Производные фенантрена

Полные агонисты опиоидных рецепторов

Среди полных агонистов опиоидных рецепторов выделяют:

- производные фенантрена – морфин, кодеин, дигидрокодеин, героин;

- производные фенилпиперидина – тримеперидин, фентанил, ремифентанил.

Морфин (Morphinum) – высокоэффективный опиоидный анальгетик. Стимулирует μ-рецепторы и в меньшей степени κ- и δ-рецепторы.

Вводят морфин под кожу, внутримышечно, в тяжёлых случаях – внутривенно. При введении под кожу действует через 10–15 мин.

При назначении внутрь морфин менее эффективен в связи с низкой биодоступностью (24 %); действует через 20–30 мин.

Морфин мало липофилен и лишь частично проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительность действия морфина – 4–5 ч (t _1/2 – 2–3 ч). Существуют препараты морфина для назначения внутрь пролонгированного действия (таблетки, которые высвобождают морфин в течение 12 или 24 ч).

Фармакологические эффекты морфина:

1. Анальгезия. Связана в основном с возбуждением μ-рецепторов (μ₁-рецепторы) и в меньшей степени с возбуждением κ-рецепторов и δ-рецепторов. При возбуждении опиоидных рецепторов через G_i-белки ингибируется аденилатциклаза, и в связи с этим не активируются Са²⁺-каналы. Кроме того, через посредство G-белков морфин активирует K⁺-каналы.

Механизм анальгетического действия морфина:

- нарушение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

- усиление нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

- изменение эмоционального отношения к боли.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов с первичных афферентных терминалей (окончания аксонов биполярных клеток спинальных ганглиев, по которым болевые импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические опиоидные рецепторы, в связи с чем блокируются Са²⁺-каналы пресинаптической мембраны и уменьшается выделение медиаторов, передающих болевые импульсы (субстанция Р, глутамат). Стимулируя постсинаптические опиоидные рецепторы, морфин активирует K⁺-каналы, вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и таким образом препятствует действию медиаторов.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов не только в спинном мозге, но и в высших отделах ЦНС, в частности в неспецифических ядрах таламуса.

Морфин усиливает нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов в афферентных путях, стимулируя опиоидные рецепторы в нейронах серого околоводопроводного вещества, в большом ядре шва, в парагигантоклеточном ядре. При этом снижается активность тормозных ГАМК-ергических нейронов, усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (рис. 38). Эти тормозные влияния опосредованы через высвобождение серотонина и норадреналина.

Действуя на высшие отделы ЦНС, морфин снижает эмоциональное восприятие боли, уменьшает страх боли, тревогу, которая сопровождает боль; даже если боль устраняется не полностью, она меньше беспокоит больного.

Морфин высокоэффективен при постоянной, тупой боли и менее – при острой кратковременной боли.

Рис. 38. Механизм анальгетического действия морфина. СОВ – серое околоводопроводное вещество; ПГКЯ – парагигантоклеточное ядро; БЯШ – большое ядро шва; ГП – голубое ятно; SG – substantia gelatinosa;

2. Эйфория. Связана с возбуждением μ-рецепторов. Характеризуется чувством комфорта, отсутствием неприятных ощущений и переживаний. Устраняются не только болевые ощущения, но и чувства недомогания, страх, тревога, голод, жажда и т. п. Кроме того, рассеивается внимание, усиливается воображение. Субъективно это переживается как состояние общего благополучия. Эйфория является важнейшим фактором, способствующим развитию лекарственной зависимости (пристрастия) к морфину – морфинизма.

Эйфория чаще возникает при применении морфина для устранения боли. У здорового человека морфин может вызывать дисфорию (тошноту, беспокойство, апатию).

3. Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние покоя, безразличия к окружающему, сонливость. Вслед за этим обычно наступает поверхностный сон.

4. Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин стимулирует центры глазодвигательных нервов (ядра Edinger–Westphal); устраняется атропином. Точечные зрачки – характерный признак систематического применения морфина.

5. Брадикардия связана со стимуляцией морфином центров блуждающих нервов.

6. Угнетение дыхания связано в основном с возбуждением μ-рецепторов (β₂-рецепторы). Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к СO₂. В терапевтических дозах морфин мало уменьшает объём дыхания, так как дыхание становится более редким, но более глубоким.

Морфин повышает тонус бронхов (стимуляция центров вагуса и гистаминогенное действие).

7. Противокашлевое действие. Морфин оказывает угнетающее влияние на кашлевой центр в продолговатом мозге.

8. Тошнота, рвота. Морфин может вызвать тошноту и рвоту, так как стимулирует рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена в дне IV желудочка мозга.

Непосредственно на рвотный центр морфин оказывает угнетающее действие. Поэтому при повторных введениях морфина рвота обычно не возникает.

9. Снижение моторики и секреции желудочно-кишечного тракта. Морфин замедляет перистальтику (усиливает сегментарные сокращения, но ослабляет пропульсивные сокращения кишечника) и повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного тракта. Систематическое применение морфина сопровождается констатацией.

Морфин уменьшает секрецию желчи, секрецию поджелудочной железы, желез кишечника.

Морфин повышает тонус сфинктера Одди и желчевыводящих протоков (повышается давление желчи).

10. Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики), сфинктера мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания).

11. Гистаминогенное действие. Морфин увеличивает высвобождение активного гистамина, что может вести к аллергическим реакциям (крапивница и др.). В связи с этим, а также в связи с тем что морфин повышает тонус бронхов, у больных бронхиальной астмой препарат может вызывать бронхоспазм.

12. Влияние на продукцию гормонов. Морфин снижает продукцию гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона, поэтому уменьшает уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Снижается продукция гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона, поэтому уменьшаются уровни АКТГ, гидрокортизона. Увеличивается секреция пролактина и антидиуретического гормона (возможна олигурия).

Применение морфина. Морфин применяют как анальгетическое средство при травмах, ожогах, различных заболеваниях, которые сопровождаются сильными болями (инфаркт миокарда, злокачественные опухоли и др.), при подготовке больных к хирургическим операциям и в послеоперационном периоде. Применением морфина при сильных болях достигается профилактика болевого шока.

При болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов (например, при кишечной, почечной коликах), морфин используют в комбинации со спазмолитическими средствами – атропином, дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы воспрепятствовать стимулирующему влиянию морфина на гладкие мышцы.

Морфин назначают внутрь при сильном кашле. Его вводят внутривенно при остром отёке лёгких. Эффективность морфина в этом случае связывают с расширением легочных и периферических вен (уменьшается экссудация), с уменьшением одышки (при уменьшении частоты дыхания снижается возможность вспенивания транссудата), а также с уменьшением психомоторного возбуждения. Морфин применяют при сильной одышке, связанной с сердечно-сосудистой недостаточностью (сердечная астма).

Морфин в основном вводят парентерально (под кожу, внутримышечно или внутривенно). Длительность действия морфина – 4–6 ч. Для более продолжительного действия используют шприц-насос с постоянным введением не более 20 мг за 4 ч.

При назначении внутрь морфин всасывается медленно; биодоступность – 24 %. При хроническом болевом синдроме морфин назначают внутрь в таблетках пролонгированного действия (с медленным высвобождением морфина) по 30, 60 и 100 мг.

Побочное и токсическое действие морфина. Побочное действие морфина может проявляться тошнотой, рвотой, констипацией, брадикардией, урежением дыхания.

В связи с повышением уровня СO₂ возможны расширение сосудов головного мозга и повышение внутричерепного давления.

У людей, которые не испытывают боль, морфин может вызывать дисфорию.

В месте подкожной инъекции морфина возможны зуд, крапивница (гистаминогенное действие). После введения морфина может развиться гиперемия лица, шеи, рук, верхней половины туловища. Сосудорасширяющий эффект морфина связан как с центральным действием (угнетение сосудодвигательного центра), так и с высвобождением гистамина.

При внутривенном введении морфин вызывает артериальную гипотензию. Возможна также ортостатическая гипотензия.

При повторных применениях морфин может вызывать тяжёлую лекарственную зависимость (морфинизм). Стремление к приёмам морфина связано с вызываемой морфином эйфорией, а также с тем что при отмене морфина развиваются выраженные явления абстиненции. В начале – слезотечение, насморк, потливость, гусиная кожа, затем – беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях.

Морфин проникает через плацентарный барьер, поэтому у женщин, которые принимали систематически морфин во время беременности, рождаются дети с лекарственной зависимостью к нему.

При повторном применении морфина возможно относительно быстрое развитие привыкания к морфину и веществам сходного действия (перекрёстное привыкание). Ослабляются анальгетическое действие, эйфория; для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу. Мало изменяется способность морфина вызывать миоз и констипацию.

В связи с развитием привыкания к морфину эйфоризирующее действие препарата, несмотря на повышение дозы, почти полностью исчезает, но прекратить введения морфина человек не может из-за выраженных симптомов абстиненции.

При систематическом применении морфина повышается устойчивость (толерантность) к его токсическому действию. Поэтому морфинисты могут вводить себе морфин в дозах, превышающих смертельные дозы для обычного человека. После прекращения приёма морфина (например, при лечении в стационаре) толерантность к морфину быстро проходит, и привычная для наркомана высокая доза морфина может оказаться смертельной.

Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов из-за возможного угнетения дыхательного центра у плода.

Морфин не назначают детям в возрасте до двух лет, так как они очень чувствительны к этому препарату.

Нельзя назначать морфин кормящим женщинам, так как с молоком матери морфин попадает в организм ребенка и может вызывать тяжелое отравление.

Противопоказан морфин при артериальной гипотензии, бронхиальной астме, повышении внутричерепного давления, гипертрофии простаты.

Острое отравление морфином характеризуется такими симптомами, как поверхностное редкое дыхание, резкое сужение зрачков и ослабление реакции на свет (при асфиксии зрачки расширяются), гиперемия кожи, повышение тонуса скелетных мышц, брадикардия, снижение артериального давления, развитие коматозного состояния. У детей возможны судорожные реакции. Тяжелое отравление морфином может привести к летальному исходу вследствие остановки дыхания.

Для устранения угнетающего влияния морфина на дыхание вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опиоидных рецепторов налоксон (Naloxone). Длительность действия налоксона около 2 ч (при необходимости инъекции налоксона повторяют). У лиц с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам налоксон вызывает явления абстиненции.

Так как морфин выделяется в просвет желудка, проводят повторные промывания желудка 0,02 % раствором калия перманганата (для окисления морфина) и теплой водой с взвесью активированного угля (для адсорбции морфина). После промывания желудка больному дают внутрь активированный уголь и солевое слабительное, препятствующие всасыванию морфина из кишечника.

В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к искусственной вентиляции лёгких.

Ускоренное выведение морфина из организма осуществляют с помощью форсированного диуреза или перитонеального диализа.

Омнопон (Omnoponum; пантопон) – смесь пяти алкалоидов опия (морфин, кодеин, папаверин, нарцеин, тебаин). Содержание морфина в омнопоне составляет 48–50 %. Благодаря высокому содержанию морфина омнопон применяется по тем же показаниям, что и морфин. В отличие от морфина омнопон не вызывает спазма гладких мышц, так как содержит алкалоид изохинолинового ряда – папаверин, обладающий миотропными спазмолитическими свойствами. При болях, связанных со спазмами гладких мышц, например при почечной и печёночной коликах, омнопон имеет преимущество перед морфином.

По химической структуре и фармакологическим свойствам с морфином сходны кодеин (метилморфин), дигидрокодеин и героин (диацетилморфин).

Кодеин (Codeine) – алкалоид опия; 3-метиловый эфир морфина. В терапевтических дозах по анальгетическому действию примерно в 10 раз менее эффективен по сравнению с морфином (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жизненно важных центров). В то же время кодеин более пригоден для назначения внутрь (биодоступность кодеина 50 %). В качестве обезболивающего средства кодеин применяют обычно в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, например с парацетамолом.

Значительно чаще кодеин используют как противокашлевое средство. Кодеин угнетает кашлевой центр в дозах, не влияющих на центр дыхания. Возможна лекарственная зависимость к кодеину.

Дигидрокодеин (Dihydrocodeine) назначают внутрь в качестве обезболивающего и противокашлевого средства. Обезболивающий эффект развивается через 2–4 ч; длительность действия – 12 ч. Применяют дигидрокодеин при болевом синдроме, связанном с травмами, переломами, ожогами, злокачественными новообразованиями, при послеоперационных болях.

Героин (Heroin) активнее морфина (3 мг героина по действию равны 10 мг морфина). В организме быстро гидролизуется в активный 6-моноацетилморфин, который так же, как и героин, высоколипофилен, легко проникает в ЦНС и превращается в морфин. В результате при применении героина эйфория развивается быстрее и более выражена, чем при применении морфина. Поэтому героин может вызывать особенно тяжелую лекарственную зависимость. В большинстве стран применение этого препарата запрещено.

Дата добавления: 2014-10-15