Полусинтетический способ получения пенициллина

Методы получения антибиотиков на примере пенициллина

Рассмотрим наиболее характерные особенности промышленных методов получения антибиотиков на примере наиболее распространенного и хорошо освоенного медициной и промышленностью антибиотика – пенициллина.

Большое значение в настоящее время имеет так называемый полусинтетический (биологический + химический) способ получения аналогов природного пенициллина, обладающих целым рядом ценных свойств. Сложный процесс получения пенициллина состоит из двух основных этапов.

А.Процесс ферментации и получение ферментационной (культуральной) жидкости, где пенициллин находится в виде свободной кислоты. Кислоту получают в результате биосинтеза при развитии Penic. chrysodenum в специфических условиях его культивирования (при отсутствии предшественника в среде) или чаще путем ферментативного дезацилирования бензилпенициллина или феноксиметилпенициллина с участием пенициллинацилазы (пенициллинамидазы). Впервые на возможность получения 6-АПК в результате изменения условий культивирования гриба указал Каlo (1953). Это соединение позже было предложено получать из культурной жидкости Penic. chrysopenum, выращенного в среде без предшественника (Batchelorи др.1959).

Пенициллинацилаза осуществляет гидролиз бензилпенициллина с образованием 6-аминопенициллановой кислоты и фенилуксусной кислоты, соединенных в молекуле антибиотика карбоксиламидной связью.

Пенициллиназы (пенициллин-6-лактамаза) вызывают у бензил-пенициллина гидролитическое расщепление 6-лактамного кольца с образованием биологически неактивной бензилпенициллиновой кислоты.

Образование пенициллинацилазы широко распространено среди различных групп микроорганизмов. Все продуцирующие пенициллин грибы способны образовывать этот фермент. Пенициллинацилаза, выделенная из плесневых грибов, дрожжей и актиномицетов,обладает более высокой активностью по отношению к феноксиметил-, п-гептил- и п-актинопенициллинам; фермент же, полученный из бактерий и проактиномицетов, осуществляет гидролиз бензилпенициллина G более быстро, чем других пенициллинов. Пенициллиназа и пеницил-линацилаза могут одновременно продуцироваться различными видами микроорганизмов (E. Goli Nocardia, Acl. Lavendulae и другие). По данным изучения штаммов Е. Goli 79% оказались способными образовывать пенициллиназу, 72 -ацилазу, а 59% - продуцировали оба фермента одновременно, 6%-ов штаммов вообще не образовывали ферменты. Необходимо отметить, что 6-пенициллановая кислота практически лишена антибиотических свойств; ее биологическая активность составляет примерно одну двухтысячную активности бензилпенициллина.

Б. Выделение пенициллина из культуральной жидкости и его очистка. Экстрагирование и очистка пенициллина являются чрезвычайно ответственными и трудоемкими этапами его производства. Достаточно отметить, что несмотря на непрерывное совершенствование, при этих операциях все же обычно происходит потеря 30 -50 активного пенициллина, содержащегося в культуральной жидкости. Основные причины столь больших потерь - инактивация пенициллина за счет воздействия кислой среды, повышенной температуры, присутствия солей тяжелых металлов, а также неполнота экстракции.

В настоящий период наиболее широкое применение в медицинской практике находят полусинтетические пенициллины, полученные на основе 6-аминопенициллановой кислоты. Ее получение в широких масштабах осуществляется с помощью иммобилизованной пенициллинамидазы. Ферментативный метод гидролиза бензилпенициллина по сравнению с кислотным гидролизом имеет ряд преимуществ в выходе и чистоте основного продукта. 6-Аминопенициллановую кислоту подвергают химическому ацилированию и получают соответствующие аналоги пенициллина, обладающие иными свойствами по сравнению с природными пенициллинами. В результате удалось получить ряд ценных антибиотиков. В настоящее время пенициллин играет роль не столько химиотерапевтического препарата, сколько исходного материала для получения 6-аминопенициллановой кислоты и дальнейших превращений. Наиболее ценными с практической точки зрения полусинтетическими препаратами пенициллина следует считать ампициллин, оксацилин, клоксациллин, нафциллин и метициллин.

Все известные пенициллины подобно пенициллину G подавляют процесс синтеза клеточной стенки бактерий в чем и заключается их убийственная для бактерий роль.

Дата добавления: 2014-01-07