Имеется и ряд других более редких синдромов, связанных с нефробластомой

Генные и хромосомные изменения у детей с врожденными дефектами и нефробластомой. Гены определяют цвет глаз и кожи, группу крови и пр. Изменения в ДНК гена может привести к развитию болезни. Изменения ДНК называют мутациями. Иногда эти мутации наследуются от родителей. Это объясняет тот факт, что некоторые заболевания чаще встречаются среди членов одной и той же семьи.

Гены являются частью хромосом, которые представляют собой гигантские молекулы ДНК, содержащие тысячи генов. ДНК содержатся в 23 парах хромосом. Один ген из каждой пары наследуется от матери и один - от отца.

Ранее приведенные синдромы ассоциируются с делециями (отсутствием части ДНК) или мутациями генов на хромосоме 11.

ЧТО ВЫЗЫВАЕТ НЕФРОБЛАСТОМУ?

Хотя существует четкая связь между нефробластомой, врожденными дефектами и генетическими мутациями, у большинства детей с этой опухолью не обнаруживается никаких врожденных дефектов или наследуемых генетических изменений.

Причина развития нефробластомы у детей еще не выяснена, однако достигнут значительный прогресс в понимании многих явлений, возникающих в процессе формирования нормальных почек у плода, а также того, как изменяется этот процесс, приводя к нефробластоме.

v Почки развиваются очень рано в утробе матери. Иногда в процессе их развития могут возникать дефекты. Некоторые клетки, которые должны были бы превратиться в зрелые клетки почки, этого не делают и остаются эмбриональными (фетальными, или ранними). Некоторые скопления этих ранних почечных клеток могут существовать в течение определенного периода времени после рождения ребенка. Обычно эти клетки созревают к 3-4 годам ребенка. Если этого не случается, то клетки могут начать расти бесконтрольно. Как результат такого процесса - развитие нефробластомы. Наличие мутации или делеции генов WT1 или WT2 повышает риск того, что некоторые клетки останутся эмбриональными и приведут к развитию нефробластомы.

Эпидемиология и этиология. Опухоль Вильмса встречается у 80% детей в возрасте от 1 года до 5 лет (7 случаев на 1 млн. детского населения). Описано семейное наследование, особенно у больных с билатеральной опухолью. Заболевание сопряжено с некоторыми врожденными аномалиями, например, аномалиями мочеполовой системы, аниридией и гиперметропией (синдром Beckwith-Wiedemann). Делеция короткого плеча 11-й хромосомы связана с образованием опухоли Вильмса, умственной отсталости, микроцефалии, билатеральной аниридии (врожденное недоразвитие большей части радужки), недоразвитости половых органов.

! В структуре злокачественных опухолей у детей в России нефробластома занимает 4 место (6%), уступая опухолям кроветворной и лимфатической системы (40%), опухолям центральной нервной системы (15%) и саркомам мягких тканей (8%). Частота ее составляет от 0,4 до 1 на 10 тысяч новорожденных детей.

В США ежегодно выявляется почти 500 новых случаев нефробластомы и это число постоянно в течение многих лет. Нефробластома чаще всего возникает у маленьких детей. По мере увеличения возраста ребенка частота выявления нефробластомы уменьшается. После 6 лет опухоль встречается редко.

Нефробластома выявляется несколько чаще среди афроамериканцев и девочек.

Клиника. Нефробластому порой трудно выявить на ранних стадиях потому, что она часто достигает больших размеров, не вызывая боли у ребенка! Дети с такой опухолью могут выглядеть вполне здоровыми и вести обычный образ жизни.

Обычно опухоль обнаруживают случайно: мать при купании или врач при осмотре по другой причине. Опухоль подвижная, почти безболезненная, плотная или эластическая, гладкая или бугристая, шаровидная или неправильной формы. Иногда в ней определяют флюктуацию. При больших размерах опухоль вызывает асимметрию живота и определяется на расстоянии, значительно оттесняет в противоположную сторону все смежные органы и ткани. В поздних стадиях (25% больных) появляются боль, гематурия, анемия, артериальная гипертензия, асцит, отек нижних конечностей, симптоматическое варикоцеле. Опухоль относительно рано может метастазировать в забрюшинные лимфатические узлы, легкие, печень, контралатеральную почку и т. д.

Диагностика основывается на данных анализа клиники, лабораторных и лучевых исследований (экскреторная урография, УЗИ, КТ, МРТ, ангиография, сцинтиграфия). Важно обследование лимфатических узлов, легких, печени с целью выявления метастазов, что оказывает влияние на тактику лечения.

Исследование периферической крови дает возможность выявить анемию за счет снижения количества эритроцитов, а биохимический анализ позволяет судить о функции печени и почек.

В анализе мочи можно выявить эритроцитурию.

Дифференциальную диагностику проводят с гидронефрозом, пионефрозом, поликистозом, карбункулом почки, травмой почки.

Стадирование и прогностические факторы:

Стадия заболевания определяется степенью распространения опухоли.

При нефробластоме выделяют 5 стадий (от I до V) заболевания. Лечение и прогноз болезни в большой степени зависят от стадии опухоли.

Стадия заболевания уточняется с помощью различных методов исследования и во время операции.

1 стадия	полностью инкапсулированная опухоль, которую можно удалить хирургическим путем. диагностируется в 41% случаев
2 стадия	распространение опухолевого процесса за пределы почечной капсулы с локальной инфильтрацией, распространением вдоль почечной вены, включением парааортальных лимфатических узлов, без макроскопически остаточной опухоли. в 23%
3 стадия	макроскопически остаточная опухоль или перитонеальные метастазы, или контаминация во время нефрэктомии. в 23%
4 стадия	отдаленные метастазы. в 10%
5 стадия	поражение обеих почек. в 5%

Наиболее важными прогностическими факторами являются гистопатологическая классификация и стадии заболевания. Возраст менее важен, хотя более юные пациенты имеют несколько лучший прогноз.

Средняя двухлетняя выживаемость составляет до 95% при 1 - 3 стадии с благоприятным гистологическим вариантом и 50% при 4.

Лечение всегда комплексное. В настоящее время в терапии опухоли Вильмса используют протоколы двух международных кооперированных групп SIOP (европейские страны) и NWTS (американский континент).

На дооперационном этапе между этими двумя протоколами существуют следующие различия: SIOP включает в себя проведение предоперационной химиотерапии от 4 до 6 нед винкристином и дактиномицином; NWTS предполагает для лечения несколько химиотерапевтических режимов, но начальным этапом терапии является оперативное вмешательство.

Все пациенты при любой стадии заболевания должны быть прооперированы. Используют трансабдоминальный доступ для оценки сосудов почечной ножки и контралатеральной почки.

Более 90% детей с нефробластомой полностью выздоравливают. Успехи в лечении достигнуты в результате применения хирургического, лучевого и лекарственных методов.

В случае остаточной опухоли после первой операции может потребоваться лучевая терапия и повторное оперативное вмешательство. Основной задачей лечения является удаление первичной опухоли, даже при наличии отдаленных метастазов, например, в легких.

В отдельных случаях опухоль может быть слишком больших размеров и вовлекать в процесс жизненно важные структуры, что делает операцию в данный момент невозможной. У таких больных сначала применяется химиотерапия или лучевая терапия или комбинация двух методов лечения с целью сокращения размеров опухоли перед ее удалением.

Использование интенсивной химиотерапии с пересадкой костного мозга в настоящее время находится на стадии изучения.

Билатеральная опухоль Вильмса в лечении требует специального подхода. Наиболее часто применяют: нефрэктомию более пораженной почки с парциальной нефрэктомией контралатеральной; билатеральную нефрэктомию с аллогенной трансплантацией или эктопической реимплантацией любого остатка аутологичной почечной паренхимы. Химиотерапию и облучение ложа опухоли проводят после операции.

После лечения у ребенка могут возникнуть отдаленные побочные эффекты.

Например, применение противоопухолевого препарата доксорубицина (адриамицина) может привести к повреждению сердца и вызвать сердечную недостаточность за счет слабости сердечной мышцы. У больных, лечившихся повторно в связи с рецидивом нефробластомы, проблем может быть ещё больше. Если девочка получала лучевую терапию по поводу нефробластомы, то у нее возможны проблемы во время будущей беременности - могут рождаться дети преждевременно и с меньшим весом. Кроме того, положение плода в матке может быть с отклонением от нормы.

Нейробластома у детей - одна из наиболее специфических для детского возраста солидных злокачественных опухолей.

Является самой частой опухолью у младенцев и занимает 4-е место по частоте среди всех злокачественных опухолей у детей более старшего возраста после острых лейкозов, опухолей центральной нервной системы и злокачественных лимфом.

Составляет около 8% всех онкозаболеваний у детей; занимает 6-е место в структуре детской онкопатологии. Частота встречаемости в среднем 8—10 случаев на 1 млн. детского населения до 15 лет; возрастные “пики” заболеваемости — дети в возрасте до 1 года и от 2 до 4 лет. У детей в возрасте после 14 лет заболевание наблюдается редко. Среди заболевших соотношение мальчики:девочки составляет 1,2: 1.

Каждый год в США диагностируется приблизительно 650 новых случаев нейробластомы и эта цифра держится стабильно в течение многих лет.

Средний возраст больных на момент диагностики составляет 17 месяцев. Одна треть случаев диагностируется у детей до 1 года. Почти 90% нейробластом выявляется до 5-летнего возраста. Лишь 2% опухолей обнаруживается в возрасте после 10 лет и у взрослых больных. В редких случаях нейробластому можно выявить с помощью УЗИ еще до рождения ребенка.

В 7 из 10 случаев нейробластома на момент диагностики уже имеет метастазы.

Клетки этой опухоли напоминают нервные клетки на ранних этапах их развития у плода.

Одна треть нейробластом развивается в надпочечниках, другая треть - в брюшной полости по ходу нервных стволов вдоль позвоночника и остальные - в грудной полости и на шее. Некоторые нейробластомы возникают из спинного мозга. Иногда в связи с широким распространением опухоли на момент диагностики трудно установить точно место, откуда возникла опухоль.

Патоморфология и гистогенез. Нейробластома относится к эмбриональным опухолям (тератомам). Развивается из примитивных плюрипотентных клеток симпатической части вегетативной нервной системы — симпатогониев, производных эмбрионального нервного гребешка. Относится к типу мелкоклеточных круглоклеточных опухолей детского возраста; требует дифференциальной диагностики с другими новообразованиями этой группы.

Не все опухоли нервной системы относятся к злокачественным. Ганглионеврома - пример доброкачественной опухоли. Ганглионейробластома является смешанной опухолью и содержит как злокачественные, так и доброкачественные участки. Незрелые (злокачественные) клетки этой опухоли могут расти и метастазировать.

Ганглионевромы обычно удаляют хирургическим путем и затем тщательно изучаются под микроскопом для выяснения нет ли там участков ганглионейробластомы. В случае установления диагноза ганглионевромы дополнительное лечение не требуется. Напротив, ганглионейробластомы лечат так же, как и нейробластомы.

Биологические особенности нейробластом:

1.!! Нейробластома является необычной опухолью по многим причинам. Эта опухоль выделяет гормоны, приводящие к необычным изменениям в организме, например, вращательным движениям глазных яблок, спастическим подергиваниям мышц, наличию постоянного жидкого стула. Указанные изменения носят название паранеопластических синдромов.

Клетки нейробластом сохраняют некоторые биохимические черты зрелых клеток симпатической части вегетативной нервной системы. До 85% нейробластом продуцируют повышенное количество катехоламинов, что приводит к увеличению экскреции с мочой их незрелых форм (дофамин и ДДФА) и метаболитов (гомованилиновая и ванилилминдальная кислоты). Гиперсекреция катехоламинов клетками нейробластом вызывает развитие у больных характерных симптомов. Определение уровня экскреции катехоламинов и их фракций используют для диагностики и мониторинга.

2.!! Нейробластома может вести себя необычным образом. Иногда опухолевые клетки произвольно погибают и опухоль исчезает. Такое явление встречается чаще всего у очень маленьких детей и значительно реже у больных более старшего возраста. В ряде случаев опухолевые клетки самопроизвольно созревают и перестают делиться. Таким образом нейробластома превращается в ганглионеврому - доброкачественную опухоль.

Другой специфической особенностью нейробластом является их достоверно доказанная высокая (до 2% всех случаев) склонность к спонтанной регрессии и (или) дифференцировке. Механизм неизвестен. Наиболее часто подвергаются обратному развитию у детей первого года жизни. По данным ряда авторов, малые дозы лучевой терапии могут индуцировать спонтанное “созревание” нейробластом.

Этиология не установлена. Вероятность возникновения нейробластомы по всему миру почти одинаковая. Это дает возможность предположить, что факторы окружающей среды, например, ее загрязнение, не являются причиной развития этой опухоли.

Единственным известным фактором риска при нейробластоме является наследственность (семейная предрасположенность по аутосомно-доминантному типу). Полагают, что некоторые люди очень редко могут наследовать риск развития нейробластомы. Только в 1-2% случаев диагностируется семейная форма нейробластомы, т.е. возникновение опухоли у ребенка, в семье которого имелись случаи этого заболевания. Для этого варианта характерен более ранний возраст заболевших, первично-множественный характер опухоли.

Многие исследователи полагают, что нейробластома возникает в том случае, когда нормальные эмбриональные нейробласты не созревают в нервные клетки или клетки коры надпочечников. Вместо этого, они продолжают расти и делиться.

Нейробласты могут полностью не созреть к моменту рождения ребенка. В действительности, показано, что небольшие скопления нейробластов часто выявляются у младенцев до 3-месячного возраста. Большинство таких клеток в итоге созревают в нервные клетки и не образуют нейробластому. Иногда нейробласты, остающиеся у младенцев, продолжают расти и образуют опухоль, которая может даже метастазировать в различные органы. Однако многие такие опухоли, в конце концов, созревают или исчезают.

По мере роста ребенка вероятность созревания таких клеток уменьшается, а вероятность формирования нейробластомы увеличивается. При достижении нейробластомой больших размеров и появлении симптомов созревание клеток прекращается, они продолжают расти и распространяться, если не проводится лечение.

У некоторых онкологических больных имеются мутации (изменения) ДНК, которые они унаследовали от одного из родителей, что повышает риск развития опухоли. Некоторые полагают, что некоторые семейные случаи нейробластом возникли в результате наследуемых мутаций гена, угнетающего опухолевый рост.

Большинство нейробластом не являются следствием наследуемых мутаций ДНК. Они вызваны мутациями, приобретенными в ранний период жизни ребенка. Эти мутации присутствуют в опухолевых клетках родителя ребенка и не передаются детям. Причины, вызывающие изменения ДНК, приводящие к возникновению нейробластом, не известны.

В настоящее время не существует рекомендаций по предотвращению развития нейробластомы, так как нет факторов риска, которые можно было бы избежать.

При наличии семейных случаев нейробластомы необходима консультация генетика для уточнения риска возникновения данной опухоли у ребенка.

С помощью скрининга (исследования мочи на выявление определенных веществ) в 6-месячном возрасте удавалось диагностировать больше случаев нейробластомы. Однако эти опухоли относились к таким, которые или исчезали затем самостоятельно или же созревали и, возможно, никогда и не были бы диагностированы. По той же причине считается, что скрининг (проведение обследования при отсутствии симптомов заболевания с целью ранней диагностики) не приводит к снижению смертности от нейробластомы и не имеет ценности.

Более того, современные методы скрининга не являются столь специфичными, как бы хотелось.

В редких случаях нейробластому можно диагностировать до рождения с помощью УЗИ.

Локализация и пути распространения. У 65% детей встречается абдоминальная локализация нейробластом. При этом у 25% (дети до 1 года жизни) — 45% (дети старше 1 года) детей поражаются надпочечники. У остальных детей абдоминальные (забрюшинные) нейробластомы исходят, как правило, из паравертебральных ганглиев или параганглиев.

Нейробластома может прорастать в спинномозговой канал по типу “песочных часов”.

У 14-28% больных нейробластома локализуется в заднем средостении, у 11% — в области шеи, у 2,5-3% — в области малого таза. У 1% больных первичную локализацию опухоли установить не удается.

Склонность к генерализации процесса крайне высокая. Метастазирование преимущественно гематогенное. Первично-метастатические формы встречаются у 25% детей в возрасте до 1 года и у 68% — старше 1 года. Наиболее характерным является метастазирование в костный мозг (73 %), кости (68 %), печень (24 %), лимфатические узлы (44 %), ЦНС (9%), кожу (1%).

Дифференциальную диагностику проводят с нефробластомой, гепатобластомой, тератогенными опухолями (особенно при локализации в заднем средостении и полости таза), рабдомиосаркомами (преимущественно при локализации в полости таза, орбиты, в области шеи).

Решающее значение имеет толькоморфологическое уточнение диагноза.

Диагностику осуществляют путем комплексного обследования. Окончательный диагноз может быть установлен только на основании морфологической верификации. Предпочтительнее открытая биопсия с установлением морфологического субтипа опухоли, изучением прогностических критериев по Shimada. При подозрении на нефробластому обязательной является биопсия костного мозга ввиду высокой вероятности метастатического поражения. В ряде случаев верификация по костному мозгу может служить единственным морфологическим обоснованием диагноза.

Клиническая симптоматика. Симптомы нейробластомы зависят от локализации первичной опухоли и степени распространения процесса в близлежащие или отдаленные органы и части тела.

Наиболее частым признаком нейробластомы является обнаружение опухоли в животе, что приводит к увеличению его размеров. Ребенок может жаловаться на чувство распирания живота, дискомфорт или боль, как результат наличия опухоли - плотной, бугристой, часто иммобильной. Однако пальпация опухоли не вызывает болевых ощущений. Опухоль может располагаться и в других областях, например, на шее, распространяясь за глазное яблоко и вызывая его выпячивание.

Нейробластома часто поражает кости. При этом ребенок может жаловаться на боли в костях, хромать, отказываться ходить. В случае распространения опухоли в спинномозговой канал может возникнуть сдавление спинного мозга, что приводит к слабости, онемению и параличу нижних конечностей.

У каждого четвертого больного возможно повышение температуры.

Реже могут отмечаться симптомы, которые являются результатом выброса гормонов клетками нейробластомы: постоянный жидкий стул (диарея), высокое артериальное давление, приводящее к раздражительности, учащенное сердцебиение, покраснение кожи, потливость

Иногда у больных возникает отек нижних конечностей и мошонки за счет сдавления кровеносных и лимфатических сосудов в области малого таза. В ряде случаев растущая опухоль может привести к нарушению функции мочевого пузыря и толстой кишки. Давление нейробластомы на верхнюю полую вену, которая несет кровь от головы и шеи к сердцу, может вызвать отек лица или глотки. Эти явления, в свою очередь, могут привести к нарушению дыхания или глотания.

В результате сдавления нервов в грудной полости и на шее могут возникнуть такие симптомы, как опущение век и сужение зрачка. Сдавление нервов около позвоночника может привести к тому, что ребенок потеряет способность двигать руками или ногами.

Появление голубоватых или красноватых пятен, напоминающих небольшие кровоподтеки, может указывать на поражение кожи опухолевым процессом.

Из-за вовлечения в процесс костного мозга, производящего клетки крови, у ребенка могут снизиться все показатели крови, что может вызвать слабость, частые инфекции и повышенную кровоточивость при незначительных травмах (порезах или царапинах).

Лабораторное исследование.

В 90% случаев клетки нейробластомы вырабатывают такое количество катехоламинов, которое можно обнаружить в моче с помощью специальных методов. Обычно определяют два основных метаболита катехоламинов: гомованилиновую кислоту (ГВК) и ванилилминдальную кислоту (ВМК).

Наиболее специфичным тестом для диагностики и мониторинга нефробластом является определение общего уровня экскреции с мочой катехоламинов и их фракции (дофамин, ДДФА, соотношение ВМК и ГВК). Снижение последнего показателя менее 1,5 считается достоверным подтверждением нефробластомы.

Изменения в периферической крови неспецифичны. Характерны: анемия (часто значительная), повышение СОЭ, гипопротеинемия, иногда — гипертромбоцитоз.

Как дополнительный диагностический тест используют определение уровня сывороточных опухолевых маркеров: нейроспецифической энолазы, ганглиолиза GD-2, ферритина, ЛДГ.

Специальные методы исследования направлены на уточнение локализации, местного распространения опухоли, наличия или отсутствия отдаленных метастазов. В обязательный комплекс обследования входят рентгенография органов грудной полости, УЗИ брюшной полости, экскреторная урография. Крайне желательны КТ и (или) МР-исследование. При трудностях в диагностике и невозможности выполнить КТ и МР-исследование — ангиография.

Для исключения субклинических и субрентгенологических метастазов в костях необходима сцинтиграфия с фосфатами, меченными 99мТс, или с MIBG (131I -метайодобензилгуанидин) для визуализации опухоли и ее метастазов. Метод позволяет обнаружить клетки нейробластомы в костном мозге и в других частях тела.

Биопсия. Хотя ряд методов обследования позволяет предположить наличие нейробластомы, тем не менее, окончательный диагноз устанавливается только при обнаружении клеток нейробластомы при микроскопическом исследовании.

Иногда клетки нейробластомы можно спутать с клетками других опухолей детского возраста. В этом случае используется иммуногистохимическое исследование опухоли после специальной обработки антителами. Эти антитела связываются с клетками нейробластомы в отличии от клеток других опухолей у детей.

Если уровни катехоламинов или их метаболитов повышены, то обнаружения клеток нейробластомы в костном мозге достаточно для установления окончательного диагноза. Костный мозг может быть поражен у 25% больных нейробластомой.

Стадирование и прогностические факторы. Наиболее значимыми общепризнанными прогностическими факторами, определяющими группу риска, а следовательно, и тактику лечения, являются: стадия процесса, возраст ребенка, уровень амплификации N-myc онкогена в опухолевой ткани, гистологический фенотип опухоли по Shimada, уровни экскреции катехоламинов, ферритина и ЛДГ в сыворотке крови.

При невозможности определения всех вышеперечисленных параметров ограничиваются стадией и возрастом.

Дети до 1 года имеют наилучший прогноз и, как правило (кроме стадии 4), могут быть отнесены к группе низкого риска. Дети в возрасте старше 1 года (за исключением больных со стадиями 1 и 2А), как правило, относятся к группе высокого риска.

Для определения стадии заболевания широко используют Интернациональную систему стадирования нейробластом (INSS, 1988).

Лечение. Каждый ребенок с нейробластомой должен получать лечение. Современное лечение нейробластом у детей комплексное и должно проводиться в специализированных отделениях. Обязательным его компонентом является интенсивная химиотерапия.

Метод лечения зависит от стадии опухоли, возраста ребенка, а также прогностических факторов. Лечение включает операцию, применение химиотерапии и/или лучевой терапии. У некоторых детей могут применяться два или все три метода терапии.

Обычно при выборе метода лечения нейробластомы учитывают не столько стадию заболевания, сколько группу риска.

§ Группа низкого риска - требуется только оперативное вмешательство, за исключением некоторых больных, для которых может быть использована химиотерапия.

§ Группа промежуточного риска - назначают 4-8 циклов химиотерапии до или после операции. В отдельных случаях проводится повторная операция для удаления оставшейся опухоли или лучевая терапия.

§ Группа высокого риска - применяют очень интенсивную химиотерапию наряду с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток.

Операция и/или лучевая терапия могут быть составной частью общей лечебной программы. Биологические вещества, например, 13-цисретиноидная кислота, назначаются в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

К сожалению, у некоторых больных после лечения нейробластомы может возникнуть рецидив (возврат) болезни после первичного лечения. Лечение в этом случае зависит от многих факторов, включая группу риска и место рецидива, и может включать операцию и химиотерапию.

Прогноз. Наилучший прогноз у детей в возрасте до 1 года: пятилетняя безрецидивная выживаемость при стадиях 1, 2А, В, 4 S - около 90%, при стадии 3 - 4 - около 70%. У детей старше 1 года данный показатель достигает: при стадии 1 - 2А - 90 - 80%; стадии 2В - около 70%, при стадии 3-4 (составляющей 68% всех первичных заболеваний в данной возрастной группе) не превышает 30% даже при адекватном современном лечении.

Таким образом, для детей старше 1 года прогноз в целом остается неблагоприятным. Кроме того, у них опухоль может рецидивировать, т.е. появиться вновь.

Применение трансплантации костного мозга или стволовых клеток повышает уровень выживаемости детей со стадией 4 до 50%.

Наличие нейробластомы обычно не повышает риска возникновения второй опухоли. Однако в некоторых случаев применение интенсивного лечения (химиотерапии или облучения) может вызвать вторую злокачественную опухоль.

В связи с этим дети, перенесшие лечение по поводу нейробластомы, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением и регулярно обследоваться.

Дата добавления: 2014-01-20