Токсины белковой природы

Обычно яды, содержащие в качестве активного начала вещества белковой природы, включают также минорные белковые компоненты и ряд органических и неорганических веществ, определяющих в совокупности физиологическую активность и характер токсического действия. По этой причине яды белковой природы принято классифицировать по видам животных, вырабатывающих яд и характеризовать как целый яд, так и его наиболее значимые компоненты.

Сравнительная токсичность зоотоксинов из разных групп организмов представлена в табл. 4.

Яды змей. Считается, что ежегодно около 1 млн человек подвергаются укусам ядовитых змей, при этом в 24 % случаев развиваются тяжелые поражения, а 2–3 % укусов – со смертельным исходом.

Токсины змей представляют собой комплекс активных веществ, в состав которого входят:

• ферменты – во всех ядах найдены: гиалуронидаза, фосфолипаза А, нуклеотидаза, фосфодиэстераза, дезоксирибонуклеаза, рибонуклеаза, аденозинтрифосфатаза, нуклеотидпирофосфатаза, оксидаза L-аминокислот и экзопептидаза;
• полипептиды, относящиеся к нейро- и гемотоксинам;
• белки со специфическими свойствами, например, фактор роста нейронов, антикомплементарный фактор и др.;
• неорганические вещества.

Таблица 4

Сравнительная токсичность ядов различной природы из разных групп животных

Токсин	Продуцент	ЛД50, мг/кг (мыши)
Диамфотоксин	Личинки жука Diamphidia locusta	0,000025
Палитоксин	Коралловые полипы Polithoa toxica	0,00015
Батрахотоксин	Кожный секрет бесхвостых земноводных рода Phyllobates	0,002
Тайпотоксин	Змея тайпан Oxyuranus scutellatus	0,002
Тетродотоксин	Рыба-иглобрюх Fugu, моллюск Babylonia japonica, жаба Atelopus varius	0,008
Титьютоксин	Скорпион Androclonus australis	0,009
Конотоксин I	Моллюск Conus geographus	0,012
Нейротоксин AS5	Актиния Anemonia sulcata	0,02
Токсин (белок)	Корнеротая медуза Stomolophus meleagris	0,03
Латроксин	Каракурт (род Latrodectus)	0,045
Нейротоксин II	Кобра Naja oxiana	0,084
Токсин (белок)	Крылатка Pterois volitans	0,9
Токсин (белок)	Обыкновенная пчела Apis mellifera	3,5

По характеру действия на теплокровных животных яды змей подразделяются на две основные группы – нейротоксины и гемотоксины.

1. Нейротоксичные – действуют на нервную систему. Наиболее характерны для аспидов (кобры, бунгарусы, мамбы) и морских змей.

Нейротоксины, в свою очередь, делятся на пресинаптические и постсинаптические.

Пресинаптические (яды австралийских и азиатских змей). Некоторые пресинаптические токсины, например, тайпоксин из тайпана (Oxyuranus scutellatus), обладают фосфолипазной активностью и вызывают изменения в высвобождении нейромедиаторов пресинаптическими окончаниями – ослабление секреции либо полное ее угнетение в результате повреждения везикул. Пресинаптический каудоксин из яда африканской гадюки (Bitis caudalis) блокирует высвобождение ацетилхолина из двигательных нервных окончаний.

Некоторые нейротоксины состоят из двух компонентов. Например, крототоксин из яда гремучей змеи (Crotalus terrificus) представляет собой комплекс щелочной фосфатазы с кислым белком кротопатином, не обладающим ни заметной токсичностью, ни ферментативной активностью. Считают, что кротопатин предотвращает неспецифическую сорбцию фосфолипазы, что благоприятствует ее связыванию с пресинаптическими участками.

Постсинаптические токсины (яды кобр, бунгарусов, мамб и некоторых австралийских змей) менее однородны по строению и отличаются более широким спектром активности: гемолитической, кардиотоксической и цитотоксической.

По структуре молекулы постсинаптических токсинов подразделяются на «короткие» (60–62 аминокислотных остатков, 4 дисульфидные связи, мол. м. ~7000) и «длинные» (71–74 аминокислотных остатков, 5 дисульфидных связей; мол. м. 8000).

В основе действия этих токсинов лежит способность модифицировать поверхностные клеточные мембраны, при этом возбудимые мембраны деполяризуются.

2. Гемотоксичные яды – действуют на кровь. К ним относятся большинство ядов гадюк и гремучих змей.

Гемотоксины представлены двумя группами: сериновыми протеазами и металлопротеазами. Первые – эндопептидазы, по характеру действия близкие к тромбиноподобным ферментам и кининогеназам. Вторые – ферменты, катализирующие гидролиз казеина, гемоглобина, инсулина и др. Металлепротеазы активируются двухзарядными ионами (например Са2+) и действуют в основном на связи остатков лейцина и фенилаланина. Относительное содержание протеаз в ядах сильно варьирует: в яде гадюки Vipera berus 75 % протеолитической активности приходится на металлопротеазы и 25 % – на сериновые; в яде гюрзы V. lebetina – обратное соотношение.

Протеазы ядов могут вызывать нарушение свертываемости крови и фибринолиза, приводя к тромбоэмболиям или геморрагиям. Действуя на разные звенья гемокоагуляционного каскада, протеазы большинства ядов оказывают двоякое действие; вначале наблюдается внутрисосудистое свертывание крови, затем кровь может на длительный период терять способность к свертыванию.

Интоксикация ядами гадюк и гремучников характеризуется геморрагическими отеком и некрозом тканей в зоне введения яда. В тяжелых случаях развивается шок, чему способствуют развитие сердечной недостаточности, уменьшение венозного объема крови, нарушение функций форменных элементов крови, сгущение крови, тромбоэмболия, дисбаланс электролитов, различные нарушения центральной нервной системы.

Гемотоксины разных видов змей могут оказывать противоположное действие: так, яд коричневой змеи (Pseudonaja textilis) обладает сильным коагулирующим действием, а яд кобры (Naja naja) замедляет свертываемость крови.

Кроме этого, действие яда кобр обусловлено не только токсичными компонентами, но и развитием процессов аутоинтоксикации вследствие высвобождения гистамина, простагландинов и других биологически активных веществ.

Яды паукообразных изучены меньше, чем яды змей. Наибольшее токсикологическое значение имеют скорпионы (свыше 1500 видов), от укусов которых ежегодно страдают около 150 тыс. человек, причем число смертельных исходов в некоторых зонах составляет 11–16 %. Наиболее опасны скорпионы родов Leiurus, Buthus, Androctonus (Африка, Азия), Centruroides (США, Мексика), Tityus (Бразилия). При единичном ужалении обычно выделяется менее 1 мг яда.

Яды скорпионов содержат полипептиды, ферменты (фосфолипазы А и В, кислая фосфатаза, фосфодиэстераза, ацетилхолинэстераза, 5'-нуклеотидаза и др.), моно- и полисахариды, в некоторых ядах найдены серотонин и гистамин.

Уникальное свойство ядов некоторых видов (семейства Buthidae и Scorpionidae) – наличие нейротоксинов, избирательно действующих на млекопитающих, насекомых или ракообразных. Токсины млекопитающих обычно имеют молекулярную массу около 7 кДа. Исключение составляет токсин скорпиона Scorpio maurus palmatus, состоящий из 32 аминокислотных остатков с молекулярной массой 3478. Механизм действия нейротоксинов обусловлен модификацией Na-каналов электровозбудимых мембран.

Яды пауков обладают нейро- и гемотоксической активностью. В состав ядов входят полипептиды, ферменты, биогенные амины и другие активные вещества. Яды некоторых видов обладают сравнительно высокой токсичностью для теплокровных.

Наиболее изучен яд каракурта (р. Latrodectus). Активное начало – α-латроксин, который действует на пресинаптическом уровне, вызывая массовый выброс медиатора из везикул.

Иным характером токсического действия и составом обладает яд пауков рода Loxosceles (Сев. Америка). Наличие в составе секрета ядовитых желез сфингомиелинидазы Д определяет дерматонекротическое действие яда и промотирует слипание тромбоцитов и распад эритроцитов.

В яде паука Atrax robustus (Австралия) содержатся нейротоксин атраксин, γ-аминомасляная кислота, белок спермин и гиалуронидаза. Токсин действует на α-адренорецепторы и вызывает высвобождение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний.

Среди клещей к ядовитым относится несколько видов родов Ixodes и Ornithodoros. В слюнных железах I. Holocyclus (Австралия) найден паралитический токсин, который на пресинаптическом уровне разобщает процесс деполяризации нервных окончаний и механизм секреции медиатора. Укус клеща приводит к развитию паралича, заканчивающегося часто смертельным исходом.

Следует отметить, что белковые токсины – ингибиторы протеаз – содержатся также в яйцах некоторых иксодовых клещей (Amblyomma hebraeum, Boophilus decoloratus и др.).

Яды перепончатокрылых (пчелы, осы) также обладают относительно высокой токсичностью. Хотя количество выделяемого при ужалении яда невелико, даже единичные укусы могут привести к смертельному исходу, если возникает быстро развивающаяся аллергическая реакция. Наиболее опасными считаются насекомые, ведущие общественный образ жизни.

Обычно их яды действуют на вегетативную и центральную нервные системы, как следствие наблюдаются тахикардия, судороги и параличи, общая слабость, возможна смерть от паралича дыхания.

Яды общественных перепончатокрылых имеют много общих элементов состава (табл. 5) и характеризуются относительно невысоким содержанием ферментов. Их токсическое действие определяют в основном полипептиды и биогенные амины.

Таблица 5

Основные компоненты ядов пчел, ос и шершней

Тип компонента	Пчелы	Осы	Шершни
Биогенные амны	Гистамин	Гистамин, серотонин	Гистамин, катехоламины, ацетилхолин
Полипептиды	Мелиттин, апамин, МСД-пептид (вызывает разрушение тучных клеток), тертиапин, секапин	Кинины, МСД-пептид, нейротоксины, гемолитический белок полистин	Кинины. нейротоксины
Ферменты	Фоофолипаза А, гиалуронидаза, кислая фосфатаза	Фосфолипаза А, гиалуронидаза, ДНК-азы	Фосфолипазы А и В, гиалуронидаза, протеазы, ДНК-азы

Яды жуков включают самый мощный зоотоксин – одноцепочечный полипептид диамфотоксин (молекулярная масса 60 кДа), содержащийся в личинках листоедов-диамфидий (Diamphidia locusta) распространенных в Африке. Токсическое действие диамфотоксина обусловлено образованием в мембране каналов для ионов К+ и Na+. Ядовитые свойства личинок диамфидий давно известны бушменам, которые использовали их для приготовления яда для стрел – одной стрелой можно убить жирафа массой до 500 кг.

Многие жуки, например колорадский (Leptinotarsа decemlineata), имеют гемолимфу, токсичную для насекомых и млекопитающих. Токсическая доза гемолимфы колорадского жука для мышей ~5 мкл. Активное начало гемолимфы – белок лептинотарзин (50 кДа), действующий на нервно-мышечные окончания.

Основные компоненты ядов кишечнополостных (медузы, коралловые полипы) – вещества белковой природы (нейро-, кардио-, гемо- и цитотоксины, ферменты, гистаминолибераторы, кинины). Обладая сложным составом, эти яды имеют очень широкий спектр токсического действия.

Яды медуз помимо токсичных белков содержат также биогенные амины, ферменты, простагландины (например, морская крапива Chrysaora quinquecirrha), углеводы, гистаминолибераторы.

Яды кишечнополостных содержатся в стрекательных клетках (нематоцитах, или киндобластах), что осложняет их изучение и характеристику. Нативным ядам обычно свойственны местное (сильная боль, воспаление, иногда некроз тканей) и общетоксическое действие (нарушение сердечной деятельности и дыхания, судороги, и др.).

Действующее начало яда брюхоногих моллюсков рода конус (Conus) – пептиды с нейротропной активностью. Лучше всего изучены пептиды (конотоксины) яда С. geographus. Они содержат 13–15 аминокислотных остатков с двумя дисульфидными связями (молекулярная масса 1500–2000). Конотоксины по характеру действия подобны постсинаптическим токсинам змей, но почти на порядок превосходят их по токсичности.

Среди пептидных токсинов бесхвостых амфибий (Anura) особый интерес представляют тахикинины, содержащиеся в ядах свистунов (р. Physalaemus), австралийских жаб (р. Uperoleia), квакш (р. Hyla) и др. Тахикины подобно брадикининам вызывают расширение кровеносных сосудов и падение артериального давления, но в отличие от последних приводят также к быстрому сокращению внесосудистой мускулатуры.

Из кожи Phyllomedusa sauvagei выделен новый класс сильных опиоидных пептидов – дерморфинов. Активность дерморфина (Туr – D(Ala – Phe – Gly – Туr – Pro – Ser – NH2) в 11 раз выше, чем у морфина, при этом токсин является уникальным примером включения D-аминокислоты в природную пептидную цепь.

Белковые токсины ядовитых рыб обладают относительно невысокой токсичностью для теплокровных (табл. 6).

Тем не менее, яды активно-ядовитых рыб имеют определенное значение, т. к. поражения ими купающихся и ныряльщиков достаточно часты – у побережья США за год до 750 случаев поражений скатом-хвостоколом. Помимо токсичных белков в состав ядов обычно входят биогенные амины и ферменты, например холинэстераза – у дракончика (Trachinidae), гиалуронидаза – у бородавчатковых (Synanceiidae), 5'-нуклеотидаза и фосфодиэстераза – у ската (U. halleri).

Токсичные белки содержатся также в ядах организмов других систематических групп:

• черви немертины – слизистый секрет Cerebratulus lacteus содержит нейро- и цитотоксины;
• головоногие моллюски – осьминоги Eledone moschata и Е. aldrovandi продуцируют нейротоксин эледозин, С-концевая последовательность которого имеет сходство с медиатором болевых импульсов в спинном мозге;
• чешуекрылые – пептид кайин (молекулярная масса 1000) бабочки медведицы токсичен для насекомых и теплокровных.

Дата добавления: 2014-01-07