Триацилглицеролы: синтез

Апопротеины АI и АII - преобладающие белки ЛПВП Аполипопротеин А-II имеет мол. вес 17 кД. Апо AII состоит из двух одинаковых полипептидных цепей, связанных дисульфидной связью, каждая из которых образована 77 аминокислотными остатками и имеет молекулярный вес 86,9 КДа. Апо AII синтезируется в стенке тонкой кишки и выполняет структурную функцию, являясь одним из белковых компонентов ЛПВП. На данный момент нет сведений о метаболических функциях этого белка, хотя имеются данные о том, что in vitro апо AII ингибирует лецитин-холестерин-ацилтрансферазы и активирует печеночную триглициридлипазу [Климов А.Н. и др., 1995] Предполагают, что апо AII способствует связыванию липидов с апопротеином AI.

Апопротеины - это белки оболочки липопротеида, нековалентно связанные с фосфолипидами ихолестерином. Апопротеины поддерживают структурную целостность липопротеидов, участвуют в процессах обмена между липопротеидами и отвечают за взаимодействие липопротеидов с их рецепторами.

Следующий этап связан с активностью С1s~, который расщепляет сывороточный белок С4 на два фрагмента - меньший C4a и более крупный (нестабильный, промежуточный) активированныйС4b. (C4a обладает слабой анафилатоксической активностью).

Открытие MHC произошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей. Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости (MHC) (англ. major histocompatibility complex).

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный антиген, а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с ТКР.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса I способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков, молекулы класса II - несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III, но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

3.3.1.Строение и функциональное значение МНС I класса.

Молекулы MHC класса I (аллельные варианты HLA: HLA-A, HLA-B, HLA-С) экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, состоящий из одной тяжелой альфа-цепи (45 кДа), нековалентно связанной с однодоменным бета2-микроглобулином (12 кДа), который встречается также в свободной форме в сыворотке крови их называют классическими трансплатационными антигенами.

MHC класса I: гомология с Ig

Методами рентгеноструктурного анализа выяснена пространственная организация молекул MHC.

Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей три домена: альфа1-, альфа2- и альфа3-домены), трансмембранного сегмента и цитоплазматического хвостового домена. Каждый внеклеточный домен содержит примерно 90 аминокислотных остатков, и все их вместе можно отделить от клеточной поверхности путем обработки папаином.

В альфа2- и альфа3-доменах имеется по одной внутрицепочечной дисульфидной связи, замыкающей в петлю 63 и 68 аминокислотных остатков, соответственно.

Домен альфа3 гомологичен по аминокислотной последовательности C-доменам иммуноглобулинов, и конформация альфа3-домена напоминает складчатую структуру доменов иммуноглобулинов.

Бета2-микроглобулин (бета2-m) необходим для экспрессии всех молекул MHC класса I и имеет неизменную последовательность, но у мыши встречается в двух формах, различающихся заменой одной аминокислоты в позиции 85. По структуре этот белок соответствует C-домену иммуноглобулинов. Бета2-микроглобулин способен также нековалентно взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I, например, с продуктами генов CD1.

В зависимости от вида и гаплотипа внеклеточная часть тяжелых цепей MHC класса I в разной степени гликозилирована.

Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25 преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфа-спиральной конформации.

Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток - зависит от доменов альфа1 и альфа2. Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель), служащую местом связывания процессированного антигена. Образовавшийся комплекс антигена с альфа1- и альфа2-доменами и определяет его иммуногенность и возможность взаимодействовать с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток.

3.3.2.Строение и функциональное значение МНС II класса.

Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных тяжелой альфа- и легкой бета-цепей.

Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть каждой из цепей свернута в два домена (альфа1, альфа2 и бета1, бета2, соответственно) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом (длиной примерно 30 аминокислотных остатков). Трансмембранный сегмент переходит в цитоплазматический домен, содержащий примерно 10-15 остатков.

Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участками взаимодействующих цепей подобно молекулам I класса, но при одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость молекул MHC класса II формируется не двумя доменами одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей - доменами альфа1 и бета1.

Общее структурное сходство между двумя классами молекул MHC очевидно. Это - однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов (четыре), конформационное строение антигенсвязывающего участка, близкие мол. веса.

В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут поместиться более длинные пептиды.

Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.

Гены MHC класса II кодируют связанные с мембраной трансмембранные пептиды (гликопротеины). Молекулы антигенов гистосовместимости класса II (DR, DP, DQ) также как и класса I являются гетеродимерными белками, состоящими из тяжелой альфа-цепи (33 кДа) и легкой бета-цепи (26 кДа), кодируемые генами HLA -комплекса. Обе цепи формируют по два домена: альфа1 и альфа2, а также бета1 и бета2.

Каждая из цепей этих молекул состоит из двух Ig-подобных доменов, трансмембранного и цитоплазматического участков. Имеются некоторые различия между антигенами MHC класса II, кодируемыми локусами DR, DP и DQ. У продуктов генов DQ-локуса альфа-цепь является инвариантной, а аллельное разнообразие обусловливается бета-цепью, прежде всего бета1-доменом. В случае антигенов, кодируемых DP и DQ локусами, для обеих цепей обнаружены аллельные формы, однако и для них основной вклад вносится бета1-доменом. У антигенов MHC класса II антигенсвязывающий центр формируется альфа1- и бета1-доменами, в то время как роль примембранных доменов сводится к усилению связывания АПС - T-хелперы за счет взаимодействия с CD4 -антигеном.

Дж.Браун с соавт. разработали гипотетическую модель связывания пептидов такими биомолекулами, основываясь на результатах сопоставления мономорфных и полиморфных участков молекул класса I и II. Предполагается, что пептидсвязывающий участок молекул MHC класса II формируется из альфа1- и бета1-доменов, которые образуют основу из бета- укладки и двух альфа-спиралей. Согласно этой модели неконсервативные аминокислотные остатки, расположенные внутри "желоба" и на внутренней поверхности альфа-спиралей, ответственны за связывание с пептидами, а аминокислотные остатки, локализованные на внутренней или верхней поверхности альфа-спиралей, взаимодействуют с Т-клеточным рецептором TcR.

Продукты MHC класса II ассоциированы, главным образом, с B- лимфоцитами и макрофагами и служат распознаваемыми структурами для T- хелперов.

Антигены MHC класса II - крайне полиморфные семейства молекул.

З.4. Система комплемента.

Комплементом называют сложный комплекс белков, действующий совместно для удаления внеклеточных форм патогена; система активируется спонтанно определенными патогенами или комплексом антиген:антитело. Активированные белки либо непосредственно разрушают патоген (киллерное действие), либо обеспечивают лучшее их поглощение фагоцитами (опсонизирующее действие); либо выполняют функцию хемотаксических факторов, привлекая в зону проникновения патогена клетки воспаления.

3.4.1.Компоненты системы.

Комплекс белков комплемента формирует каскадные системы, обнаруженные в плазме крови. Для этих систем характерно формирование быстрого, многократно усиленного ответа на первичный сигнал за счет каскадного процесса. В этом случае продукт одной реакции служит катализатором последующей, что в конечном итоге приводит к лизису клетки или микроорганизма.

Существует два главных пути (механизма) активации комплемента - классический и альтернативный.

Классический путь активации комплемента инициируется взаимодействием компонента комплемента С1q с иммунными комплексами (антителами, связанными с поверхностными антигенами бактериальной клетки); в результате последующего развития каскада реакций образуются белки с цитолитической (киллерной) активностью, опсонины, хемоаттрактанты. Такой механизм соединяет приобретенный иммунитет (антитела) с врожденным иммунитетом (комплемент).

Альтернативный путь активации комплемента инициируется взаимодействием компонента комплемента С3b с поверхностью бактериальной клетки; активация происходит без участия антител. Данный путь активации комплемента относится к факторам врожденного иммунитета.

В целом система комплемента относится к основным системам врожденного иммунитета, функция которых состоит в том, чтобы отличить "свое" от "не своего". Эта дифференциация в системе комплемента осуществляется благодаря присутствию на собственных клетках организма регуляторных молекул, подавляющих активацию комплемента.

3.4.2.Механизм функционирования системы комплемента.

Инициация классического пути происходит в тот момент, когда антитела (в состав которых входят IgG1, IgG2, IgG3 или IgM), соединенные с микробами, связывают и активирует первый компонент C1.

События, разворачивающиеся после инициации процесса, можно разбить на два этапа: ранний и поздний.

На раннем этапе активации комплемента классический и альтернативный пути отличаются не только по инициаторам процесса, но и по белковым компонентам комплемента, включившихся в реакцию.

Поздние этапы активации комплемента по молекулярным механизмам и конечному эффекторному действию являются общими для обоих путей активации системы.

Первым ферментом классического пути является белок С1. Его связывание с антителами инициирует активацию комплемента.

C1 построен из 5 молекул: одной C1q двух C1r и двух C1s; Соединение этих молекул зависит от ионов кальция.

С1q состоит из шести идентичных субъединиц, конформационно напоминающих булаву с коллагеноподобной рукоятью. Он находится в прямом контакте с парами двух других белков - С1r и С1s.

Первая ступень каскада активации - это связывание антитела не менее чем с двумя из шести сферических доменов молекулы C1q: головная часть C1q образует высокоавидную связь с Fc-фрагментом агрегированных молекул IgG. При этом взаимодействии С1q с IgG должно соблюдаться условие плотной "посадки" иммуноглобулиновых молекул на поверхности корпускулярного антигена с тем, чтобы данный компонент комплемента мог провзаимодействовать с несколькими соседними иммуноглобулиновыми молекулами и образовать таким образом молекулярный агрегат. Контакт только с одной молекулой IgG не обеспечивает активации C1.

Молекулы C1q могут также связаться с неагрегированной молекулой IgM. Подобная связь возникает на клеточной поверхности только после того, как произошло взаимодействие IgM с эпитопом антигена, в результате такого взаимодействия конформация молекулы IgM меняется с "плоской" на "сложенную"; в жидкой среде такого взаимодействия не происходит, и связано это с отсутствием конформационных изменений, свойственных иммуноглобулину, адсорбированному на клетке.

Завершившееся взаимодействие C1q с входящими в иммунные комплексы молекулами IgG или IgM приводит к активации ферментативной активности у данного компонента комплемента, который, в свою очередь, модифицирует C1s, придавая ему свойства сериновой протеазы. С приобретением ферментативных свойств C1s~ завершается первый этап классического пути активации системы комплемента.

С4b ковалентно связывается с расположенными вблизи белками или углеводами на поверхности патогена. Связанный на клеточной поверхности C4b становится, в свою очередь, участком связывания для профермента C2 (в присутствии ионов Mg).

Связанный С2 становится чувствительным к сериновой протеазе С1s. В результате С2 расщепляется на С2b и C2a. С2b также обладает активностью сериновой протеазы. А более крупный фрагмент C2a остается присоединенным к C4b.

Образовавшийся комплекс С4b и С2b - C4b2a~ - является С3-конвертазой классического пути, прикрепленной к поверхности патогена. Наиболее важная функция С3-конвертазы состоит в расщеплении большого числа молекул С3 на С3b, которые остаются прикрепленными к поверхности патогена, и свободные С3а, играющими значительную роль в инициации локальной воспалительной реакции.

(Значительная часть молекул C3b подвергается гидролизу. При этом, поскольку C3-конвертаза обычно образуется на чужеродной поверхности или на иммунных комплексах, C3b накапливаются в основном там же. Затем связанный C3b становится фокусом дальнейшей активации комплемента по так называемой петле усиления альтернативного пути).

Активацию классического пути комплемента инициируют также комплексы IgA или IgE с антигеном, ретровирусы мыши, вирус везикулярного стоматита, микоплазмы, полианионы (ДНКлипид А, кардиолипин, декстрансульфат, гепарин, хондроитинсульфат).

///// Существует два механизма регуляции классического пути активации комплемента в жидкой фазе.

Первый - это действие C1 -ингибитора, т.е. ингибитора сериновых протеаз (серпина), связывающего и инактивирущего C1r и C1s.

Второй механизм состоит в подавлении образования C3-конвертазы классического пути (C4b2a~). В жидкой фазе так действуют фактор I и C4-связывающий белок (C4-bp), вместе расщепляющие C4b. Кроме того, C4-bp вызывает диссоциацию C4b2a~ на C2a и C4b.

Активация по классическому пути регулируется также путем подавления взаимодействия комплемента с поверхностью клеток хозяина. Ингибирование в этом случае осуществляют регуляторные белки комплемента:

- фактор, ускоряющий диссоциацию C3-конвертазы (ФУД, CD55);

- рецепторы комплемента 1 типа (CR1, CD35) и

- мембранный кофакторный белок (МКБ, CD46).

Эти белки действуют следующим образом:

- подавляют связывание C2 с C4b (ФУД или CR1);

- вызывают и ускоряют диссоциацию C4b2a на C2a и C4b (ФУД и CR1);

- действуют как кофакторы, стимулируя катаболизм C4b под действием фактора I (МКБ или CR1).

При альтернативном пути активации системы комплемента основные события аналогичны тем, которые известны для классического пути, однако в альтернативной активации антитела не участвуют.

Функциональное основное отличие альтернативной реакции состоит в скорости ответной реакции на патоген. Если классическому пути активации комплемента требуется время для накопления специфических антител, то альтернативный путь развивается сразу после проникновения патогена. Инициатором процесса является ковалентносвязанный с поверхностью клетки С3b.

Последовательность реакций, вызываемая непосредственно микроорганизмами, приводящая к расщеплению C3 и регулируемая фактором I и фактором H, носит название " альтернативный путь активации комплемента". С филогенетической точки зрения этот путь является более древним, но он был открыт после классического пути активации комплемента. Поэтому данный путь активации комплемента ошибочно носит название альтернативного.

Компонент комплемента С3, обильно представленный в плазме, постоянно расщепляется на С3а и С3b. Внутренняя тиоэфирная связь в нативной молекуле C3 чувствительна к спонтанному гидролизу. Эта постоянная, происходящая на низком уровне самопроизвольная активация C3 в плазме назвается "холостой", и она поддерживает в плазме крови небольшую концентрацию C3b.

В сыворотке большая часть С3b инактивируется в результате гидролиза, однако некоторое количество C3b ковалентно связывается с клетками хозяина или проникшими патогенами. (Запуск петли усиления на поверхности аутологичных клеток предотвращают регуляторные белки комплемента).

Связь С3b с патогеном особенно существенна, так как контакт с чужеродной поверхностью (в частности с мембраной бактериальной клетки) определяет комплекс реакций, которые приводят к дальнейшему накоплению С3b. Накопление C3b происходит следующим образом.

В клеточно-связанном состоянии С3b способен нековалентно взаимодействовать на поверхности с фактором В. Образовавшийся C3bB становится субстратом для сывороточной протеазы - сериновой эстеразы (фактора D). Фактор D отщепляет от фактора B мелкий фрагмент Ва. Крупный фрагмент Вb остается связанным с С3b.

Образовавшийся в результате этого на поверхности патогена комплекс C3bBb~ весьма быстро диссоциирует, если не будет стабилизирован связыванием с пропердином (фактором P) и образованием комплекса C3bBbP~, который является связанной с поверхностью C3-конвертазой альтернативного пути.

C3-конвертаза расщепляет много все новых молекул C3 (петля усиления). Поскольку конвертаза локализована на поверхности патогена, образующиеся молекулы C3b будут связываться именно там.

(Следует отметить, что петля усиления функционирует и в том случае, когда C3b фиксируется на поверхности в результате классической (зависимой от антител) активации комплемента).

Результатом цепочки реакций альтернативного пути активации комплемента является накопление двух существенных факторов неспецифической защиты: опсонина С3b и факторов воспаления: С3а и С5b. Комплекс СЗbВb стабилизируется пропердином, в отсутствие последнего комплекс СЗbВb быстро разрушается. Активацию альтернативного пути комплемента инициируют клетки, инфицированные некоторыми вирусами (например, вирусом Эпштейна-Барр), многие грам-положительные и грам-отрицательные бактерии, трипаносомы, лейшмании, многие грибы, гетерологичные эритроциты, полисахариды (например, агароза), декстрансульфат, а также комплексы IgG, IgA или IgE с антигеном (менее эффективно, чем при инициации классического пути).

//////// В регуляции альтернативного пути активации комплемента существенным является следующий факт. С момента расщепления фактора B на Bb и Ba каскад рекций на клетках хозяина и на бактериальных клетках осуществляется разными способами.

Альтернативная активация в жидкой фазе, когда C3b не связан с поверхностью, жестко регулируется регуляторными белками комплемента, которые подобны или идентичны белкам, "сдерживающим" классическую активацию.

Присутствующий в сыворотке фактор Н связывается с С3b и таким способом вытесняет Вb из его комплекса с С3b. В результате последующие реакции прерываются. Фактор H действует также в качестве кофактора при катаболизировании C3b с участием фактора I, который расщепляет молекулу C3b в трех участках.

Регуляция механизма усиления чрезвычайно важна для организма. Если она не функционирует, усиление идет до полного расщепления всех молекул C3.

На мембранах собственных клеток организма диссоциацию комплекса C3bBb с высвобождением C3b ускоряют ФУД и CR1, действующие как кофакторы расщепления C3b фактором I (аналогично регуляции классического пути активации).

На поверхности патогена происходят иные события. У микробных клеток отсутствуют протективные белки, а фактор Н хозяина преимущественно взаимодействует с клетками хозяина же.

Лекция 4. Липидные компоненты и низкомолекулярные вещества плазмы крови.

Липиды - один из важнейших классов сложных молекул, присутствующих в клетках и тканях животных в составе жировой ткани, играющую важную физиологическую роль.

В состав этих малорастворимых в воде соединений, разнообразных по структуре, как правило, входят жирные кислоты или их производные и глицерин. Липиды выполняют самые разнообразные функции. Они входят в состав клеточных мембран, служат предшественниками стероидных гормонов, желчных кислот, простагландинов и фосфоинозитидов. В крови содержатся отдельные компоненты липидов (насыщенные жирные кислоты, мононенасыщенные жирные кислоты и полиненасыщенные жирные кислоты), триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды. Все эти вещества не растворимы в воде, поэтому в организме имеется сложная система транспорта липидов. Свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты переносятся кровью в виде комплексов с альбумином. Триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды транспортируются в форме водорастворимых липопротеидов.

В организме большая часть липидов представлена ацилглицеролами, когда к глицерину присоединен один, два или три остатка жирной кислоты (монокарбоновые алифатические ЖК с неразветвленной цепью, преимущественно C16 и C18), они образуют нейтральные жиры, образованные преимущественно ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛАМИ; они являются главными липидами жировых отложений и пищи.

Ацилглицеролы, в первую очередь ФОСФОЛИПИДЫ, являются основными компонентами плазматических и других мембран.

Фосфолипиды участвуют в метаболизме многих липидов.

СФИНГОЛИПИДЫ являются важными компонентами мембран и вездесущими клеточныим регуляторами (см. ЛИПИДЫ КАК БИОРЕГУЛЯТОРЫ)

Гликофосфолипиды, построенные из сфингозина, остатков сахаров и жирных кислот, составляют 5-10% всех липидов плазматической мембраны.

Фосфоглицеролы, фосфосфинголипиды и гликосфинголипиды представляют собой амфипатические липиды, поэтому они идеально выполняют функции основных компонентов плазматической мембраны. Некоторые фосфолипиды выполняют особые функции. Например, дипальмитоиллецитин является основным элементом сурфактанта (поверхностно-активного вещества) легких, который иногда отсутствует у недоношенных детей, в результате чего у них наблюдается расстройство дыхания.

Фосфолипиды, содержащие инозитол, являются предшественниками вторых посредников при действии гормонов, а алкилфосфолипид - тромбоцит - активирующим фактором (ФАТ).

Локализованные на внешней поверхности плазматической мембраны гликосфинголипиды, олигосахаридные цепи которых смотрят наружу, входят в состав гликокаликса клеточной поверхности и, по-видимому, выполняют важные функции, а именно:

1) участвуют в межклеточных взаимодействиях,

2) являются рецепторами бактериальных токсинов, например холерного токсина, и

3) являются соединениями, определяющими группы крови (система АВО).

Разнообразие и уровень липидов в клетках, тканях и органах определяются процессами липидного метаболизма (ЛМ), включающими их транспорт, поглощение, использование клетками, синтез de novo, разрушение и выведение. Процессы липидного метаболизма происходят при участии множества белков с различными функциями, которые, как и кодирующие их гены, также являются компонентами системы липидного метаболизма.

Интерес к изучению системы ЛМ обусловлен ее важной ролью в жизнедеятельности организма, а также тем, что нарушения ее функционирования являются одной из причин возникновения заболеваний у человека [ Murray R.K. et al., 1988, V.Breslow J.L., 1988, Rees A. et al., 1990, Chamberlain J.C. et al., 1990 ].

Синтез и разрушение липидов происходят практически во всех тканях организма. Вместе с тем, ряд тканей выполняют специализированные функции. Так, поглощение экзогенных липидов происходит в стенках тонкого кишечника; запасание - в жировой ткани; выведение продуктов распада липидов - в кишечнике, почках, легких [ Conigrave A.D. et al., 1996, Jungerman K. et al., 1996 ]. Центральное место в ЛМ занимает печень, в которой происходит пересечение путей метаболизма липидов, углеводов и белков. Здесь же синтезируется основная масса белков транспорта липидов, также продукты деградации липидов, выводящиеся из организма [ Haussinger D., 1996 ].

Объем экспериментальных данных по различным особенностям функционирования этой системы в последние годы стремительно возрастает, в том числе - по регуляции транскрипции генов липидного метаболизма.

Источники липидов в организме - их потребление с пищей с последующим всасыванием через стенки тонкого кишечника и кроме того, эндогенные липиды синтезируются из более простых соединений - продуктов метаболизма белков и углеводов. Благодаря транспортным белкам - аполипопротеинам, липиды перемещаются по лимфо- и кровотоку и перераспределяются между органами и тканями.

4.1.Липидные компоненты крови.

В крови содержатся отдельные компоненты липидов (насыщенные жирные кислоты, мононенасыщенные жирные кислоты и полиненасыщенные жирные кислоты), триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды. Все эти вещества не растворимы в воде, поэтому в организме имеется сложная система транспорта липидов. Свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты переносятся кровью в виде комплексов с альбумином. Триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды транспортируются в форме водорастворимых липопротеидов.

///////

Клонированы гены апопротеина AI, апопротеина All, апопротеина AIV, апопротеина В48, апопротеина В100, апопротеина CI, апопротеина CII, апопротеина CIII, апопротеина D, апопротеина Е и апопротеина(а) и выяснены основные функции этих апопротеинов.

К редким наследственным нарушениям обмена ЛПВП относятся и разные генетические дефекты апопротеина AI. При семейном дефиците апопротеина AI нарушено образование ЛПВП. Риск атеросклероза повышен.

4.2.Липопротеины плазмы крови.

ТРИГЛИЦЕРИДЫ

ФОСФОЛИПИДЫ и

ХОЛЕСТЕРИН в этерифицированной форме.

Эти соединения представляют собой эфиры длинноцепочечных жирных кислот и в качестве липидного компонента и входят все вместе в состав ЛИПОПРОТЕИДОВ.

Жирные кислоты свободные присутствуют в плазме в свободной (неэтерифицированной) форме. Линолевая кислота не синтезируется в организме животных и поэтому является незаменимой жирной кислотой, равно как и продукт ее метаболизма - арахидоновая кислота. Большая часть остальных жирных кислот образуется в печени из углеводных предшественников в результате последовательных реакций, катализируемых ферментами, обнаруживаемыми в микросомах. В процессе биосинтеза происходит удлинение цепей жирных кислот, а в ряде случаев - формирование в цепях дополнительных двойных связей.

4.2.1.Классификация липопротеинов.

Триглицериды - RCOOCH2CH(COOR')CH2COOR'' - сложные эфиры глицерина и жирных кислот. Содержатся в семенах растений, печени, жировой ткани. Триглицериды - необходимая составная часть пищи.

В организме большая часть липидов представлена ацилглицеролами, когда к глицерину присоединен один, два или три остатка жирной кислоты (монокарбоновые алифатические ЖК с неразветвленной цепью, приимущественно C16 и C18), они образуют нейтральные жиры, образованные приимущественно триацилглицеролами; они являются главными липидами жировых отложений и пищи.

Триглицериды представляют собой эфиры жирных кислот и глицерина.

В одной молекуле триглицерида содержатся обычно остатки двух или трех разных жирных кислот, причем, как показывает стереохимический анализ, расположение их отличается специфичностью: пальмитиновая кислота занимает преимущественно положение 1, линолевая кислота - положение 2, а олеиновая кислота - положение 3.

Синтез триглицеридов в печени и жировой ткани осуществляется по глицерофосфатному пути (Gurr M.I. ea, 1971), тогда как в тонком кишечнике триглицериды образуются главным образом за счет непосредствен- ной этерификации моноглицеридов, всасываемых из пищи (Masoro F.J., 1968). Ресинтезируемые в клетках тонкого кишечника "пищевые" триглицериды выходят в кишечные лимфатические сосуды в форме хиломикрон, а затем через грудной лимфатический проток поступают в кровоток.

Жирные кислоты активируются в результате взаимодействия с CoA с образованием ацил-CoA; реакция, катализируется ацил-CoA-синтетазой и протекает с участием АТР. Две молекулы ацил-CoA взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом, в результате образуется 1,2-диацилглицеролфосфат (фосфатидат). Этот процесс протекает в две стадии. Сначала глицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза катализирует образование лизофосфатидата, а затем 1-ацилглицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза (лизофосфатидат - ацилтрансфераза) катализирует образование фосфатидата. Далее фосфатидат гидролизуется фосфатидат-фосфогидролазой до 1,2-диацилглицерола. В слизистой оболочке кишечника функционирует путь образования 1,2-диацилглицерола из моноацилглицерола, реакция катализируется моноацилглицерол-ацилтрансферазой. Далее 1,2-диацилглицерол ацилируется третьей молекулой ацил-CoA и превращается в триацилглицерол (эта реакция катализируется диацилглицерол-ацилтрансферазой). Большинство ферментов данного пути находятся в эндоплазматическом ретикулуме, и только некоторые, например глицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза, в митохондриях. Фосфатидат-фосфогидролазная активность обнаруживается главным образом в супернатантной фракции, часть ее связана с мембранами.

Измерение уровня триглицеридов натощак отражает количество эндогенных триглицеридов, находящихся в плазме. Нормальное содержание триглицеридов у взрослых мужчин составляет 0,5-2 ммоль/л, у женщин наибольшее значение равно 1,5 ммоль/л и достигается в период, предшествующий менопаузе.

Дата добавления: 2014-01-07