Болезни, связанные с дефектами генов, вовлеченных в репарацию двунитевых разрывов

Рисунк 26. Организация теломеры. Теломерная ДНК, покрытая специфическими белками.

Впрочем, нужно учитывать, что теломеры представляют собой специализированные субхромосомные образования. Вопрос, работает ли сиквенсспецифический механизм зашиты ДНК от рекомбинации по повторам на обычных внутренних (интерстициальных) хромосомных повторах, остается открытым. У многих видов позвоночных, например, у китайского хомячка, в большом количестве выявляются внутренние повторы (TTAGGG)n, образующие большие блоки теломерного «гетерохроматина». Была выявлена ассоциация с этим гетерохроматином белка TRF1. Вероятно, на интерстициальных блоках (TTAGGG)n белок TRF1, взаимодействуя с гетеродимером Ки, способствует подавлению неравной гомологической рекомбинации между этими повторами.

Еще одна гипотеза предполагает не собственно зашиту от рекомбинации по повторам, а как бы «экранирование» этого процесса. Разрешение структуры Холлидея в процессе репарации двунитевых разрывов путем гомологической рекомбинации у млекопитающих обычно происходит без внутреннего разрешения хиазмы, то есть без разрывов, а просто через разворачивание этой структуры геликазами и вытеснение донорной ДНК от места репаративной реакции. Это принципиальное отличие HRR от процесса гомологической рекомбинации в мейозе, когда разрывы и их последующее воссоединение обязательны. Таким образом, рекомбинация по повторам, даже если она и пройдет по повторам в негомологичных хромосомах, будет незаметна, так как не сможет привести к каким-либо хромосомным перестройкам.

К сожалению, как и в случаях MMR и NER, мутации некоторых генов, участвующих в репарации DSBs, приводят к развитию различных наследственных синдромов. Все они характеризуются повышенной клеточной чувствительностью к действию γ-облучения и химических мутагенов и высоким риском развития онкологических заболеваний.

При описании процесса NHEJ мы уже упоминали тяжелый наследственный синдром иммунодефицита, развивающийся при мутациях гена, кодирующего нуклеазу Artemis. Синдромы повышенной радиочувствительности развиваются и в случаях мутаций в других генах, связанных с процессами нуклеазной расчистки места разрыва – RAD50 (ATLD, AT like disease), NBS1 (Нийменгенский синдром ломкости хромосом) и NHEJ – ligIV (ligIV syndrome).

Кроме ATM в передаче сигнала участвует и другая протеинкиназа из семейсва PI3-киназ (фосфоинозитол-3-киназы) – ATR (ataxia-telangiectasia related), сходная с ней по структуре и хуже изученная, так как нокаутные по этому гену мыши гибнут в эмбриогенезе. Только в 2003 году было показано, что нарушение репарации ДНК у больных синдромом Секеля, характеризующегося повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации, связано с мутацией, инактивирующей ген АТR. ATR включается несколько позднее, пик ее активности наступает через 2–4 часа после повреждения ДНК. При отсутствии АТМ ATR частично берет на себя ее функции. Недавно показано, что ATR образует гетеродимер со специфическим белком ATRIP (ATR interacting protein), что важно для чекпойнт-сигнала, хотя механизм этого влияния остается неизвестным.

Но есть целая группа хорошо изученных заболеваний, от которых страдает достаточно большое число пациентов, при которых мутации несут гены, вовлеченные в процессы гомологической рекомбинации и глобальный клеточный ответ на повреждения ДНК. Эти заболевания мы рассмотрим более подробно, так как основанные на них клеточные модели позволили разобраться в деталях многих процессов.

Дата добавления: 2014-11-06