Цитозольный механизм действия гормонов

2. Мембранные рецепторы. В механизме действия гормон-рецепторного комплекса таких гормонов обязательно участвует сигнальные системы клетки включающие различные посредники (вторичные месенджеры), которые индуцируют ответ клетки. Наиболее важные из таких посредников —

· цАМФ (циклический аденозинмонофосфат),

· Са²⁺ (ионы кальция),

· IP₃ (инозитолтрифосфат),

· ДАГ (диацилглицерол),

· цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат).

Так, в среде, лишенной Ca²⁺, или при недостатке его в клетках, действие многих гормонов ослабляется. А при применении веществ, увеличивающих внутриклеточную концентрацию кальция, возникают эффекты, идентичные воздействию некоторых гормонов.

Участие ионов Са²⁺ в качестве вторичного посредника обеспечивает реакцию клеток на такие гормоны как вазопрессин и катехоламины.

Выполнив свою задачу, гормоны либо расщепляются в клетках-мишенях или в крови, либо транспортируются в печень, где расщепляются, либо могут удаляться из организма с мочой (эпинефрин (адреналин).

· Метаботропные рецепторы имеют наибольшее представительство в организме, а среди них рецепторы, связанные с G-белками (GPCR).

G-белки — относится к семейству ГТФ-аз, функционирующих в качестве вторичных посредников во внутриклеточных сигнальных каскадах. G-белки названы так, поскольку в сигнальном механизме используют замену ГДФ на ГТФ в качестве функционального молекулярного «выключателя» для регулировки клеточных процессов. Полипептидная цепь GPCR содержат семь доменов (в виде альфа спиралей), пронизывающих мембрану. Во внеклеточной части содержит два высококонсервативных остатков цистеина, образующих дисульфидные мостики, стабилизирующих структуру рецептора.

На начальных этапах внутриклеточных сигнальных каскадов метаботропных рецепторов принимают участие два важнейших механизма - аденилатциклазный и кальций-фосфолипидный.

Активация аденилатциклазы (следующий после G-белка участник сигнального каскада) начинается, когда с ней связывается активированная субъединица G-белка, у которой ГДФ заменяется на ГТФ, а заканчивается, когда G-белок гидролизует связанный с ним ГТФ и возвращается в ГДФ-связанное (неактивное) состояние и перемещается обратно в состав GPCR.

Активация G-белков при воздействии гормона на рецептор (по Sven Jähnichen).

Это наиболее распространённый вид рецепторов, выполняющих разнообразные важные функции в организме, например:

1) регуляцию поведения и настроения. Рецепторы GPCR в мозге млекопитающих реагируют на нейромедиаторы, включая серотонин, дофамин, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и глутамат;

2) регуляцию активности иммунной системы и реакций воспаления. Хемокиновые рецепторы связывают лиганды, осуществляющие межклеточные коммуникации в иммунной системе. Гистаминовый рецептор, связывает медиаторы воспаления и вовлекает определенные типы клеток в воспалительный процесс;

3) функционирование вегетативной нервной системы. Симпатическая и парасимпатическая нервная система регулируются посредством GPCR – рецепторов, ответственных за многие автоматические функции организма: поддержание кровяного давления, частоты сердечных сокращений и пищеварительных процессов.

Регуляция сигнальной цепочки каскадов метаботропных рецепторов, связанных с G-белками (GPCR) осуществляется двумя путями:

а) при увеличении уровня цАМФ, синтезируемой аденилатциклазой, происходит рост активности цАМФ-зависимых киназ (протеинкиназы А, PKA). В свою очередь эти активированные киназы по механизму обратной связи фосфорилируют рецепторы и блокируют их активность. Получается, что чем дольше рецептор остаётся активным, тем больше киназ активируется и тем больше рецепторов фосфорилируется.

б) киназы рецепторов, связанных с G-белками (GRK-киназы) — это протеинкиназы, фосфорилирующие лишь активированные рецепторы, связанные с G-белками. В результате в дальнейшем может происходить:

1. транслокация фосфорилированного рецептора – эндоцитоз (пиноцитоз) участка мембраны, содержащей рецептор, внутрь клетки, дефосфорилирование его внутри везикулы и возвращение обратно. Этот механизм используется для регуляции рецепторов при долговременном воздействии гормонов, позволяя возвращать чувствительность (ресенситизацию) рецептора.
2. фосфорилированный рецептор связывается с белком аррестином, что препятствует его взаимодействию с G-белками и их активации. Это выключает рецептор на короткое время. Например, такой механизм используется сетчаткой глаза (блокирование родопсина) для компенсации воздействия яркого света.

Увеличение или уменьшение выработки гормонов, а также снижение или увеличение чувствительности гормональных рецепторов и нарушение гормонального транспорта приводит к эндокринным заболеваниям.

Дата добавления: 2014-01-07