Ферменты, проявляющие свою активность в присутствиии металла

Современная, так называемая рациональная, химиотерапия (направленное применение лекарственных препаратов в медицине) должна основываться на точном знании механизма действия лекарственных средств на биосинтез ферментов, на активность уже синтезированных ферментов или на регуляцию их активности в организме.

Иногда для лечения некоторых болезней используют избирательно действующие ингибиторы. Так, ингибитор ряда протеиназ (трипсина, химотрипсина) трасилол широко применяется для лечения острого панкреатита – болезни, при которой уровеньтрипсина и хемотрипсина в крови резко возрастает. Знание избирательного ингибиторного действия некоторых природных и синтетических соединений (так называемых антиметаболитов) на ферменты может служить методологической основой для разработки эффективных методов синтеза химиотерапевтических препаратов. Этот путь открывает широкие возможности для направленного воздействия на синтез ферментов в организме и регуляции интенсивности метаболизма при патологии.

4. ИНГИБИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ

Это снижение каталитической активности фермента под действием ингибиторов.

Ингибиторы ферментов принято делить на 2 класса: обратимые и необратимые.

Обратимые ингибиторы связываются с ферментом слабыми нековалентными связями и при определенных условиях легко отделяются от фермента.

Обратимые ингибиторы бывают конкурентными и неконкурентными.

1. конкурентное ингибирование – это обратимое снижение скорости ферментативной реакции, вызванное ингибитором, связывающимся с активным центром фермента и препятствующим образованию фермент-субстратного

комплекса.

Такой тип ингибирования наблюдают, когда ингибитор – структурный аналог субстрата, в результате возникает конкуренция молекул субстрата и ингибитора за место в активном центре фермента.

В этом случае с ферментом взаимодействует либо субстрат, либо ингибитор, образуя комплексы фермент-субстрат или фермент-ингибитор.

Классический пример конкурентного ингибирования - ингибирование сукцинат-дегидрогеназной реакции малоновой кислотой.

Сукцинат связывается с активным центром фермента сукцинатдегидрогеназы.

В ходе ферментативной реакции происходит отщепление двух атомов водорода от сукцината и присоединение их к коферменту ФАД. В результате образуется фумарат, который высвобождается из активного центра сукцинатдегидрогеназы. Малоновая кислота – структурный аналог сукцината и может также взаимодействовать с активным центром сукцинатдегидрогеназы.

При этом химическая реакция не идет.

Многие лекарственные препараты оказывают свое терапевтическое действие по механизму конкурентного ингибирования. Например, аммониевые основания ингибируют ацетилхолинэстеразу, катализирующую реакцию гидролиза ацетилхолина на холин и уксусную кислоту. При добавлении ингибитора активность ацетилхолинэстеразы уменьшается, концентрация ацетилхолина (субстрата) увеличивается, что сопровождается усилением проведения нервного импульса. Ингибиторы холинэстеразы используют при лечении мышечной дистрофии. Эффективные ацетилхолинэстеразные препараты – прозерин, эндрофоний.

А. присоединение ацетилхолина в активном центре фермента.

Б. присоединение конкурентного ингибитора – прозерина в активном центре фермента.

В. присоединение конкурентного ингибитора – эндрофония в активном центре фермента. Эндрофоний связывается в активном центре ацетилхолинэстеразы, препятствуя присоединению ацетилхолина.

2. неконкурентное ингибирование – ингибирование ферментативной реакции, при котором ингибитор взаимодействует с ферментом в участке, отличном от активного центра.

Неконкурентный ингибитор связывается либо с ферментом, либо с фермент-субстратным комплексом, образуя неактивный комплекс. Присоединение неконкурентного ингибитора вызывает изменение конформации молекулы фермента таким образом, что нарушается взаимодействие субстрата с активным центром фермента, что приводит к снижению скорости ферментативной реакции.

Необратимое ингибирование наблюдается в случае образования ковалентных связей между молекулой ингибитора и фермента.

Чаще всего модификации подвергается активный центр фермента. В результате фермент не может выполнять каталитическую функцию.

К необратимым ингибиторам относят ионы тяжелых металлов (ртути, серебра, мышьяка), которые в малых концентрациях блокируют сульфгидрильные группы активного центра.

Субстрат при этом не может подвергаться химическому превращению.

Необратимые специфические и неспецифические ингибиторы

Специфические ингибиторы блокируют определенные группы активного центра фермента.

Например, диизопропилфторфосфат (ДФФ) специфически реагирует лишь с одним из многих остатков серина в активном центре фермента. ДФФ относят к специфическим необратимым ингибиторам «сериновых» ферментов, так как он образует ковалентную связь с гидроксильной группой серина, находящегося в активном центре.

Ацетат йода легко вступает в реакции с SH-группами остатков цистеина любых белков, поэтому его относят к неспецифическим ингибиторам.

Пример лекарственного препарата, действие которого основано на необратимом ингибировании ферментов – аспирин.

Дата добавления: 2014-10-17