Анафилактоксины

Биологически активные пептиды комплемента (С5а, С3а, С4а) быстро расщепляются под действием сывороточной карбоксипептидазы, «откусывающей» С-концевой аргинин от всех трех молекул. Это лишает их анафилактогенных свойств, хотя и сохраняет (С5а) определенный уровень провоспалительной (хемотаксической) активности.

****

Для заключения лучше всего вернуться к началу лекции, где уже говорилось о гомеостатических функциях комплемента, реализуемых через реакции воспаления, фагоцитоза и иммунитета. Мы стремились показать не только процессы, ведущие к образованию биологически активных молекул, но и контролируемость каскадных событий в системе комплемента, потенциально опасных для организма. Дефекты комплемента, его регуляторов и рецепторов снижают антимикробную резистентность (прежде всего устойчивость к пиогенным бактериям), выключая из «игры» антитела и фагоциты или, по крайней мере, существенно ослабляя их активность. В ряде работ обращено внимание на связь между недостаточностью комплемента и развитием аутоиммунных заболеваний, что недавно получило акцент в связи с возможным участием комплемента в апоптозном процессе. Ослабление регуляторных узлов раскрывает патогенетические ресурсы комплемента, которые чаще всего проявляются в виде анафилактоидных отеков, связанных с повышением сосудистой проницаемости. К счастью, патогенетически значимые дефекты комплемента встречаются редко.

Мы неоднократно упоминали и о функциональном сопряжении комплемента с системами плазмы, входящими в сферу влияния фактора Хагемана (свертывание, фибринолиз и кининообразование). Это определяет активную позицию комплемента в общей системе гуморально-клеточной кооперации, обеспечивая его активацию при многочисленных нарушениях гомеостатического баланса. Неслучайно некоторые из его компонентов (С3, В и др.) относятся к белкам острой фазы, позитивно реагируя на острые изменения внутренней среды. Все это побуждает внимательно относится к этому сложному механизму, расшифровка которого потребовала напряженного творчества не одного поколения ученых. Но и сегодня, когда многие факторы комплемента могут быть получены в виде рекомбинантных молекул, а его активационные каскады искусственно конструируются в пробирке, изучение системы комплемента нельзя считать завершенным. Напротив, последние годы ознаменовались всплеском интереса к данной проблеме в ее разнообразных проекциях на гомеостаз и патологию.

¹ От лат. "complere" – "дополнять, прибавлять". Термин отражает способность комплемента усиливать (дополнять) эффекторные функции антител (опсонизация, цитолиз).

1 В связи с этим классический путь можно определить как «иммунный», или «специфический» механизм активации комплемента. Из этого правила есть исключения: некоторые вещества способны связывать и активировать С1 без помощи антител. К подобного рода «неиммунным» (неспецифическим) активаторам относятся такие разные субстраты, как комплекс С-реактивного белка с С-полисахаридом пневмококка, кристаллы мононатриевой соли мочевой кислоты, агрегаты гепарина и протамина, липид А бактериальных липополисахаридов, некоторые вирусы. С1 активируется и рядом протеаз, не входящих в систему комплемента (фактор Хагемана, плазмин, нейтральные протеазы поли- и мононуклеарных фагоцитов и др.).

2 Нумерация соответсвует хронологии открытия факторов С2 и С4, не совпадая с последовательностью их волечения в активационный процесс.

3 Этимология акронимов “q”, “r” и “s” потеряна в необозримой литературе по комплементу. По крайней мере ни один из авторов известных нам публикаций не сообщает об их происхождении.

4 Протеолитические ферменты, образующиеся в системе комплемента, относятся к сериновым протеазам с высокой субстратной специфичностью. C1r и C1s собирательно называют «С1-эстеразой» из-за способности гидролизовать синтетические эфиры.

5 Этого же можно добиться при неспецифической агрегации иммуноглобулинов, например, при тепловой обработке.

6 Обозначения фрагментов С2 противоречат стандартам, принятым для продуктов протеолиза факторов комплемента, согласно которым акроним «а» присваивается пептидам меньшего размера, остающимся в жидкой фазе (С4а, С3а, Ва, С5а). Некоторые авторы «стихийно» игнорируют это противоречие, называя С2b фрагмент, который фиксируется на активирующей поверхности. В таком случае С3-конвертаза классического каскада имеет обозначение С4b2b (см. например, M. Schaechter, G. Medoff, B.I. Eisenstein. Mechanisms of Microbial Disease. Williams & Wilkins, 3^rd Ed., 1999).

7 Содержание С3 в сыворотке значительно выше, чем других факторов комплемента (в среднем 1,2 мг/мл). О его функциональной поливалентности говорит то, что он, кроме метастабильного центра для ковалентной связи с активирующими объектами (см. ниже), располагает еще по крайней мере 10 потенциальными сайтами связывания – для факторов С4b, С5, В, Р, H, конглютинина, клеточных рецепторов CR1 (рецептор для С3b/iC3b), CR2 (рецептор для Cdg), CR3 (рецептор для iC3b), С3аR (рецептор для С3а).

1 Так же устроен и функционирует фактор С4. У него тоже есть тиоэфирная связь, которая рас- крывается и короткое время действует в составе С4b.

1 Фактор D не включается в состав С3-конвертазы и может использоваться многократно. Это поддерживает воспроизводство С3-конвертазы в С3b-С3 цикле, содействуя формированию «петли амплификации» в системе АПАК (см. ниже).

2 В функциональном отношении С3b и Bb аналогичны факторам C4b и С2а, образующим классическую С3-конвертазу (С4b2a) (см. выше).

3 Толчком к построению альтернативной С3-конвертазы может служить С3b, образующийся в классическом каскаде. Это означает, что активация по классическому пути способна вызывать цепную реакцию в системе АПАК, используя его как амплификационный (усиливающий) механизм.

1 Это не всегда полезно хозяину, так как лишает его одного из важных механизмов защиты. Антикомплементарность, которая может быть опосредована через аппарат эндогенных ингибиторов комплемента, является одним из факторов болезнетворности бактерий.

1 В пробирке около половины очищенного С1 в течение 4 мин переходит в активную форму.

1 iC3b не способен участвовать и в образовании С5-конвертазы. К тому же iC3b (в отличие от С3b) чувствителен к сывороточным протеазам, подвергаясь последовательному расщеплению на более мелкие фрагменты (С3с, С3dg, C3d, C3g и др.). iC3b сохраняет опсоническую активность благодаря связыванию со специфическими рецепторами (СR3 > CR1) фагоцитов.

2 В целом, фактор Н повторяет функции С4b-связывающего белка классического каскада (см. выше).

1 Белок S аналогичен витронектину, содействующему стабилизации соединительнотканного матрикса (образование протеогликанов) и его адгезивным контактам с клетками.

Дата добавления: 2014-01-14