меланотропины) контролируют пигментацию кожи и слизистых оболочек. Экспрессия АКТГ и меланокортинов в значительной степени сочетаются. Меланостатин подавляет секрецию меланотропинов (вероятно, и АКТГ). Известно несколько типов рецепторов меланокортинов, через тип 2 этих рецепторов происходит также реализация эффектов АКТГ.

2) ТРОПНЫЕ:

Ø Тиреотропин – гликопротеиновой природы тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) стимулирует синтез и секрецию йодсодержащих гормонов щитовидной железы (T₃ и T₄). ТТГ состоит из двух СЕ (при этом a‑СЕ ТТГ, ФСГ, ЛГ и ХГТ идентична). Синтез ТТГ происходит в базофильных клетках (тиреотрофы) передней доли гипофиза.

à Регуляторы экспрессии

¨ Соматостатин подавляет секрецию ТТГ.

¨ Тиреолиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ.

¨ Гормоны щитовидной железы (Т₃ и Т₄), циркулирующие в крови, подавляют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи.

à Функции. Тиреотропин стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток щитовидной железы (кроме так называемых светлых клеток, синтезирующих тиреокальцитонин) и их функциональное состояние (включая синтез тиреоглобулина и секрецию Т₃ и Т₄). При дефиците ТТГ развивается недостаточность щитовидной железы — вторичный гипотиреоз (первичный гипотиреоз возникает при различных поражениях щитовидной железы).

à Рецептор ТТГ — трансмембранный гликопротеин, связанный с G‑белком (активация аденилатциклазы).

¨ Связывание аутоантител. Внеклеточный домен рецептора ТТГ имеет участки связывания с так называемыми стимулирующими щитовидную железу Ig (например, аутоантиген системной красной волчанки).

¨ Экспрессия рецептора происходит в фолликулярных клетках щитовидной железы, а также в ретробульбарных тканях, что объясняет офтальмопатии при гиперфункции щитовидной железы.

¨ Мутации гена, кодирующего рецептор ТТГ, многочисленны, их последствия — синдромы резистентности щитовидной железы к эффектам ТТГ. Эндокринная функция щитовидной железы при этих синдромах может быть увеличена (гипертиреоз), уменьшена (гипотиреоз) или нормальна (эутиреоз).

Ø Кортикотропин (АКТГ) – стимулирует пучковую зону коры НДП, где образуются ГЛК. Структуру АКТГ кодирует ген проопиомеланокортина.

à Ген проопиомеланокортина содержит нуклеотидные последовательности, кодирующие АКТГ и b-липотропин. Так называемый большой АКТГ содержит a-меланотропин и АКТГ–подобный пептид, а b-липотропин — g-липотропин (в свою очередь содержащий b-меланотропин) и b-эндорфин.

à Структура. АКТГ состоит из 39 аминокислотных остатков, первые 24 аминокислотных остатка обеспечивают полную биологическую активность гормона.

à Синтез АКТГ осуществляют базофильные аденоциты (кортикотрофы) преимущественно передней и в меньшей степени промежуточной доли гипофиза, а также ряд нейронов ЦНС. Эктопическая секреция АКТГ характерна для некоторых опухолей лёгкого, щитовидной и поджелудочной желёз.

à Регуляторы экспрессии

¨ Кортиколиберин стимулирует синтез и секрецию АКТГ.

¨ Глюкокортикоиды

Ä Высокие дозы глюкокортикоидов ингибируют секрецию как АКТГ, так и кортиколиберина.

Ä Низкие концентрации глюкокортикоидов в крови стимулируют секрецию АКТГ.

¨ Стресс (например, эмоциональный, лихорадка, острая гипогликемия, хирургические операции) стимулирует секрецию АКТГ.

à Суточный ритм. Секреция АКТГ начинает расти после засыпания и достигает пика при пробуждении.

à Функции. АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (преимущественно глюкокортикоида кортизола).

¨ Гиперсекреция АКТГ ведёт к гиперплазии коры надпочечников с увеличением секреции не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов.

Ä Болезнь Иценко – Кушинга развивается вследствие повышенной секреции гипофизом АКТГ (например, при вырабатывающих АКТГ аденомах).

Ä Синдром Кушинга — состояние любого происхождения, характеризующееся повышенным уровнем глюкокортикоидов.

¨ Дефицит АКТГ вызывает эндокринную недостаточность надпочечников.

à Рецепторы АКТГ (АКТГ связывается с рецептором меланокортина типа 2) относятся к мембранным, связанным с G‑белком (активирует аденилатциклазу, что при помощи цАМФ в конечном итоге активирует многочисленные ферменты синтеза глюкокортикоидов). Мутации рецепторов приводят к развитию резистентности коры надпочечников к АКТГ (глюкокортикоидная недостаточность).

Ø Гонадотропины: К этой группе относят гипофизарные фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон — ФСГ) и лютропин (ЛГ, лютеинизирующий гормон), а также хорионический гонадотропин (ХГТ) плаценты. Гонадотропные гормоны, а также тиреотропный гормон (ТТГ) — гликопротеины.

à Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин) у женщин вызывает рост фолликулов яичника, у мужчин регулирует сперматогенез (мишени ФСГ — клетки Сертоли).

à Лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин) стимулирует синтез тестостерона в клетках Лейдига яичек, синтез эстрогенов и прогестерона в яичниках, стимулирует овуляцию и образование жёлтого тела в яичниках.

à Хорионический гонадотропин (ХГТ) синтезируется клетками трофобласта с 10–12 дней развития. При беременности ХГТ взаимодействует с клетками жёлтого тела и стимулирует синтез и секрецию прогестерона.

à Регуляторы экспрессии гонадотропинов

¨ Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в базофилах (гонадотрофы) передней доли гипофиза.

¨ a- и b- ингибины — гликопротеины, вырабатываемые зернистыми клетками фолликулов яичника и клетками Сертоли яичка, подавляют секрецию ФСГ.

à Рецепторы гонадотропинов — трансмембранные гликопротеины, связанные с G‑белком (происходит активация аденилатциклазы). Идентифицирован рецептор для ФСГ и общий рецептор для ЛГ и ХГТ.

à Преждевременный пубертат. Преждевременное изосексуальное половое созревание: девочки — менархе (первое менструальное кровотечение) до 8,5 лет, мальчики — маскулинизация до 10 лет. Причины далеко не всегда ясны, но в любом случае происходит увеличение секреции гипофизарных гонадотропинов.

à Недостаточность гонадотропинов приводит, как правило, к развитию гипогонадотрофного гипогонадизма (неадекватное функционирование половых желёз из‑за дефектов гаметогенеза, гонад и/или секреции половых гормонов; выраженное или неполное развитие вторичных половых признаков).

Гормоны нейрогипофиза:

В нейрогипофизе (задней доле) гормоны не вырабатываются, они поступают сюда из супраоптического (секретируется вазопрессин, АДГ) и паравентрикулярного (окситоцин) ядер Гт. Эти гормоны образуются в Гт в неактивном состоянии и накапливаются в задней доле Гф, где превращаются в активную форму.

Ø Вазопрессин (aргинин вазопрессин, антидиуретический гормон — АДГ) оказывает антидиуретический (регулятор реабсорбции воды в канальцах почки) и сосудосуживающий (вазоконстриктор) эффекты (эти эффекты гормона приводят к повышению системного АД). Главная функция АДГ — регуляция обмена воды (поддержание постоянного осмотического давления жидких сред организма), что происходит в тесной связи с обменом натрия.

à Экспрессия гена АДГ происходит в части нейросекреторных нейронов паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса. Внегипоталамическая секреция АДГ возможна в клетках злокачественных опухолей (например, овсяно–клеточная карцинома лёгкого, рак поджелудочной железы).

à Секрецию АДГ стимулируют: гиповолемия через барорецепторы каротидной области, гиперосмоляльность через осморецепторы гипоталамуса, переход в вертикальное положение, стресс, состояние тревоги.

à Секрецию АДГ подавляют: алкоголь, a–адренергические агонисты, глюкокортикоиды.

Ø Окситоцин. Экспрессия гена окситоцина и гена АДГ происходит в многоотростчатых нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, но в отдельных группах нервных клеток.

à Регулятор секреции окситоцина и АДГ — импульсная активность аксонов нейросекреторных нейронов. При этом окситоцин, как и АДГ, отщепляется от нейрофизинов и поступает в кровь.

à Окситоцин секретируется также при раздражении соска и околососкового поля молочной железы.

à Мишени окситоцина — ГМК миометрия и миоэпителиальные клетки молочной железы.

à Окситоцин стимулирует сокращение ГМК миометрия в родах, при оргазме, в менструальную фазу месячного цикла

à Окситоцин также стимулирует сокращение миоэпителиальных клеток альвеол лактирующей молочной железы (рефлекс молокоотделения).

à Рецептор окситоцина — трансмембранный гликопротеин, связанный с G‑белком. Взаимодействие окситоцина с его рецептором приводит к стимуляции фосфолипазы С, образованию фосфатидилинозитола и увеличению содержания внутриклеточного Ca²⁺.

Окружены плотной соединительнотканной капсулой и погружены в жировую ткань. Капсула образует перегородки, которые делят НДП на 2 слоя:

I. Корковый, имеющий три зоны:

1. Клубочковая зона синтезирующая гормоны – минералкортикоиды (альдостерон), который увеличивает реабсорбцию ионов Nа⁺ в канальцах почек, увеличивая осмотическое давление, снижает реабсорбцию ионов К⁺ также, усиливает тонус гладких мышц артериол, увеличивает проницаемость сосудистой стенки.

◊ Регуляторы синтеза и секреции (рис.).

¨ Ангиотензин II — компонент ренин-ангиотензиновой системы — главный регулятор синтеза и секреции альдостерона. Этот пептид стимулирует выброс альдостерона.

¨ Сердечный натрийуретический фактор (атриопептин) ингибирует синтез альдостерона.

¨ Na⁺. Эффекты гипо- и гипернатриемии реализуются через ренин-ангиотензиновую систему.

¨ К⁺. Эффекты ионов калия не зависят от содержания в крови Na⁺ и ангиотензина II.

ÅГиперкалиемия стимулирует секрецию альдостерона.

Å Гипокалиемия тормозит секрецию альдостерона.

Рис. Поддержание баланса электролитов в жидкостях организма. Символами «+» и «-» обозначены стимулирующие и тормозящие влияния. АПФ — ангиотензин-превращающий фермент.

¨ Простагландины

Å E₁ и E₂ стимулируют синтез альдостерона.

Å F_1a и F_2a тормозят секрецию минералокортикоидов.

¨ Травмы и стрессовые состояния увеличивают секрецию альдостерона за счёт активирующего влияния АКТГ на кору надпочечников.

Дата добавления: 2014-01-07