Индукция и реализация приобретенного иммунитета

Подобно всем медицинским дисциплинам, иммунология возникла как прикладная наука. Она родилась из стремления управлять устойчивостью к заразным болезням, искусственно воспроизводя то, что создала природа - высокоизбирательную антимикробную резистентность, приобретаемую после латентных или клинически значимых контактов с возбудителем. Селектив­ность базируется на специфическом распознавании антигенов эффекторами приобретенного иммунитета - антителами и Т-лимфоцитами. Они появляются в результате сложных и изящных реакций, возбуждаемых антигеном в им­мунной системе. Ее ядром являются клоны лимфоцитов, настроенные на оп­ределенные антигенные эпитопы, или детерминанты. Антитела реагируют со свободными антигенами, для Т-лимфоцитов характерно так называемое "двойное распознавание" - они дифференцируют и атакуют антигены на по­верхности собственных клеток в составе особых рецепторов плазматичес­кой мембраны - молекул главного комплекса гистосовместимости, или (у человека) HLA (от англ. Human Leucocyte Antigens) (рис. 4). В индукции и реализации иммунного ответа участвуют два класса молекул HLA: HLA-1 и HLA-2². HLA-1 экспрессируется на всех ядросодержащих клетках и тром­боцитах, распространение HLA-2 ограничено главным образом клетками, "профессионально" представляющими антигены CD4³ Т-хелперам (от англ. helper - помощник). От взаимодействия Т-хелперов с антиген-представля­ющими клетками (прежде всего макрофагами) зависит судьба иммунного от­вета - как гуморального (антительного), так и клеточного (Т-лимфоци­тарного). Дело в том, что Т-хелперы, получая стимулирующие сигналы от антиген-представляющих клеток, обеспечивают дифференцировку В-лимфоци-

тов в антителопродуцирующие (плазматические) клетки, а Т-предшествен­ников - в Т-эффекторы, классическим примером которых являются Т-килле­ры, или цитотоксические (CD8) Т-лимфоциты (в новых работах цитотокси­ческая активность обнаружена и у CD4 Т-лимфоцитов). Подобно Т-хелпе­рам, Т-эффекторы распознают антигены лишь в сочетании с HLA, причем, в отличие от CD4, CD8 лимфоциты воспринимают HLA-1. Комплексирование HLA c антигенами происходит внутри клеток после расщепления антигенов на

пептиды (HLA-пептиды), которые "находят" и связываются со структурно комплементарными для себя HLA и вместе с ними экспрессируются в соста­ве плазматической мембраны, "выныривая" на поверхность клетки (рис.

4). Это объясняет, почему Т-лимфоциты лучше всего защищают от внутриклеточных паразитов, особенно от вирусов: именно в этом случае создаются оптимальные условия для HLA-зависимой экспрессии антигенов на клетках-мишенях. Классическая формула иммунологии "отличить свое от чужого" трансформировалась в понятие "распознать чужое в комплеске со сво­им", т.е. в контексте молекул главного комплекса гистосовместимости.

Молекулы HLA отличаются структурным полиморфизмом, так что каждый из нас имеет свой собственный, уникальный HLA-фенотип. Это лежит в ос­нове тканевой несовместимости, т.е. неприживляемости клеток, получен­ных от генетически чужеродного (аллогенного) донора. Но ситуация с пе­ресадкой органов явно искусственна. Она не встречается в природе, а потому можно думать, что, создавая столь изощренный механизм, эволюция преследовала иные цели, нежели отторжение чужеродных тканей. Именно представление антигенов Т-лимфоцитам считается основной (возможно, единственной) функцией молекул главного комплекса гистосовместимости в естественных ситуациях. Важно понимать, что взаимодействие HLA с анти­генными пептидами отличается специфичностью (комплементарностью), хотя и не столь высокой, как связывание антигенов с антителами или рецепто­рами Т-лимфоцитов. Тем не менее это обусловливает неодинаковое предс­тавление антигенов различными HLA-молекулами, а отсюда и особенности (силу) иммунного ответа у лиц с разным HLA-фенотипом. Неслучайно гены иммунорегуляции (Iа-гены, от англ. Immune associated) относятся к се­мейству HLA-генов.

Итак, при общей стратегии антитела и Т-лимфоциты (т.е. эффекторы гуморального и клеточного иммунитета) воспринимают разную информацию об антигенах, а потому выполняют разные функции в противоинфекционном иммунитете. Антитела "перехватывают" свободные антигены, что на имму­нологическом языке означает эпитопы (В-эпитопы), не ассоциированные с молекулами главного комплекса гистосовместимости. Это могут быть целые микробы, их фрагменты, молекулы или субмолекулярные фрагменты. В отли­чие от антител, Т-эффекторы распознают антигены (Т-эпитопы) в контекс­те клеточных структур - молекул HLA. Поэтому мишенью для них служат инфицированные клетки, которые, переработав микробные антигены, выно­сят их фрагменты (HLA-пептиды) на свою поверхность в комплексе с HLA - обычно HLA-1 (атакуются CD8 Т-киллерами), реже HLA-2 (мишень для CD4 Т-эффекторов). При активации (она возбуждается контактом с клеткой, экспрессирующей HLA-пептиды) Т-лимфоциты выделяют факторы, которые стимулируют уничтожение внутриклеточных паразитов, лизируют клетки-ми­шени или запускают в них генетическую программу смерти (апоптоз). Та­кая ситуация типична для вирусов и возбудителей так называемых "внутри-

макрофагальных инфекций" (см. ниже).

Реакции приобретенного иммунитета высокоизбирательны, т.е. скон­центрированы на строго определенных (антиген-несущих) мишенях. В соче­тании с иммунологической памятью, т. е. с возможностью быстрого и ин­тенсивного ответа при повторных контактах с тем же антигеном, это оп­ределяет высокую степень защищенности организма от возбудителей инфек­ционных заболеваний. Вместе с тем, антитела и Т-лимфоциты не всегда способны самостоятельно реализовать свои "благие намерения". В составе иммунных комплексов (т.е.комплексов антиген-антитело) микробы и токси­ны часто не теряют своей потенциальной агрессивности - для этого их необходимо уничтожить. Антитела добиваются элиминирующего эффекта в содружестве с фагоцитами и комплементом. Они фокусируют их эффекторный заряд на антигенных мишенях, многократно повышая результативность ан­тимикробной атаки. Пожалуй, лишь секреторные (IgA) антитела, которые выделяются на поверхность слизистых оболочек, подавляя микробную адге­зию, решают эту задачу самостоятельно, хотя и здесь они неодиноки. Кстати, IgA-генерирующие лимфоциты отличаются короткой памятью, поэто­му антиадгезивный иммунитет, приобретаемый в масштабе слизистых оболо­чек, недолговечен. Т-эффекторы тоже не всегда справляются со своими обязанностями в одиночку. На помощь приходят макрофаги, естественные киллеры. Они улавливают "сигналы тревоги" (цитокины), исходящие от ак­тивированных Т-лимфоцитов и, включаясь в реакцию, способствуют элими­нации клеток, экспрессирующих HLA-презентируемые Т-эпитопы.

Реактивность к антигенам обеспечивает пластичность противоинфекци­онного иммунитета и возможность его направленной регуляции. Если нес­пецифическая (т.е. антигеннезависимая) резистентность является эволю­ционным достижением популяции или даже вида и изменить ее в порядке "личной инициативы" невозможно, то специфический иммунитет "растет" вместе с хозяином. Он отражает его иммунологический опыт (т.е. историю встреч и борьбы с антигенными раздражителями), а потому всегда индиви­дуален. Каждый новорожденный начинает свой путь практически с нуля. Это, конечно, нельзя понимать буквально. Способность приобретать имму­нитет - наследуемый признак, так как лимфоциты даются с рождения. Но это лишь реквизит для образования антител, Т-эффекторов и клеток памя­ти - всего того, чем определяется полноценность антимикробной защиты и дирижирование ее базисными (врожденными) ресурсами. Бессмысленно про­тивопоставлять друг другу различные факторы и механизмы иммунитета, выискивая их преимущества и недостатки - они эффективны лишь в рацио­нальном сочетании. Нельзя, например, однозначно решить, что лучше - мощный удар, сконцентрированный в предельно узком направлении после длительной подготовки, или прицельный, но незамедлительный обстрел многих мишеней одновременно. При первом контакте с антигеном специфи­ческие реакции развиваются медленно, в течение нескольких суток, что является минусом, допуская возможность опережающего размножения возбу­дителей. Фагоциты и комплемент намного оперативнее, особенно с учетом резидентного пула в соединительной и ретикулоэндотелиальной (макрофа­ги) тканях. Впрочем, и их подключения может не потребоваться на фоне надежного колонизационного барьера эпителиальных покровов. Нередко этого достаточно, чтобы снять угрозу или по крайней мере выиграть вре­мя для адаптивной перестройки иммунитета. Принцип эшелонированности антимикробной защиты и уровни действия ее эффекторов суммированы в табл. 1.

Таблица 1. Факторы противоинфекционного иммунитета

Уровень действия:	Механизмы
Эпителиальные покровы: Кожа Слизистые оболочки	Механический барьер Механическое самоочищение: шелушение Химическое самоочищение: жирные кислоты (секрет сальных желез), молочная кислота, NaCl (пот) Антиадгезивные факторы: IgA антитела, продукты секретов Механическое самоочищение: вымывание, мукоцили­арный транспорт, перистальтика, чихание, ка­шель, отслойка поверхностных пластов эпите­лия Биоцидные и биостатические факторы: лизоцим, пероксидаза, лактоферрин (слюна, слезы и др.), кислая реакция (желудочный сок, влага­лищный секрет), желчные кислоты Макрофаги, встроенные в эпителий (респираторный тракт) Нормальная микрофлора
Субэпителиальная ткань	Резидентные факторы: тканевая жидкость (см. факторы плазмы), клетки (тучные клетки, макрофаги-гистиоциты) Мобилизуемые факторы: воспалительная реакция^х
^Лимфоидный барьер	Резидентные факторы: лимфа (см. факторы плазмы), макрофаги лимфатических узлов Мобилизуемые факторы: воспалительная реакция
Кровь Внутренние органы	Факторы плазмы: комплемент, антитела, белки острой фазы, бета-лизины, лизоцим и др. Макрофаги ретикуло-эндотелиальной системы (печень, селезенка, легкие, костный мозг) См. субэпителиальная ткань

^хПиогенные бактерии вызывают гнойное воспаление, которое обеспечи­вает функциональную кооперацию в системе нейтрофил-комплемент-ан­титела. При гранулематозном воспалении главную роль играет тандем макрофаги - Т-лимфоциты.

Дата добавления: 2014-01-14