Наследственность и исходы заболеваний

Патогенное действие мутации (или мутаций) может приводить к летально му исходу на разных стадиях онтогенеза. Летальный эффект мутаций может проявиться сразу после плодотворения.

По-видимому, 50% всех зачатий не реализуется в беременность, в большинстве случаев в результате наследственных нарушений. Около 50% всех спонтанных абортов связано с генетическими факторами.

В первой половине беременности происходит наибольшая элиминация эмбрионов и плодов. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что причиной аборта были хромосомные аномалии. Хотя механизмы гибели различны, в целом они связаны с нарушениями генетического контроля различных этапов эмбриогенеза: от невозможности имплантации бластоцисты до неспособности кариотипически аномальных клеток формировать тканевые структуры.

Хромосомные болезни — большая группа врождённых наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными врождёнными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют общим термином «хромосомные аномалии».

ЭТИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя последние в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружено только З типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия.

При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия X.

Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации).

С клинико-цитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация —избыток или частичную трисомию.

Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, и таким образом стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

Если транслокация реципрокная (взаимная) без потери участков вовлечённых в неё хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия,не вызывает патологических явлении у носителя.

Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании гамет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, или с частичной нуллисомией, либо с той и другой аномалией из разных участков (в норме каждая гамета моносомна).

Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Такие транслокации называются робертсоновскими.

Формально их носители имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако такие носители здоровы, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах.

У носителей робертсоновских транслокаций может образовываться 6 типов гамет (рис. 5.1), но нуллисомные гаметы должны приводить к моносомии по аутосомам в зиготе, а такие зиготы не развиваются.

Клиническая картина простых и транслокационых форм трисомии по акроцентрическим хромосомам одинаковая. В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы возникает кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей, будет частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы. Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру.

Каждое плечо, разъединённое после репликации, имеет две сестринские хроматиды, соединённые оставшейся частью центромеры. Сестринские хроматиды одного и того же плеча становятся плечами одной хромосомы (рис. 5.2).

Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным набором хромосом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые по набору генов плечи.

Каков бы ни был механизм образования изохромосом (он ещё полностью не выяснен), их наличие у индивида вызывает хромосомную патологию, потому что это одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу), и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

Недавно у человека обнаружено явление однородительских дисомий. У таких индивидов число хромосом по всем парам нормальное. Однако одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Это происходит следующим образом. Возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определённой хромосоме, возникшая за счёт нерасхождения хромосом, при оплодотворении приводит к трисомии.

Однако по не ясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления. Если этой хромосомой будет хромосома из нормальной гаметы, то у зародыша останутся две хромосомы одного родителя.

Явление однородительских дисомий небезразлично для индивида. Во-первых, может происходить гомозиготизация по рецессивным патологическим генам, т.е. рецессивная болезнь будет получена от одного родителя. Во-вторых, по некоторым хромосомам однородительские дисомий приводят к синдромам или внутриутробной задержке роста плода. Примеры влияния однородительских дисомий на развитие индивида приведены в табл. 5.1.

В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа. Их соблюдение позволяет точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у обследуемого индивида и её варианты.

Дата добавления: 2014-01-13