Ациклические библиотеки

Примеры комбинаторного синтеза

Скрининг на грануле

Иногда структуры удается тестировать прямо на твердой фазе. Такой скрининг на грануле предполагает взаимодействие с мишенями, которые мечены ферментами, флюоресцирующей меткой, радионуклидами или хромофорами. Положительная реакция регистрируется по флюоресценции или изменению окраски. Такой метод является очень быстрым и дает возможность анализировать 10⁸ гранул. Активные гранулы могут быть отсортированы микроманипуляцией с последующим установлением строения активного соединения. Однако, может наблюдаться так называемая фальшивая отрицательная активность из-за пространственных трудностей взаимодействия твердой фазы с мишенью. Поэтому все же надежнее удалять синтезированную молекулу с гранулы. Однако иногда бывает, что соединение становится нерастворимым в пробе и дает отрицательный результат, тогда как оно давало положительный эффект находясь на твердой фазе.

Комбинаторная химия удовлетворяет требованиям быстрого получения новых лидеров в различных областях. Большинство ранних работ по комбинаторной химии были в области получения пептидов с использованием твердофазных процедур. Это привело к получению новых ингибиторов протеаз HIV, антимикробных препаратов, лигандов опиатных рецепторов и ингибиторов протеаз аспартамовой кислоты. Однако, пептиды не идеальные кандидаты для лекарственных средств, они обычно обладают слабой оральной активностью, поскольку неустойчивы для пищеварительных ферментов.

Первым опытом получения иных соединений явилась попытка использования таких процедур для получения пептидов на основе неприродных аминокислот. Кроме того, пептиды могут быть модифицированы путем различных превращений, например реакциями N‑метилирования. Пептиды могут быть получены также связыванием N‑замещенных глицинов, давая продукты, которые известны как пептоиды, в которых боковые цепи связаны с азотом, а не с α‑углеродом. Некоторые из них могу служить лигандами для различных важных рецепторов и демонстрируют повышенную метаболическую стабильность.

Кроме библиотек пептидов и пептидоподобных структур в ряду ациклических соединений в качестве примера можно привести библиотеку на основе четырехкомпонентной реакции Уги. Синтезирована методом ОГОС на смоле Ринка 96-членная библиотека N-ациламиноалкиламидов из четырех компонентов: 32 карбоновых кислот, одного амина, восьми альдегидов и одного изоцианида:

Описана библиотека 12000 триазинов. Избыток цианурхлорида реагирует с иммобилизованнм амином с образованием замещенного хлортриазина. Затем второй атом хлора замещается на аминогруппу, а третий, менее реакционно способный, атом хлора замещается при повышенной температуре.

Дата добавления: 2014-10-15