Побочное действие

Наиболее частым осложнением противовоспалительной терапии является повреждение желудочно-кишечного тракта. НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).

При эндоскопическом обследовании больных артритом, получающих НПВС, язвенные поражения встречаются в три — пять раз чаще, чем у здоровых людей, примерно у 20 — 40 % пациентов. Четкая связь между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами и эндоскопически выявляемыми язвами отсутствует.

Длительное бесконтрольное применение НПВС служит причиной 20 — 60 % госпитализаций по поводу желудочных кровотечений и перфорации пептической язвы, 5 — 10% больных погибают от этих осложнений. 50 % всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВС, из них 84 % обусловлены безрецептурными препаратами. Кислота ацетилсалициловая в суточной дозе 4 — 5 г вызывает потерю 3 — 8 мл крови с калом ежедневно (в норме — 0,6 мл).

Факторы риска эрозивно-язвенных поражений при лечении НПВС — пожилой возраст пациентов (частота госпитализации в четыре раза выше, чем у молодых людей), наличие язвенной болезни в анамнезе, заболевания сердечно-сосудистой системы, низкая физическая активность, прием глюкокортикоидов, блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов и антиагрегантов.

Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами — местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных ПГ. НПВС как слабые кислоты присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных нейтральных молекул. Они медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, нарушают состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпителиальных клеток, разобщают окислительное фосфорилирование. Индометацин стимулирует карбоангидразный механизм секреции соляной кислоты, вызывает гибель эпителия.

Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением синтеза ПГ и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение содержания ПГ в слизистой оболочке желудка сопровождается ростом кислотности и переваривающей способности желудочного сока, нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в эпителиальных клетках, ухудшением кровообращения и микроциркуляции, снижением регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозамино-гликанов желудочной слизи. При дефиците ПГ повышается проницаемость мембраны лизосом, накапливается лейкотриен В ₄, вызывающий лейкоцитарную инфильтрацию язвенного дефекта.

Таблица 45. Рекомендации по ведению больных с поражением желудочно-кишечного тракта, вызванного НПВС

Клинические проявления	Рекомендации
Симптоматические побочные эффекты	Антагонисты Н 2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин) или ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол)
Активная язва при возможности отменить НПВС	Антагонисты Н 2-рецепторов гистамина или ингибиторы протонного насоса
Активная язва при невозможности отменить НПВС	Ингибиторы протонного насоса
Профилактика	Отменить НПВС, использовать другие препараты (преднизолон в низких дозах, парацетамол, трамадол) Мизопростол или ингибиторы протонного насоса, или ингибиторы ЦОГ-2
Инфекция Helicobacter pylori	Эрадикация только у пациентов с язвенным анамнезом

Сильным ульцерогенным влиянием обладают кеторолак, пироксикам, лорноксикам, индометацин, бутадион, кислота ацетилсалициловая (аспириновые язвы желудка), кислота тиапрофеновая. Слабое повреждающее действие оказывают сулиндак, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флурбипрофен. Наиболее безопасные препараты — ингибиторы ЦОГ-2 ацеклофенак, мелоксикам, нимесулид (тормозит продукцию лейкотриена В ₄), набуметон, целекоксиб, хотя и они могут повреждать слизистую оболочку желудка.

Для проявления ульцерогенного действия кислоты ацетилсалициловой большое значение имеет степень измельчения препарата. Плохо растворимые таблетки оказывают длительное прижигающее действие на слизистую оболочку желудка. Менее опасны растворимые «шипучие» таблетки, микрокапсулированные таблетки с медленным высвобождением и таблетки с кишечнорастворимым покрытием.

С целью профилактики и коррекции ульцерогенного эффекта НПВС применяют антагонисты Н ₂-рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса, препараты ПГ (мизопростол) (табл. 45). Выпускаются комбинированные препараты АСАМИ (кислота ацетилсалициловая + сукральфат) и АРТРОТЕК (диклофенак + мизопростол).

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2, реже других НПВС вызывающие гастроинтестинальные события, могут становиться причиной инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. Такие препараты нарушают катализируемый ЦОГ-2 синтез антиагрегантного простациклина, что позволяет реализоваться эффектам тромбоксана, нарушают метаболизм простаноидов в почках с последующей задержкой электролитов и воды. Наибольшей токсичностью для сердечно-сосудистой системы обладает самый избирательный ингибитор ЦОГ-2 — рофекоксиб. В настоящее время его применение в медицинской практике не рекомендуется.

Серьезное осложнение терапии НПВС — кровотечения, обусловленные антиагрегантным и противосвертывающим действием. При приеме кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, индометацина, кислоты тиапрофеновой возможны носовые, легочные, желудочные, кишечные, маточные кровотечения. Менее опасны в этом плане производные фенилалкановых кислот, оксикама, парацетамол и избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Опасность геморрагии выше у больных гемофилией, геморрагическим диатезом, авитаминозом К.

Гематологические нарушения аутоиммунной природы (лейкопения до агранулоцитоза, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения) возникают при терапии бутадионом и индометацином (1 случай на 10 000 — 20 000). Агранулоцитоз появляется как острая реакция в начале лечения, апластическая анемия развивается исподволь, при продолжительной терапии — у женщин пожилого возраста. Кислота ацетилсалициловая при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах может вызывать гемолиз.

При терапии НПВС у 10 — 30 % больных возникает бронхоспазм (аспирин-индуцированное респираторное заболевание). Его частота возрастает при атопической бронхиальной астме и аллергическом фоне. Приступы удушья сочетаются с непереносимостью НПВС и полипозным риносинуситом. Пациенты с аспирин-индуцированным респираторным заболеванием часто поступают в реанимационное отделение по поводу астматического статуса, остановки дыхания и шока. Патогенез аспирин-индуцированного респираторного заболевания связывают с шунтированием метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов. НПВС, подавляя синтез ПГ в циклоксигеназном каскаде арахидоновой кислоты, способствуют переходу последней на липоксигеназный путь метаболизма. Как известно, под влиянием липоксигеназы арахидоновая кислота преобразуется в лейкотриены С ₄, D ₄, и E₄, вызывающие бронхоспазм, избыточное

выделение бронхиальной слизи, отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов (см. рис. 6). Для лечения аспирин-индуцированного респираторного заболевания проводят десенсибилизацию кислотой ацетилсалициловой в нарастающих дозах, назначают антагонисты рецепторов лейкотриенов — зафирлукаст (аколат), монтелукаст (сингуляр). Ингибиторы ЦОГ-2 не обладают перекрестной реактивностью с кислотой ацетилсалициловой в отношении бронхоспазма. У 8 — 10 % больных лечение кислотой ацетилсалициловой создает опасность некардиогенного отека легких.

НПВС, подавляя синтез ПГЕ₂ и простациклина, в том числе их продукцию при участии ЦОГ-2, могут ухудшать почечный кровоток, фильтрацию, повышать секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон) и альдостерона. Нормально функционирующие почки справляются с недостатком ПГ. Как правило, нефротоксическое действие НПВС развивается при циррозе печени с асцитом, алкоголизме, заболеваниях почек, гипонатриемии и гиповолемии (лечение мочегонными средствами), сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, у людей пожилого возраста.

Наиболее частое нефротоксическое осложнение — задержка натрия и воды с развитием отеков и ростом АД. В тяжелых случаях присоединяется острая почечная недостаточность. У 1 — 2 больных из 10000, принимающих НПВС, возникает интерстициальный нефрит. При длительном лечении индометацином, ибупрофеном и комбинированными препаратами появляется опасность хронического поражения почек, получившего название анальгетическая нефропатия. Для этой патологии характерны прогрессирующее клиническое течение, двусторонняя атрофия почек, некроз и кальцификация почечных сосочков, инфекции и опухоли мочевыводящих путей. Бутадион вследствие урикозурического действия вызывает кристаллизацию мочевой кислоты в почечных канальцах.

Гепатотоксичностью обладают парацетамол, кислота ацетилсалициловая, бутадион, индометацин, кеторолак, сулиндак, диклофенак, кислота тиапрофеновая. Парацетамол при участии цитохрома P- 450 преобразуется в свободные радикалы, инициирующие в печени перекисное окисление липидов с развитием центролобулярных некрозов.

Установлена связь между приемом кислоты ацетилсалициловой детьми с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа) и возникновением у них синдрома Рейе — острой энцефалопатии в сочетании с жировой дистрофией печени и других внутренних органов. Это осложнение впервые было описано в 1963 г. австралийским врачом Р. Рейе. Чаще страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Известны редкие случаи заболевания у взрослых. Частота синдрома Рейе в настоящее время составляет 0,1 случай на 100 000 детей. Синдром Рейе появляется через 3 — 7 дней после начала вирусной инфекции. Его прогрессирование может спонтанно останавливаться на любой стадии с выздоровлением через 5 — 10 дней, однако без лечения в 30 — 70 % случаев синдром Рейе заканчивается летальным исходом. В патогенезе основное значение имеет повреждение митохондрий печени под влиянием кислоты ацетилсалициловой и вирусных антигенов. Возникает дефицит карнитина с нарушением β-окисления длинноцепочечных и среднецепочечных жирных кислот, ухудшается утилизация аммиака в составе мочевины. Жирные кислоты и аммиак оказывают токсическое действие, особенно страдает головной мозг. Следует избегать назначения кислоты ацетилсалициловой в качестве жаропонижающего средства детям при острых вирусных инфекциях.

Психические и неврологические расстройства наблюдаются в 1 % случаев, чаще при лечении кислотой ацетилсалициловой, индометацином и кеторолаком. Для «салицилизма» характерны головокружение, шум в ушах, снижение слуха и зрения, головная боль, одышка, психоз, судороги, коллапс, дегидратация, дыхательный алкалоз в сочетании с метаболическим ацидозом. Головокружение и глухота обусловлены ростом давления в лабиринте, повреждением клеток улитки и спазмом микрососудов внутреннего уха.

Индометацин может вызывать головную боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания и мыслей, депрессию и судороги (эти осложнения не характерны для терапии сулиндаком). Кеторолак участи больных вызывает головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, эйфорию или депрессию, парестезию, миалгию. При лечении кислотой тиапрофеновой возможны шум в ушах и головокружение. Ибупрофен в больших дозах иногда вызывает токсическую амблиопию.

Наконец, НПВС замедляют заживление переломов, провоцируют у чувствительных пациентов фотодерматоз и аллергические реакции в виде различных сыпей, отека Квинке, токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла), диффузной интерстициальной пневмонии.

НПВС, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2, противопоказаны при язвенной болезни, бронхиальной астме, наклонности к кровотечению, почечной недостаточности, заболеваниях печени, аллергии. При приеме во время беременности они создают опасность раннего закрытия артериального протока, хромосомных аберраций и кровотечения у плода. На период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Кроме того, индометацин не применяют при эпилепсии, паркинсонизме, психических расстройствах; индометацин и бутадион — при нарушении кроветворения, сердечной недостаточности; ибупрофен — при патологии зрительного нерва; избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — при заболеваниях сердца и артериальной гипертензии.

Применение амидопирина (пирамидон) запрещено во многих странах в связи с опасностью появления канцерогенных продуктов при взаимодействии с нитрозаминами кишечника.

Лекция 29

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. НЕЙРОЛЕПТИКИ

Психотропные средства (греч. psyche — душа, дух, сознание, tropos — направление) избирательно регулируют психические функции, прежде всего эмоции, мышление, память, мотивацию поведения и психомоторную активность. Препараты этой группы нашли применение для лечения психозов, депрессии, невротических состояний, психического недоразвития, а также у психически здоровых людей для уменьшения тревоги, эмоционального напряжения и утомления.

По данным ВОЗ, невроз и психопатия встречаются у 5 — 15 % населения, депрессия — у 5 %, шизофрения — у 0,5 %, алкоголизм — у 3 — 5 %. Психотропные средства принимает 30 % взрослого населения развитых стран.

До появления психотропных средств в качестве симптоматических средств для купирования психозов применяли препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды, внутривенное вливание кальция хлорида и наркотический сон. В конце 1940-х гг. стали использовать соли лития и противогистаминные средства. На фоне такой «антипсихотической» фармакотерапии значительно эффективнее выглядели результаты инсулинокоматозной и электросудорожной терапии и психохирургии.

Одним из первых идеи психофармакологии высказал великий русский физиолог и фармаколог И. П. Павлов, но только в начале 1950-х гг. во Франции было создано первое психотропное средство — нейролептик хлорпромазин. Благодаря успехам психофармакотерапии содержание пациентов психиатрических стационаров стало приближаться к общемедицинским нормам, лечение большинства психических больных, включая тяжелые и хронические формы, оказалось возможным во внебольничных условиях. Фармакотерапия успешно сочетается с социо-реабилитационными и психотерапевтическими методами воздействия. Многие больные после активной лекарственной терапии смогли вернуться к трудовой деятельности.

Психотропные средства изменили клиническую картину и течение психических заболеваний (лекарственный патоморфоз). Большинство нозологических форм протекает в настоящее время на редуцированном уровне с благоприятным исходом, преобладают атипичные, маскированные и скрытые варианты. Например, диагноз шизофрении перестал иметь значение фатального исхода в слабоумие.

Психотропные средства воздействуют на лимбическую систему (гиппокамп, амигдала), полосатое тело (хвостатое ядро, скорлупа), таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию. Изменение активности этих подкорковых структур головного мозга сказывается на функции коры больших полушарий.

В настоящее время различают несколько классов психотропных средств.

Дата добавления: 2014-01-11