Принципи класифікації хвороб

1. Етіологічна класифікація (наприклад, інфекційні, спадкові, травматичні, інтоксикаційні).

2. Топографоанатомічна класифікація: хвороби серця, нирок, нервові, системи крові, гастроентерологічні, ендокринні тощо.

3. Класифікація хвороб за віком і статтю.

4. Еколого-географічна.

5. Класифікація за спільністю патогенезу: запальні, алергічні, пухлини.

Лекція д.м.н., професора Кришталя М.В.: Реактивність і її роль у патології. Патологічна фізіологія імунної системи

Реактивність – це здатність організму реагувати зміною життєдіяльності на різні впливи навколишнього середовища.

Види реактивності. Розрізняють реактивність біологічну та індивідуальну. Біологічна, первинна або видова реактивність є найбільш загальною, визначається спадковими факторами і проявляється особливими засобами реагування різних видів організмів на однакові впливи зовнішнього середовища. Наприклад, різне реагування жаб, риб, птахів, ведмедів, людини на холод.

Індивідуальна реактивність зумовлена як спадковими, так і набутими факторами. Вона залежить від віку, статі та умов існування окремого організму. Ступінь такої реактивності залежить від розвитку нервової, ендокринної та імунної систем, завершеності формування зовнішніх і внутрішніх бар'єрів. Тому найвища реактивність спостерігається у зрілому віці, а найменша – у ранньому дитячому і похилому віці.

Індивідуальна реактивність може бути специфічною, коли реакція направлена на якийсь один хвороботворний фактор (наприклад, вироблення специфічних антитіл), або неспецифічною, коли вона здійснює захист від багатьох чинників (наприклад, фагоцитоз, гарячка, стрес, біологічні бар´єри).

Специфічна й неспецифічна реактивність може бути фізіологічною і патологічною.

Фізіологічна реактивність – це реакції організму на дію фізіологічних та патологічних чинників, адекватні за силою і спрямованістю, які не викликають пошкодження і порушення гомеостазу – нормергія.

Патологічна реактивність – це реакції організму на дію патологічних або фізіологічних чинників, які є неадекватними за силою і спрямованістю, викликають ушкодження і порушують гомеостаз. Вони поділяються на

а) гіперерічні – неадекватно сильні (алергія).

б) гіпоергічні – неадекватно слабкі (імунодефіцит, імунодепресія).

в) дизерічні – спотворені (патологічна толерантність).

Резистентність – стійкість організму проти дії якогось патологічного чинника. Вона поділяється на пасивну і активну.

Пасивна резистентність забезпечується анатомо-фізіологічними особливостями організму (наприклад, цілісність шкіри та слизових оболонок, соляна кислота і пепсин шлунку тощо).

Активна резистентність зумовлена певними захисно-пристосувальними механізмами (наприклад, вироблення антитіл та активація фагоцитозу при інфекції або збільшення еритроцитів і гіпервентиляція при гіпоксії).

Виділяють резистентність первинну, пов´язану із спадковими факторами, і вторинну – набуту.

Резистентність також поділяється на специфічну і неспецифічну.

Імунологічна реактивність – здатність організму відповідати імунними реакціями на дію антигенів.

Антигени (АГ) -речовини, що здатні викликати імунні реакції. Вони поділяються на:

1. Повні – великомолекулярні біоорганічні сполуки (білки, полісахариди, ліпопротеїди, складні ефіри, ДНК, РНК, полінуклеотиди і їх комплекси), які мають жорстку трьохмірну структуру.

2. Неповні (гаптени) – низькомолекулярні сполуки, що стають справжніми АГ лише після приєднання до білкового носія.

Механізми імунологічної реактивності (імунні реакції) поділяються на:

1. Гуморальні, до яких відносяться вироблення антитіл, комплемент, лімфокіни, монокіни, інтерферони, лізоцим, білки гострої фази тощо.

2. Клітинні, які включають всі клітини, що приймають участь в імунних реакціях (нейтрофіли, макрофаги та інші антиген презентуючи клітини, натуральні кілери, еозінофіли, Т-кілери, Т-хелпери тощо).

3. Допоміжні, які включають біологічні бар´єри, перетравлюючу мікроби дію шлункового соку, мікробний антагонізм тощо.

Гуморальні та клітинні механізми поділяються на:

1. Вроджені неспецифічні, до яких відносяться комплемент, інтерлейкін-1, α- і β-інтерферони, білки гострої фази, нейтрофіли, макрофаги, еозінофіли, натуральні кілери тощо.

2. Набуті специфічні, до яких належать специфічні антитіла, лімфокіни (інтерлейкін-2, γ-інтерферон тощо), Т-кілери, Т-хелпери першого типу – через свої лімфокіни (γ-інтерферон, інтерлейкін-12) виконують супресорну функцію по відношенню до В-лімфоцитів і через інтерлейкін-2 та γ-інтерферон стимулюють клітинні реакції, Т-хелпери другого типу – секретують цитокіни, необхідні для стимуляції синтезу антитіл (інтерлейкіни-4, 5, 6, 13).

Потужність вроджених неспецифічних реакцій завжди однакова, а набутих специфічних – значно сильніша при повторному контакті з чужорідним антигеном.

Імунітет – стійкість (резистентність) організму проти дії АГ, або здатність організму підтримувати антигенний гомеостаз. Імунітет поділяється на:

1. Гуморальний імунітет – резистентність проти позаклітинних антигенів (гноєрідні бактерії, гельмінти).

2. Клітинний імунітет – резистентність проти внутрішньоклітинних антигенів (пухлинні клітини, віруси, грибки, найпростіші, мікобактерії, збудники лепри, сіфілісу, гонореї, бруцельозу тощо).

Крім того, і гуморальний, і клітинний імунітет поділяється на:

1. Вроджений (природний, неспецифічний) імунітет.

2. Набутий (адаптивний, індукований, специфічний) імунітет.

Імунологічна толерантність – відсутність імунологічної реактивності (ареактивність) до певних антигенів. Вона поділяється на:

1. Фізіологічну, тобто відсутність реакції на власні АГ.

2. Патологічну, коли відсутня реакція на чужі АГ.

Механізми формування та відтворення імунологічної толерантності поділяються на високодозові та низькодозові.

Високодозова толерантність виникає внаслідок блокування великою кількістю АГ функції тих імуноцитів, які здатні реагувати на ці АГ. Так, зокрема, формується в ембріональний період вроджена фізіологічна імунологічна толерантність.

Низькодозова толерантність формується при введенні невеликих доз АГ, які є достатніми для стимуляції Т-супресорної функції Т-хелперів І-типу.

Імунологічна толерантність Т-лімфоцитів формується протягом всього життя у вилочковій залозі. В-лімфоцити, навпаки, не мають толерантності до власних АГ, але не утворюють проти них антитіл тому, що їм цього не дозволяють Т-лімфоцити, які контролюють їх активність. При ослабленні Т-супресорної функції, зокрема внаслідок вікової інволюції тимуса, послаблюється й фізіологічна імунологічна толерантність.

Порушення імунологічної реактивності поділяються:

І за походженням:

1) первинні (спадкові або імунодефіцити);

2) вторинні (набуті або імунодепресії).

ІІ за специфічністю АГ:

1) специфічні;

2) неспецифічні.

ІІІ за переважним ушкодженням компонентів імунної системи:

1) Т-залежні;

2) В-залежні;

3) А-залежні (А-система®мікро- і макрофагоцити);

4) Nk-залежні (Nk-натуральні кілери – найбільш потужні проти пухлинних клітин);

5) комплемент-залежні;

6) комплексні.

ІV. За проявами:

1) гіперергія (алергія);

2) гіпоергія (імунодефіцити та імуносупресії);

3) дизергія (пат. толерантність).

Імунодефіцитні захворювання можуть бути пов'язані як із змінами в системі Т-лімфоцитів, так і зі змінами в систамі В-лімфоцитів, або з комбінованим ураженням Т- і В-систем.

До захворювань, пов'язаних з розладом утворення Т-лімфоцитів, зокрема, відносяться:

1. Первинна недостатність Т-лімфоцитів, що виникає у разі блокади на ранніх етапах утворення Т-лімфоцитів.

2. Синдром Ді-Джорджі (гіпоплазія вилочкової залози), який є наслідком порушення формування третьої і четвертої приглоткових зябрових кишень в ембріональний період, що веде до відсутності тимуса і Т-лімфоцитів, дефектів обличчя, щитоподібної та прищитоподібної залоз, вад серця.

3. Імунодефіцит Т-лімфоцитів, зумовлений генетично спричиненим дефектом пуриннуклеотидфосфорилази.

При всіх цих захворюваннях в першу чергу порушується клітинний імунітет, що проявляється у збільшенні виникнення пухлин, вірусних і грибкових захворювань, а також туберкульозу та інших інфекційних хвороб, що викликаються внутрішньоклітинними бактеріями.

До захворювань, пов'язаних з розладом утворення В-лімфоцитів відносяться:

1. Фізіологічна гіпогаммаглобулінемія, що спостерігається у дітей віком від 4 до 12 тижнів, коли власні антитіла ще не виробляються в достатній кількості, а материнські вже зникають.

2. Гіпогаммаглобулінемія Брутона – спадкове порушення утворення В-лімфоцитів, яке зчеплено зі статтю і проявляється у хлопчиків.

3. Пізня гіпогаммаглобулінемія розвивається після 25 років.

4. Імунодефіцит, пов'язаний зі спадковим порушенням синтезуIgA.

5. Імунодефіцит, пов'язаний з генетично обумовленою блокадою синтезу IgG та IgA при збереженні синтезу IgM.

Ці та інші подібні спадкові захворювання супроводжуються порушенням гуморального імунітету, що проявляється у зниженні стійкості проти стрептококової,пневмококової, кишкової інфекції при збереженні стійкості проти вірусів і грибів.

До комбінованих імунодефіцитів відноситься велика група спадкових захворювань, зокрема:

1. Аутосомно-рецесивний імунодефіцит швейцарського типу.

2. Аутосомно-рецесивний імунодефіцит з телеангіектазією і атаксією (синдром Луї-Барр).

3. Імунодефіцит з тромбоцитопенією та екземою (синдром Віскотта-Олдрича), що зчеплений з Х-хромосомою та виявляється у хлопчиків після 10 років.

Для комбінованих імунодефіцитів характерним є одночасне порушення порушення гуморального і клітинного імунітету.

Імунодепресивні стани є наслідком порушення генезу і функції імунних органів та/або імуноцитів під впливом різних етіологічних факторів (голодування, авітаміноз, іонізуюче випромінювання, цитостатики, пухлини, порушення гормональної регуляції, токсини бактерій, віруси).

Особливе місце займає вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), який вражає клітини, що мають на своїй мембрані білок CD4 (Т-хелпери, деякі клітини мозку та інші). Загибель уражених ВІЛ клітин зумовлює розвиток синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), прояви якого обумовлені, в першу чергу, пригніченням клітинного імунітету.

Антитіло лише мітить антиген, але не може його знешкодити. Цим займається система комплементу та/або мікро- та макрофаги. Тому порушення системи комплементу або пригнічення фагоцитозу призводять до недостатності гуморального імунітету.

Порушення фагоцитозу можуть бути спадковими і набутими. Знижують активність фагоцитозу всі фактори, які порушують утворення нейтрофілів, їх енергетичний обмін, будову мембран і обмін електролітів. Серед спадкових захворювань, що супроводжуються зниженням фагоцитарної активності можна відмітити:

1. Спадкову нейтропенію.

2. Синдром Чедіака-Хігасі, який характеризується спадковим порушенням утворення лізосом, що перешкоджає перетравленню фагоцитованих мікроорганізмів.

3. Синдром незавершеного фагоцитозу, який пов'язаний із спадковим дефектом ферментів лейкоцитів (наприклад, НАДФ-оксидази або мієлопероксидази), які необхідні для утворення активних кисневих радикалів, що вбивають фагоцитовані бактерії.

4. Синдром ленивих фагоцитів, який може бути наслідком або спадкового дефекту білка актину в фагоцитах, або спадкового дефекту ферментів вуглеводного й енергетичного обміну, що знижує активність фагоцитів. Спадкове порушення метаболізму полісахаридів у лейкоцитах, яке знижує їх функціональну активність, має назву хвороба Альдера.

Макрофаги та інші антигенпрезентуючі клітини представляють Т-хелперам інформацію про фагоцитовані ними чужі антигени, які вони виставляють на своїй мембрані в сукупності з антигенами головного комплексу гістосумісності ІІ класу. Без допомоги макрофагів Т-хелпери не можуть активізуватись і в свою чергу не будуть активізувати інші імуноцити.

Натуральні кілери ( Nk ) є найефективнішою зброєю організму проти пухлинних клітин. Тому їх спадкова недостатність призводить до значного збільшення частоти виникнення пухлин.

Лекція д.м.н., професора Кришталя М.В.: Алергія. Аутоімунні захворювання

Алергія – неадекватно сильна реакція організму (гіперергія, гіперчутливість) на дію речовин антигенної природи, що викликає пошкодження тканин і може спричинити порушення гомеостазу. Іншими словами: алергія – це „імунітет” + „запалення”.

Етіологія. Речовини, які викликають алергічну реакцію у того, чи іншого індивідуума називаються алергенами. Ними можуть бути повні та неповні антигени, які у інших осіб не викликають алергічних реакцій. Отже ніякої якісної відмінності між антигенами та алергенами немає.

Алергени (антигени) поділяються на екзогенні та ендогенні. Екзогенні поділяються на інфекційні, до яких відносяться бактерії, гриби, віруси, і неінфекційні, серед яких розрізняють рослинні, лікарські, харчові, побутові, прості хімічні речовини.

Ендогенні поділяються на набуті та природні, до останніх відносяться тканини мозку, кришталику, щитоподібної залози, наднирників, чоловічих статевих залоз, тобто тих органів, які за нормальних умов відокремлені від клітин імунної системи щільними гістогематичними бар'єрами. Набуті в свою чергу поділяються на неінфекційні, які утворюються при денатуруючих впливах на тканини холоду, радіації, високої температури, та інфекційні, які можуть бути як простими, так і комплексами мікроорганізмів чи їх токсинів з тканинами.

Патогенез. Розрізняють три стадії алергічних реакцій: імунологічну, біохімічну (патохімічну) і патофізіологічну.

Імунологічна стадія алергічних реакцій починається при першому контакті імунної системи з алергеном і завершується після повторного зіткнення організму з цим алергеном. У цей період, який триває 1-2 тижні, відбувається сенсибілізація організму, тобто вироблення та розповсюдження по організму специфічних антитіл або імуноцитів, завдяки чьому імунна система набуває здатності до бурхливого реагування на повторне введення антигену.

В залежності від швидкості розвитку імунологічної стадії Кук поділив алергічні реакції на гіперергію негайного типу, яка пов'язана зі швидкою реакцією між антигеном і антитілом, а отже проявляється на протязі хвилин, і на гіперергію сповільненого типу, в основі якої лежить складна взаємодія між антигеном, Т-лімфоцитами та іншими імуноцитами, яка розвивається на протязі годин і діб.

В залежності від особливостей патогенезу імунологічної стадії Кумбс і Джелл виділили пять типів алергічних реакцій.

· Тип І – анафілактичні реакції, для яких є характерним фіксація підвищеної кількості IgE та IgG₄ на мембрані тканинних базофілів і наявність дрібнодисперсного антигену. При утворенні комплексу антигену з цими антитілами на поверхні тучних клітин відбувається їх дегрануляція, тобто вивільнення великої кількості медіаторів запалення із гранул тканинних базофілів. IgE і IgG₄ не здатні активувати комплемент, тому прояви та наслідки анафілактичних реакцій цілком визначаються впливом медіаторів на органи і тканини. Реакції цього типу поділяються на загальну анафілаксію (анафілактичний шок) і місцеву анафілаксію (кропив'янка, бронхіальна астма, сінна гарячка, полінози тощо).

· Тип ІІ – реакція цитолізу, або цитотоксичної дії, за якої антиген є компонентом клітинних мембран або сорбований на них, а IgM i IgG_1,2,3 вільно циркулюють у крові. При взаємодії антитіл з антигеном активується комплемент, що призводить до ушкодження клітин. За таким типом відбувається гемоліз еритроцитів при переливанні несумісної крові та при аутоалергічних анеміях, хвороба Верльгофа, реакція відторгнення трансплантату, цитолітична форма гломерулонефриту, дія великих доз антиретикулярної сироватки Богомольця.

· Тип ІІІ – імунокомплексні реакції, які характеризуються утворенням у крові комплексів IgM i IgG_1,2,3 з антигеном і комплементом. Комплекси, що циркулюють, осідають на стінках судин і ушкоджують їх в місцях зі зниженою швидкістю кровоплину (нирки, суглоби, шкіра, судинне сплетіння мозку тощо). До реакцій такого типу відносяться сироваткова хвороба, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, вузелковий періартеріїт, гломерулонефрит, склерозуючий паненцефаломієліт тощо.

· Тип IV – реакція гіперчутливості сповільненого типу (ГСТ), за якої з антигеном взаємодіють Т-лімфоцити, які за допомогою своїх специфічних медіаторів – лімфокінів залучають до руйнації антигену велику кількість інших лейкоцитів. Прикладами реакцій такого типу є реакція Манту, контактний дерматит, укуси комах, гранульоми при туберкульозі, лепрі, віспі, кору, герпесі, грибкових ураженнях тощо. Приймає участь ця реакція й у відторгненні трансплантату.

· Тип V – стимулюючі алергічні реакції, або рецепторзалежні. Особливістю цих аутоімунних реакцій є утворення антитіл до клітинних рецепторів, що призначені для активуючих гормонів і медіаторів. Взаємодія специфічних антитіл з рецепторами призводить до підвищення функціональної активності клітин. Характерним прикладом такої реакції є хвороба Базедова-Грейвса (аутоімунний тиреотоксикоз).

Біохімічна стадія алергічних реакцій характеризується вивільненням і активацією вже готових, або утворенням нових біологічно активних речовин (БАР) – медіаторів запалення, сигналом для чого є імунологічна реакція.

Медіатори алергії та запалення поділяються на гуморальні та клітинні, до перших відносяться система комплементу, фактори згортальної та антизгортальної систем крові, протеолітичні ферменти крові, в тому числі калікреїн-кінінова система крові.

Клітинні медіатори виробляються клітинами резидентами (тучні, макрофаги, ендотеліоцити) і емігрантами (моноцити, нейтрофіли, еозінофіли, тромбоцити, Т-лімфоцити). Тучні клітини містять і при активації вивільняють гістамін, гепарин, фактор активації тромбоцитів, еозінофільний хемотаксичний фактор, нейтрофільний хемотаксичний фактор, лейкотрієни тощо. Макрофаги in situ виробляють фактор некрозу пухлин, інтерлейкін-1, фактор стимуляції фібробластів, колонієстимулюючий фактор, естерази, протеази, колагеназу, еластазу, компоненти комплементу тощо. Нейтрофіли синтезують лізосомальні гідролази, катіонні білки (дефензини), лізоцим, лактоферин, мієлопероксидазу, селектини, інтегрини. Тромбоцити накопичують і вивільняють адгезивні білки, АДФ, серотонін, лізосомальні ферменти, фактор Віллебранда, тромбоксан А₂ тощо. Ендотеліоцити синтезують ендотеліни, простациклін, селектини, інтегрини, NO тощо. Під час алергії та запалення нейтрофіли і макрофаги утворюють активні кисневі радикали, які активують перекисне окиснення ліпідів, і активують фосфоліпазу А₂, що вивільняє арахідонову кислоту і призводить до продукції значної кількості ейкозаноїдів (простагландинів, тромбоксанів, лейкотрієнів). Т-лімфоцити, що приймають участь у ГСТ, виділяють різноманітні лімфокіни, які впливають на макрофаги, інші лімфоцити, гранулоцити та на різні органи і системи в цілісному організмі.

Патофізіологічна стадія алергічних реакцій складається із функціональних і структурних розладів у органах і тканинах організму, які виникають під впливом БАР. Основними органами-мішенями для медіаторів запалення й алергії є система кровообігу, органи дихання, нервова система і система крові. При алергічному запаленні діє одночасно велика кількість БАР, кожний з яких стимулює вироблення, виділення й активацію інших. Хоча дія кожного медіатора відрізняється від інших, їх сумарний вплив завжди однаковий. БАР знижують тонус судин, підсилюють їх проникність, спричинюють скорочення непосмугованої мускулатури бронхів і кишечника, підвищують вироблення слизу в дрібних бронхах, викликають біль, печію і свербіння шкіри, активують хемотаксіс лейкоцитів, порушують функціонування згортальної, протизгортальної та фібриноліточної систем крові. Все це при системному впливі веде до падіння артеріального тиску, утворення набряків, згущення крові та підсилення тромбоутворення в дрібних судинах при зниженні здатності до згортання в аорті й великих судинах, ядухи й кисневого голодування.

Механізми формування алергічних реакцій є різними для людей з нормальною імунною системою і для хворих на дисфункцію імунної системи.

Алергія у здорової людини може виникнути лише під впливом надмірної кількості антигену. Потрапити в організм дорослої людини у великій дозі антиген може лише при парентеральному його введенні за допомогою шприца при вакцинаціях, ін'єкціях ліків тощо. В ранньому дитячому віці, на відміну від дорослих, через стінку тонкої кишки може проникати нативний білок у достатньо великих кількостях. Накопиченню антигену в організмі сприяють також захворювання печінки і нирок, які за звичайних умов переробляють, знешкоджують і виводять із організму залишки антигену.

За мінімальної кількості антигену алергія пов'язана з особливостями функціонування систем організму.

В імунологічній стадії алергія, зокрема, може бути наслідком переважання Т-хелперів ІІ типу над Т-хелперами І типу, які мають супресорний вплив на В-лімфоцити. Найбільша кількість алергіків зустрічається серед жінок, що пов'язано з тим, що естрогени пригнічують супресорну дію Т-хелперів І типу. Збільшується кількість алергічних захворювань і у старечому віці, що обумовлено віковою інволюцією вілочкової залози, а разом з тим і пригніченням функції Т-лімфоцитів. Тривалі стреси також сприяють проявам алергії, оскільки при цьому виникає акцидентальна (тимчасова) інволюція тимуса і масова апоптотична загибель Т-лімфоцитів. Анафілактичні реакції часто зустрічаються у людей, які колись перехворіли на гельмінтоз. Це пов'язано з тим, що гельмінти знешкоджуються еозінофілами, які атакують паразитів, на поверхні яких знаходяться IgE. Отже, хворі, або люди що перехворіли, на гельмінтоз мають підвищений титр IgE, який фіксуючись на тучних клітинах сприяє розвитку анафілаксії.

У біохімічній стадії провокувати гіперергічний перебіг реакції може або надмірна потужність систем вироблення БАР, або недостатність систем протидії БАР, до яких відносяться інгібітори БАР (наприклад, інгібітори комплементу, в тому числі гепарин, інгібітори плазміну, антифосфоліпази, антиоксиданти, α₁-антитрипсин, α₂-макроглобулін), ферменти, що руйнують БАР (наприклад, гістаміназа, арилсульфатаза, кініназа), і клітини та органи, які дезактивують БАР (еозінофіли та печінка).

У патофізіологічній стадії алергічні реакції розвиваються більш потужно у людей з дефіцитом катехоламінів, які протидіють падінню артеріального тиску під впливом БАР, і глюкокортикоїдів, які знижують синтез ейкозаноїдів, попереджають дегрануляцію тучних клітин і зменшують чутливість органів-мішеней до дії БАР. Може сприяти алергії підвищення чутливості клітин до БАР, внаслідок збільшення на їх поверхневій мембрані кількості рецепторів до певного медіатора.

В тих випадках, коли має місце реакція, що має всі ознаки алергії, але без імунологічної стадії, ми маємо справу з несправжньою алергічною реакцією. Такі реакції називаються пара- або гетероалергія (приклад: набряк Квінке, причина якого полягає у спадковому дефіциті інгібітора компонента комплемента).

Аутоалергічні (аутоімунні) захворювання розвиваються внаслідок утворення антитіл проти антигенів власного організму. Основними механізмами виникнення аутоалергії є демаскування антигенів, зняття імунологічної толерантності та виникнення соматичної мутації Т-лімфоцитів.

Демаскування антигенів, які за нормальних умов не контактують з нашою імунною системою, а тому є для неї чужими, стає можливим при пошкодженні гісто-гематичних бар'єрів та при руйнуванні клітин. В першому випадку стає можливим виникнення таких захворювань як тиреоїдит Хашимото, симпатичне запалення ока, розсіяний склероз, євнухоїдизм, хвороба Аддісона тощо. В другому випадку імунна система стикається з невідомими для неї внутрішньоклітинними антигенами і реагує на них як на чужі. Так, можливо, виникають в деяких випадках органонеспецифічні аутоімунні захворювання: системний червоний вовчак, за якого утворюються антитіла проти власного ДНК, не спадкова форма синдрома Шегрена – антитіла проти рібосомальних антигенів, склеродермія – антитіла проти центромера.

Зняття імунологічної толерантності до нормальних компонентів тканин, можливо, перш за все, тому, що В-лімфоцити не мають толерантності до власних антигенів і не виробляють антитіл проти власних тканин лише тому, що їм цього не дозволяють Т-хелпери. При блокуванні супресорної функції Т-хелперів, що можливо при спадкових і набутих порушеннях функції тимуса і Т-лімфоцитів, В-лімфоцити виходять з-під контролю. Крім того, Т-лімфоцити можуть реагувати на власні гаптени, коли вони приєднуються до екзогенних макромолекул і мікроорганізмів. Т-лімфоцити не здатні відрізнити власні антигени від чужих і тоді, коли вони пошкоджуються радіацією, холодом, опіками або хімічними речовинами. За таким механізмом виникають гломерулонефрит і ендокардит після перенесеної ангіни, холодова алергія тощо.

Соматичні мутації Т-хелперів можуть призводити до виникнення заборонених клонів Т-лімфоцитів, які не здатні адекватно контролювати діяльність В-лімфоцитів. Мутація В-лімфоцитів може спричинити втрату ними властивості підкорятися супресорному впливу Т-лімфоцитів. Такі механізми можуть лежати в основі формування ревматоїдного артриту, за якого спостерігається утворення антитіл проти власних IgG, системного червоного вовчаку, аутоімунної гемолітичної анемії, хвороби Верльгофа, міастенії, перніціозної анемії Аддісон-Бірмера, ювенільного діабету і цукрового діабету ІІ типу та багатьох інших захворювань.

Лекція д.м.н., професора Кришталя М.В.: Запалення

Запалення – це типовий патологічний процес, що виникає у васкуляризованих органах і тканинах у відповідь на їх пошкодження і служить для ізоляції та знешкодження патологічного агенту з наступним заміщенням сполучною тканиною дефекту, що утворився.

Це переважно місцевий процес, основна задача якого – бар’єрна – не дати можливості агентам, що ушкоджують, і медіаторам запалення вийти в загальний кровообіг і викликати шок (сепсис, септикопіємія призводять до септичного шоку; асептичне запалення – до анафілактичного шоку).

Ознаки запалення:

– почервоніння (rubor);

– збільшення місцевої температури (calor);

– виникнення болю (dolor);

– припухлість (tumor);

– порушення функції даного органу (functio laesa).

Етіологічні фактори, що викликають пошкодження та запалення:

– біологічні агенти;

– фізичні (механічні, термічні, променеві, осмотичні та інші);

– хімічні.

Патогенез з апалення супроводжується альтерацією, виробленням, вивільненням і активацією БАР – медіаторів запалення, змінами місцевого кровообігу, підвищенням проникності стінки судин, ексудацією, еміграцією лейкоцитів, проліферацією і репарацією.

Основні компоненти, що приймають участь у запальному процесі:

– кровоносні судини (відсутність судин в рогівці, склоподібному тілі, клапанах серця, хрящі робить неможливим виникнення там запалення доти, поки туди не вростуть судини);

– лейкоцити;

– медіатори.

Класичні стадії запалення:

І. Альтерація:

а) первинна – спричинюється агентом, що ушкоджує;

б) вторинна – викликається медіаторами запалення.

ІІ. Ексудація та еміграція.

ІІІ. Проліферація і репарація.

Слід зазначити, що ці стадії є дещо спрощеними, оскільки ексудація та еміграція починаються в перші хвилини первинної альтерації, а вторинна альтерація набирає потужності лише після проникнення у вогнище запалення лейкоцитів. Крім того, під час запалення паралельно з альтерацією, ексудацією і еміграцією змінюються судинні реакції мікроциркуляторного русла.

Більш повна послідовність розвитку основних подій, що розвиваються при запаленні, виглядає наступним чином:

1. Первинна альтерація, тобто ушкодження тканин, в першу чергу мембран клітин, при дії на них флогогенного агента, з одночасним викидом медіаторів запалення (метаболіти та БАР) ушкодженими клітинами, макрофагами та тканинними базофілами.

2. Короткочасний спазм артеріол, активація гліколізу, розвиток внутрішньоклітинного і міжклітинного місцевого ацидозу, активація лізосомальних ферментів – початок вторинної альтерації; утворення нових медіаторів запалення, артеріальна гіперемія.

3. Подальший розвиток порушень мікроциркуляції (венозна гіперемія, стаз), підвищення проникності судинної стінки, ексудація та еміграція нейтрофілів.

4. Підсилення вторинної альтерації за рахунок руйнування клітин і макромолекул активними кисневими радикалами, лізосомальними ферментами, катіонними білками, лактоферином і лізоцимом, що виробляються нейтрофілами.

5. Розвиток гіперонкії в осередку запалення з посиленням ексудації та нормалізацією рН.

6. Еміграція моноцитів-макрофагів, а потім і лімфоцитів; очищення осередку запалення, нейтралізація і знешкодження БАР, що стимулюють запальний процес; підсилення вироблення протизапальних медіаторів.

7. Проліферація фібробластів, ендотеліальних, гладком'язових, епідермальних клітин внаслідок зменшення кейлонів, зняття контактного гальмування, збільшення продукції факторів росту макрофагами.

8. Заміщення дефекту тканини шляхом регенерації та фіброплазії.

Молекулярні механізми альтерації клітин:

І. Ліпідні:

1. Перекисне окиснення ліпідів (ПОЛ) – найважливіший і найнебезпечніший механізм ушкодження клітинної мембрани.

2. Активація мембранних фосфоліпаз, що ® до руйнування мембран і ­ утворення арахідонової кислоти, що ® ­ утворення ейкозаноїдів (простагландини, лейкотрієни, тромбоксани).

3. Детергентна дія вільних жирних кислот.

ІІ. Кальцієві:

1. Активація протеіназ вільними Са²⁺.

2. Активація вільними Са²⁺ мембранної фосфоліпази А₂.

3. Надлишок Са²⁺ змушує витрачати енергію мітохондрій на його транспорт, що веде до зменшення градієнту Н⁺, що порушує спряження окиснення і фосфорування, що ® до ↓ утворення АТФ.

4. Надлишок Са²⁺ в ядрі активує ендонуклеази, що запускає апоптоз.

ІІІ. Електролітно-осмотичні.

1 молекула К⁺ гідратується 10 молекулами води, а 1 молекула Na⁺ – 14 молекулами води. ­ концентрації Na⁺ в клітині ® до ­ води в клітині, що ® до набухання клітини.

ІV. Ацидотичні.

В позаклітинному просторі рН 7,4, в цитозолі клітини рН 6,8-7,2.

Лізосомальні ферменти активуються при рН 5-6. Зменшення рН ® до ­ активності лізосомальних ферментів і ↓ градієнту концентрації Н⁺ між матриксом мітохондрій та їх міжмембранним простором, що порушує спряження окиснення та фосфорування, що ® до ↓ утворення АТФ.

V. Протеїнові.

Збільшення активності протеіназ ® пошкодження ферментів (які є за хімічною структурою білками) ® різке порушення метаболізму клітини. Руйнування білкових макромолекул ® до ­ онкотичного тиску, що ­ ексудацію.

VI. Нуклеїнові.

Механізми вторинної альтерації створювались у філогенезі для знешкодження інфекційних агентів. Вони забезпечуються як клітинами (нейтрофільні лейкоцити, макрофаги, Т-кілери, натуральні кілери, еозінофіли), так і гуморальними агентами (активні кисневі та киснево-галогенові радикали, оксид азоту, фрагменти комплементу, гідролітичні ферменти лізосом, фактори некрозу пухлин-α і –β (ФНП), катіонні білки, еозінофільні цитотоксичні білки, лактоферин). Проте більшість з цих механізмів не є селективними, а тому вони часто приносять більше шкоди, ніж користі, тому що руйнують власні клітини і матрикс міжклітинної речовини.

Із альтерацією безпосередньо пов'язано відчуття болю, яке є наслідком як впливу на больові рецептори іонів калію, гістаміну, серотоніну, кінінів, простагландинів, соматостатину, субстанції Р, так і результатом стискання нервових закінчень ексудатом.

Судинні реакції при запаленні виникають у послідовності, яка була описана Ю. Конгеймом: короткочасний спазм артеріол змінюється артеріальною гіперемією, яка переходить у венозну гіперемію, престаз і стаз крові. Такі судинні реакції забезпечують головну мету запального процесу – відокремлення осередку пошкодження від загального кровообігу і локальне знешкодження агента, що спричинив пошкодження клітин.

Всі реакції, які супроводжують запальний процес, здійснюються під регуляторним впливом медіаторів запалення. Саме тому, вироблення та активація БАР є головною ланкою патогенезу при запаленні.

Роль медіаторів у регуляції судинних реакцій при запаленні:

Короткочасна ішемія, яка має запобігти можливій кровотечі, є наслідком виділення з ушкоджених ендотеліальних клітин ендотелінів – найпотужніших вазоконстрикторів, та катехоламінів і серотоніну, що вивільняються з ушкоджених тромбоцитів.

Артеріальна гіперемія спричинюється сукупною дією метаболітів із ушкоджених клітин (К⁺, Н⁺, СО₂, АДФ, АМФ, аденозіну, неорганічного фосфору) та БАР (гістаміну, кінінів, ПГЕ₂, ПГІ₂).

Венозна гіперемія виникає під впливом серотоніну, тромбоксану А₂, ПГF_2α та великих концентрацій гістаміну.

Механізми ексудації, тобто виходу рідкої частини крові з судин в тканини, були описані Старлінгом ще у 1909 році. Згідно з його класичною теорією перехід рідини із крові в тканини здійснюється крізь напівпроникну мембрану капілярів за такою формулою:

ФТ = (ГТК+ОТТ) – (ГТТ+ОТК),

де ФТ – фільтраційний тиск; ГТК – гідродинамічний тиск крові на стінку капілярів; ОТТ – онкотичний тиск тканини; ГТТ – гідродинамічний тиск тканини; ОТК – онкотичний тиск крові.

При запаленні ГТК підсилюється внаслідок розвитку артеріальної та венозної гіперемії. ОТК зменшується, а ОТТ збільшується завдяки збільшенню проникності судинної стінки, через яку із крові в тканини починають переходити білки плазми крові. Крім того, збільшенню ОТТ сприяє гідролітичне розщеплення лізосомальними ферментами нейтрофілів макромолекул, оскільки онкотичний тиск визначається не розмірами, а кількістю молекул.

Регуляція збільшення проникності судинної стінки при запаленні:

а). рання фаза, яка триває від 5 до 30 хвилин після ушкодження, обумовлена заокругленням ендотеліоцитів і збільшенням проміжків між ними під впливом гістаміну, серотоніну, фактори комплементу, простагландинів, лейкотрієнів, брадикініну, калідину.

б). пізня фаза, максимум якої можливий між 5 годинами і 7 добами, пов'язана з впливом інтерлейкіну-1, ФНП, γ-інтерферону, які підсилюють трансцитоз (транспорт речовин крізь цитоплазму ендотеліоцитів шляхом піноцитозу), і лізосомальних ферментів нейтрофілів, які руйнують базальну мембрану судин.

Еміграція лейкоцитів з просвіту судин крізь судинну стінку в міжклітинний простір осередку запалення відбувається у певній послідовності: спочатку емігрують нейтрофільні гранулоцити, потім моноцити і, нарешті, лімфоцити. За сучасними уявленнями, головний механізм еміграції лейкоцитів полягає у комплементарній ліганд-рецепторній взаємодії між лейкоцитами та компонентами судинної стінки. При цьому роль рецепторів виконують молекули клітинної адгезії, що експресуються на поверхні лейкоцитів і ендотеліоцитів під впливом певних медіаторів запалення. За нормальних умов такі молекули не функціонують і знаходяться у внутрішньоклітинних гранулах. Ці молекули поділяються на декілька родин:

Селектини – трансмембранні білки-рецептори, зовнішній (позаклітинний) кінцевий домен яких здатен зв'язувати олігосахариди, тобто є білком-лектином. Під впливом медіаторів запалення (ендотоксинів бактерій; фрагментів комплементу; факторів хемотаксису нейтрофілів, еозінофілів, базофілів; фактору активації тромбоцитів; лейкотрієну В₄; трансферину; цитокінів: інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-8, γ-інтерферону, ФНП-α і –β) вивільняються із внутрішньоклітинних гранул і експресуються на мембрані ендотеліоцитів Е-селектини, на мембрані ендотеліоцитів і тромбоцитів – Р-селектини, а на поверхні лейкоцитів – L-селектини. Лігандами для Е-селектинів є олігосахаридвмісні молекули на мембрані нейтрофілів, для Р-селектинів – олігосахариди на всіх лейкоцитах, а для L-селектинів – на ендотеліальних клітинах.

Інтегрини – гетеродимерні (складаються з двох нековалентно зв'язаних субодиниць: α- і β-) трансмембранні глікопротеїнові рецептори, що еспресуються під впливом медіаторів запалення на мембрані лейкоцитів, фібробластів, тромбоцитів та клітинах деяких внутрішніх органів і зв'язують клітини з компонентами позаклітинного матриксу: фібронектином, колагеном і ламініном. Крім адгезії лейкоцитів і тромбоцитів, вони забезпечують діапедез лейкоцитів через судинну стінку, хоумінг лімфоцитів і прикріплення клітин до міжклітинної речовини, що забезпечує самоскладання тканин.

Білки суперродини імуноглобулінів – трансмембранні протеїни з п'ятьма-шістьма позаклітинними доменами, які експресуються під впливом інтерлейкіну-1, ФНП і γ-інтерферону на мембрані, переважно, ендотелію. Ці білки комплементарні різним інтегринам, а тому забезпечують адгезію і проходження лейкоцитів через судинну стінку.

Адресини – білки високого ендотелію венул, що забезпечують еміграцію, переважно, лімфоцитів.

Певна послідовність еміграції лейкоцитів пов'язана з тим, що першими під впливом медіаторів запалення експресуються Е-селектини, потім L- і Р-селектини, а інтегрини, білки суперродини імуноглобулінів і адресини з'являються на мембранах лейкоцитів і ендотеліоцитів значно пізніше. Тому, максимальна швидкість виходу нейтрофілів випадає на перші 2 години і значно знижується після 4-6 годин. Еміграція моноцитів починається разом з нейтрофілами, але сягає максимума за 16-24 години.

Еміграція кожного окремого лейкоцита відбувається в три етапи:

· Крайове стояння лейкоцитів або їх маргинація полягає в тому, що після експресії адгезивних молекул та їх взаємодії лейкоцити виходять із осьового кровотоку і котяться по ендотелію (англ. rolling), потім прикріплюються до ендотелію і „мостять” його зсередини.

· Діапедез або проникнення лейкоцитів крізь судинну стінку капілярів і венул. При цьому нейтрофіли і моноцити протискаються між ендотеліальними клітинами амебоподібним засобом, випускаючи псевдоподії. Лімфоцити, крім того, мають здатність проникати прямо крізь цитоплазму ендотеліальних клітин, не пошкоджуючи їх. Цей спосіб має назву емперіполез.

· Хемотаксис лейкоцитів до центру осередку запалення, що є першою стадією фагоцитозу.

Хемотаксис нейтрофілів стимулюється ендотоксинами бактерій, імунними комплексами, продуктами розпаду колагену і фібрину, фрагментами комплементу, нейтрофільним хемотаксичним фактором, інтерлейкіном-8, лейкотрієном В₄, ПГЕ₂, гістаміном, калікреїном, іонами водню. Хемотаксис моноцитів активується лімфокінами і продуктами розпаду нейтрофілів, але блокується Н⁺.

Якщо задача нейтрофілів полягає у знешкодженні патологічного інфекційного агента, то роль макрофагів, що утворилися із моноцитів-імігрантів, полягає, головним чином, в очищенні осередку запалення і утворенні протизапальних медіаторів, що руйнують (арилсульфатаза, гістаміназа, кініназа тощо) або нейтралізують (гепарин, хондроітинсульфат, інгібітори протеаз, антифосфоліпази, антиоксиданти, поліаміни, ліпоксини, інтерлейкін-10, гістамін через Н₂ рецептори) медіатори запалення. Тільки після знешкодження патологічного агента, затухання процесів альтерації та ексудації, очищення осередку запалення від уламків клітин і прозапальних факторів можлива репарація дефектів ушкоджених тканин.

Дата добавления: 2014-01-07