Снотворные средства с наркотическим типом действия

Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов

Золпидем (Zolpidem; ивадал) – производное имидазопиридина; специфический агонист бензодиазепиновых ω₁-рецепторов.

Зопиклон (Zopiclone; имован) – производное циклопирролона; стимулирует ω₁ и ω₂-рецепторы.

Оба препарата мало влияют на структуру сна, не проявляют выраженного миорелаксирующего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными. Эти препараты укорачивают время засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают продолжительность и улучшают качество сна.

Золпидем и зопиклон назначают за 20–30 мин до сна; длительность действия – 6 ч (применяют в основном при нарушении засыпания).

Блокаторы гистаминовых Η₁-рецепторов

Снотворными свойствами обладают блокаторы гистаминовых Η₁-рецепторов, проникающие в ЦНС.

Дифенгидрамин (Diphenhydramine; димедрол) оказывает выраженное снотворное действие. Однако чаще применяется как противоаллергическое средство.

Доксиламин (Doxylamine; донормил) – блокатор H₁-рецепторов, который используют в основном в качестве снотворного средства. Препарат облегчает засыпание, увеличивает длительность сна, практически не влияет на структуру сна. Применяют доксиламин при бессоннице за 15–30 мин до сна. В связи с М-холиноблокирующими свойствами доксиламин противопоказан при глаукоме, нарушениях мочеиспускания.

Мелатонин (Melatonin) – синтетический аналог мелатонина (гормон эпифиза), участвующего в обеспечении циркадианных ритмов смены бодрствования и сна. Секреция мелатонина зависит от времени суток и повышается при снижении освещенности (70 % мелатонина продуцируется ночью). Мелатонин повышает содержание ГАМК в головном мозге. Угнетает секрецию гонадотропинов.

Лекарственный препарат мелатонина способствует засыпанию, улучшает качество сна, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения. Мелатонин нормализует циркадианные ритмы, регулирует цикл сон – бодрствование, адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов.

Применяют мелатонин в качестве снотворного и адаптогенного средства, особенно при расстройствах циркадианных ритмов сна, связанных с переездом в другой часовой пояс. Назначают внутрь за час до сна.

К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты – амобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, а также хлоралгидрат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркотическое действие.

Барбитураты (производные барбитуровой кислоты) – высокоэффективные снотворные средства; способствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна.

Механизм снотворного действия барбитуратов связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК (повышают чувствительность ГАМК_А-рецепторов) и активацией Cl^–-каналов, а также с непосредственным угнетающим влиянием на проницаемость клеточных мембран для ионов Са²⁺, Na⁺.

Барбитураты существенно нарушают структуру сна – укорачивают периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).

Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей нервной деятельности. Резкое прекращение систематического приёма барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома отдачи), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кошмарами.

При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.

Амобарбитал (Amobarbital) назначают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6– 8 ч. После пробуждения возможна сонливость.

Фенобарбитал (Phenobarbital; люминал) как снотворное средство действует более медленно и продолжительно – около 8 ч. Оказывает выраженные последействия (t _1/2 – 72 ч) – сонливость, нарушение координации. В настоящее время в качестве снотворного средства применяется редко. Фенобарбитал используют в основном в качестве противоэпилептического средства.

Ранее в качестве снотворного средства использовали пентобарбитал (Pentobarbital; этаминалнатрий, нембутал).

Острое отравление барбитуратами проявляется такими симптомами, как угнетение дыхания (дыхание становится редким, поверхностным), сердечно-сосудистая недостаточность (слабый пульс, падение артериального давления, цианоз), ослабление роговичного и сухожильных рефлексов, коматозное состояние.

Специфических антагонистов барбитуратов не существует. Аналептики при тяжёлых отравлениях барбитуратами противопоказаны: они не восстанавливают дыхание, но повышают потребность мозга в кислороде – кислородная недостаточность усугубляется.

Основными мероприятиями при отравлении барбитуратами считают методы ускоренного выведения барбитуратов из организма. Если пострадавший в сознании, вызывают рвоту, проводят гастральный лаваж (промывание желудка). При бессознательном состоянии пострадавшего гастральный лаваж проводят после предварительной интубации. Применяют кишечный лаваж, увеличивают диурез.

В тяжёлых случаях наилучшим методом является гемосорбция. При отравлении диализирующимися барбитуратами применяют гемодиализ, при отравлении препаратами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизменённом виде, – форсированный диурез.

Хлоралгидрат (Chloral hydrate) – алифатическое соединение. Относится к снотворным средствам наркотического типа. Не нарушает структуру сна, но в качестве снотворного средства применяется редко, так как обладает раздражающими свойствами. Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных клизмах для прекращения психомоторного возбуждения.

Глава 12. Противоэпилептические средства

Эпилепсия – хроническое заболевание ЦНС, которое проявляется периодически возникающими приступами (припадками) с нарушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них.

Различают парциальные (частичные, фокальные, очаговые) судороги и генерализованные судороги.

Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных очагов возбуждения в моторной или сенсорной коре головного мозга.

Парциальные судороги могут проявляться кратковременными (30–60 сек) непроизвольными повторными мышечными сокращениями ограниченной локализации без потери сознания (простые парциальные судороги) или с изменениями сознания (сложные парциальные судороги). Судорожные реакции связаны с очагами возбуждения в моторной коре головного мозга.

Возможны кратковременные парестезии (изменения в сенсорной коре) или зрительные нарушения (связаны с изменениями в зрительной коре).

Парциальные судороги могут переходить в генерализованные судороги с потерей сознания.

При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ высокоамплитудными разрядами. Генерализованные припадки могут проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов, миоклонических судорог.

Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный припадок, grand mal) характеризуется генерализованными (охватывающими все тело) судорогами, протекающими на фоне потери сознания.

Вначале возникает тоническая фаза (напряжение мышц тела; одновременное сокращение сгибателей и разгибателей, которое сопровождается падением). Тоническую фазу связывают с внезапным выключением тормозных процессов, опосредованных действием ГАМК.

Затем следует клоническая фаза – чередование (осцилляции) тормозных ГАМК-ергических процессов с возбуждающими (глутаматэргическими компонентами). Эта фаза проявляется клоническими судорогами (clonus – биение) – чередованием сокращений и расслабления скелетных мышц конечностей, туловища.

Далее преобладают тормозные процессы, наступает расслабление скелетных мышц; сознание остается выключенным.

Припадок продолжается обычно 2–5 мин, может сопровождаться остановкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием, дефекацией и заканчиваться переходом в глубокий сон.

Абсансы (absense – отсутствие), или малые приступы (petit mal), проявляются кратковременной (5–15 сек) потерей сознания с застывшим взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего продолжается обычное поведение. Абсансы связывают с возникновением циркуляции импульсов между корой головного мозга и таламусом при активации Са²⁺-каналов нейронов таламуса.

Миоклонические судороги (миоклонус – эпилепсия) проявляются внезапными кратковременными симметричными подергиваниями мышц конечностей или туловища, вздрагиваниями, которые могут сопровождаться нарушением сознания.

Наиболее тяжёлым проявлением эпилепсии является эпилептический статус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.

Противоэпилептические средства назначают внутрь систематически в течение длительного времени для предупреждения приступов эпилепсии.

Только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог.

В связи с длительным применением противоэпилептических средств особое значение приобретают их побочные эффекты.

Действие противоэпилептических средств направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препараты, которые подавляют возбудительные или усиливают тормозные процессы.

Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые блокируют Na⁺-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са²⁺-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

Для активации тормозных процессов применяют вещества, которые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС – ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).

Некоторые препараты оказывают более сложное действие. Например, вальпроевая кислота (вальпроат) блокирует Na⁺-каналы, Са²⁺-каналы Т-типа и повышает уровень ГАМК.

При лечении эпилепсии применяют также ингибиторы карбоангидразы.

Для предупреждения парциальных судорог используют карбамазепин (средство выбора), фенитоин, вальпроевую кислоту, а также габапентин, ламотриджин, клоназепам.

Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевую кислоту, а также примидон, ламотриджин.

Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроевую кислоту, клоназепам, триметадион.

Для предупреждения миоклонических судорог применяют вальпроат, клоназепам, а также ламотриджин.

Для купирования (прекращения) эпилептического статуса внутривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, фенобарбитал-натрий, а в более тяжёлых случаях – тиопентал-натрий.

12.1. Средства, блокирующие Na⁺-каналы

Фенитоин (Phenytoin; дифенин) – эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики эпилептических припадков 1 раз в сутки (t _1/2 фенитоина – 12–24 ч). При эпилептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.

Механизм действия фенитоина связывают с его способностью блокировать Na⁺-каналы (фенитоин замедляет восстановление активности Na⁺-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов.

Фенитоин снижает высвобождение норадреналина, ацетилхолина, серотонина, возбуждающих аминокислот.

В связи с блокадой Na⁺-каналов кардиомиоцитов фенитоин оказывает противоаритмическое действие.

Побочные эффекты фенитоина:

– головная боль;

– тошнота;

– нистагм, диплопия;

– атаксия, тремор;

– гиперплазия десен;

– кожная сыпь, зуд;

– гирсутизм.

Возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.

Карбамазепин (Carbamazepine; тегретол, финлепсин) – блокатор Na⁺-каналов. Препятствует возникновению очага возбуждения в головном мозге и распространению судорожной активности.

Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах.

Не применяют при абсансах и миоклонической эпилепсии.

Кроме того, карбамазепин – одно из самых употребительных обезболивающих средств при невралгии тройничного нерва и глоссо-фарингеальной невралгии. Препарат применяют также при диабетической нейропатии.

Карбамазепин обладает нормотимическими и антиманиакальными свойствами и применяется при аффективных расстройствах, острых маниакальных состояниях (при маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза).

Карбамазепин может ослаблять проявления синдрома алкогольной абстиненции.

При несахарном диабете карбамазепин снижает диурез и жажду.

Побочные эффекты карбамазепина:

- тошнота;

- головная боль;

- сонливость;

- диплопия;

- аритмии;

- атаксия;

- нарушения функции печени;

- анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз; необходимы систематические анализы крови).

В связи с холиноблокирующими свойствами карбамазепин может вызывать нарушение аккомодации, сухость во рту, констипацию.

Вальпроевая кислота (Valproic acid; конвулекс) и вальпроат натрия (Valproate sodium; депакин) блокируют Na⁺-каналы и отчасти Са²⁺-каналы Т-типа. Активируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты) и ингибируют ГАМК-трансаминазу (повышается уровень ГАМК).

Эффективны для профилактики тонико-клонических судорог, парциальных судорог и атипичных абсансов.

Побочные эффекты:

– седативное действие;

– атаксия, тремор;

– тошнота;

– боли в области желудка;

– нарушения функции печени;

– тромбоцитопения, нейтропения;

– алопеция.

Ламотриджин (Lamotrigine) блокирует Na⁺-каналы пресинаптической мембраны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глутаминовой кислоты.

Применяют ламотриджин для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог, а также при атипичных абсансах.

Топирамат (Topiramate) блокирует Nа⁺-каналы, повышает частоту активации ГАМК_А-рецепторов. Применяют при парциальных и генерализованных судорогах.

12.2. Средства, блокирующие Са²⁺-каналы Т-типа

К этой подгруппе противоэпилептических средств относятся этосуксимид и вальпроевая кислота (см. выше).

Этосуксимид (Ethosuximide; суксилеп) – основное средство для профилактики абсансов, которые связывают с активацией Са²⁺-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разрядами нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са²⁺-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.

Побочные эффекты этосуксимида:

– тошнота, рвота, анорексия;

– сонливость;

– головная боль;

– фотофобия;

– лейкопения, тромбоцитопения;

– крапивница.

Дата добавления: 2014-10-15