Эйкозаноиды

Эйкозаноиды - это производные эйкозаполиеновых жирных кислот, т.е. С₂₀-жирных кислот (арахидоновой кислоты). Для их синтеза необходимы НВЖК

Их делят на простаноиды и лейкотриены. Термин простагландины часто используют для обозначения всех простаноидов.

Эйкозаноиды

Простаноиды Лейкотриены

простагландины тромбоксаны простациклины

Источником арахидоновой кислоты являются фосфолипиды мембран

В активации фосфолипазы принимает участие Са²⁺, тромбин, ангиотензин II, брадикинин, липопероксиды, адреналин.

Простагландины были вначале открыт в семенной жидкости в 1930 г. Сейчас известно, что они содержатся практически во всех тканях и их называют "местные гормоны".

Функции простагландинов. Простагландины действуют как локальные гормоны. В мембранах клеток различных тканей есть рецепторы для простагландинов. После связывания PGE с рецепторами в клетках увеличивается содержание цАМФ, а в случае PGF - цГМФ. Поэтому часто эффекты разных простагландинов могут быть противоположными. Например, PGE вызывает расслабление, а PGF - сокращение гладких мышц матки (т.е. PGE способствует оплодотворению, а PGF - вызывает аборт). PGE индуцируют аллергические реакции, а PGF - их подавляют. PGE₁ является мощным пирогеном (повышает температуру тела).

Простациклины образуются в эндотелиальных клетках эндокарда и сосудов. Они препятствуют агрегации тромбоцитов; расширяют коронарные сосуды и снижают давление крови, действуя на гладкие мышцы сосудов.

Тромбоксаны образуются в тромбоцитах. Вызывают сужение сосудов и способствуют агрегации тромбоцитов. Эффекты противоположны простациклинам.

Лейкотриены образуются в лейкоцитах, мастоцитах, тромбоцитах, легких, сердце, селезенке.

Лейкотриены участвуют в воспалительных и аллергических реакциях, суживает мускулатуру бронхов.

Холестерин.

Холестерол находится во всех клетках организма, особенно много его в нервной ткани. Он имеет циклическое строение производное циклопентанапергидрофенентрена.

Функции холестерола:

1. Структурный компонент клеточных мембран.

2. Предшественник для синтеза всех других стероидов в организме (стероидных гормонов, витамина Д и желчных кислот).

3. Структурный компонент липопротеинов, участвующих в транспорте липидов в организме.

Холестерол (холестерин) может поступать с пищей или синтезироваться de novo. Синтез холестерола осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах - в печени 80%, в пищеварительном тракте - 10% и коже - 5%. За сутки в организме взрослого синтезируется около 500 мг холестерола.

Функции холестерола:

1. Структурный компонент клеточных мембран.

2. Предшественник для синтеза всех других стероидов в организме (стероидных гормонов, витамина Д и желчных кислот).

3. Структурный компонент липопротеинов, участвующих в транспорте липидов в организме.

Синтез холестерина.

Ферменты, участвующие в синтезе холестерола локализованы в цитозоле и микросомальной фракции клеток. Синтез происходит из ацетил-КоА с затратой АТФ, Mg²⁺, НАДФН₂. В синтезе выделяют 5 стадий:

1. Синтез ГМГ-КоА (β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА). 2 молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА, к которому затем присоединяется третья молекула ацетил-КоА и синтезируется ГМГ-КоА. Данные реакции аналогичны реакциям при синтезе кетоновых тел. Однако, эти пути различаются, поскольку кетоновые тела синтезируются в митохондриях, а синтез холестерола происходит в цитозоле. Таким образом, существует 2 пула ГМГ-КоА в клетках.

2. Синтез мевалоната. ГМГ-КоА-редуктаза катализирует восстановление ГМГ-КоА до мевалоновой кислоты с использованием НАДФН.

3. Синтез изопреновых единиц. В результате 3-х реакций, катализируемых киназами, мевалонат превращается в 3-фосфо-5-пирофосфомевалонат, который декарбоксилируется с образованием изопентенилпирофосфата. Изопентенилпирофосфат изомеризуется в диметилаллилпирофосфат. Оба соединения являются 5-углеродными изопреновыми единицами.

4. Синтез сквалена. Диметилаллилпирофосфат конденсируется и образуется фарнезилпирофосфат (15С). Из двух единиц фарнезилпирофосфата синтезируется сквален (30С).

5. Превращение сквалена в холестерол. Свален подвергается гидроксилированию и циклизации с использованием О₂ и НАДФН и превращается в ланостерол. Синтез холестерола из ланостерола является многоэтапным процессом

Синтез холестерола является частью метаболического пути синтеза некоторых других изопреновых соединений, например, убихинона в митохондриальной цепи переноса электронов и долихола в гликопротеинах.

ГМГ-КоА редуктаза – необратимая реакция, которая определяет скорость синтеза холестерола. Известны следующие механизмы регуляции:

Механизм обратной связи. Конечный продукт холестерол контролирует синтез по механизму обратной связи. Повышение внутриклеточной концентрации холестерола снижает синтез фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Это происходит за счет снижения транскрипции гена, ответственного за синтез фермента. Активность ГМГ-редуктазы и скорость синтеза холестерола ускоряются при снижении содержания холестерола в печени, пище, при действии радиации.

Гормональная регуляция. ГМГ-редуктаза существует в двух формах. Дефосфорилированная форма фермента активна, фосфорилированная форма – неактивна. Гормоны глюкагон и глюкокортикоиды способствуют формированию неактивной ГМГ-КоА-редуктазы и, следовательно, снижают скорость синтеза холестерола. Инсулин и тироксин повышают продукцию холестерола, способствуя образованию активной ГМГ-КоА-редуктазы.

Эфиры холестерина транспортируется в ткани в составе ЛПНП, а в печень в составе ЛПВП. Главная роль холестерина в патологии – он служит фактором вызывающим атеросклероз жизненно важных артерий головного мозга, сердечной мышцы и других органов.

Атеросклероз.

Высокое содержание ХС в плазме крови сопряжено с формированием атеросклеротических бляшек в актериальных сосудах и смертью от клинических осложнений атеросклероза. Этот процесс связан с повышением уровня ЛПНП («плохой» ХС). Этому процессу препятствует ЛПВП («хороший холестерин»). Функция ЛПВП – выведение ХС из организма. ЛПВП связывают эфиры ХС, освобождаемые в периферических тканях и затем транспортируют их в печень или ткани, где идет синтез стероидных гормонов. Специфический рецептор обеспечивает поступление ЛПВП в эти ткани, однако механизмы антиатерогенного действия ЛПВП недостаточно ясны.

Метаболиз ХС в связи с опасностью развития атеросклероза должен очень четко регулироваться.

Физиологическая роль ЛПНП доказана на пример семейной гиперхолестеринемии. Концентрации общего ХС в плазме крови менее 5 ммоль/л у людей с генетическим нарушением уровень холестерина превышает в 1,5-2 раза. У этих пациентов ХС скапливается и локализуется в коже и сухожилиях. При повышении концентрации ЛПНП формируются малые плотные молекулы окисленных ЛПНП. Они захватываются макрофагами нерегулируемым эндоцитозом, что приводит к образованию пенистых клеток, нашпигованных эфирами ХС.

Примерно ¾ заболеваний человека связано с нарушением транспорта липидов в кровеносном русле, поэтому кроме обычных референтных значений показателей, необходимы данные о завивимости данного показателя от пола, возраста и индекса массы тела.

Дата добавления: 2014-01-07