Требования, предъявляемые к персоналу и спецодежде

К персоналу и технологической одежде, предназначенной для зон разных типов, предъявляются следующие требования:

Класс D: Волосы должны быть покрыты. Следует носить за­щитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или

бахилы.

Класс С: Волосы должны быть покрыты. Следует носить костюм с брюками (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегаю­щий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должна выделять ворс или частицы.

В помещениях класса чистоты А/В следует носить стериль­ные брючный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы, маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности, следует использовать одноразовую или специализированную тех­нологическую одежду и обувь с минимальным ворсоотделением и пьтлеемкостью. Нижняя часть брюк должна быть спрятана внутрь бахил, а рукава — в перчатки.

К работающим в чистых зонах, необходимо предъявлять вы­сокие требования в отношении личной гигиены и чистоты. В чис­тых помещениях нельзя носить ручные часы, ювелирные изде­лия, косметику.

Большое значение играет и частота смены одежды, завися­щая от климатических условий и времени года. При наличии кондиционного воздуха одежду рекомендуется менять не реже 1 раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчат­ки следует менять после каждого контакта с кожей лица, а также в любом случае, когда возникла опасность их загрязнения.

Весь персонал (включая занятый уборкой и техническим об­служиванием), работающий в чистых зонах, должен проходить систематическое обучение по предметам, которые относятся к пра­вильному производству стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии.

Требования к технологическому процессу. Производство стерильных лекарственных средств должно осу­ществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принци­пов и правил надлежащей производственной практики, что необ­ходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.

Не допускается производить различные лекарственные сред­ства одновременно или последовательно в одном и том же поме­щении за исключением тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.

Контроль в процессе производства, осуществляемый в произ­водственных помещениях, не должен оказывать отрицательного влияния на технологический процесс и качество продукции.

На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять меро­приятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию.

Интервалы времени между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должны быть минимальны и иметь ограничения (лимиты времени), установлен­ные в процессе валидации.

Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещает­ся производить и фасовать в помещениях, предназначенных для производства других лекарственных средств.

Источники воды, оборудование для обработки воды и обрабо­танную воду необходимо регулярно контролировать на химичес­кую и микробиологическую контаминацию, а также, при необхо­димости на контаминацию эндотоксинами, чтобы гарантировать соответствие качества воды требованиям нормативно-технической документации.

Любой газ, контактирующий в ходе технологического процесса с растворами или другой промежуточной продукцией должен пройти стерилизующую фильтрацию.

Материалы, которым свойственно образование волокон с их возможным выделением в окружающую среду, как правило, не должны применяться в чистых помещениях; а при ведении технологического процесса в асептических условиях их использование полностью запрещается.

После стадий (операции) окончательной очистки первичной упаковки и оборудования при дальнейшем ведении технологического процесса они не должны использоваться таким образом, чтобы не происходила их повторная контаминация.

Эффективность любых новых методик, замены оборудования и способов ведения технологического процесса должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять согласно разработанным графикам.

В создании условий, предотвращающих возможность микробного обсеменения инъекционного раствора, важную роль играет оборудование, реализующее технические процессы. Это определяет ряд требований к конструкции, выбору форм, материалов и покрытий деталей технологического оборудования.

Требования к технологическому оборудованию. Производственное оборудование не должно отрицательно вли­ять на качество продукции. Части или поверхности оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из ма­териалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают аб­сорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

2. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

7. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- стерильные и асептически приготовляемые лекарственные формы для инъекций

- условия производства

- классы чистоты производственных помещений

- требования GMP.

Тема лекции №2: Стекло и полимерные материалы для производства ампул, флаконов и шприц-тюбиков. Выделка ампул и подготовка их к наполнению.

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Ампулы как вместилища для инъекционных растворов. Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной емкости (1, 2, 3, 5, 10, 20 и 50мл) и формы, состоящие из расширенной части -- корпуса (пульки), куда помещаются лекарственные вещества (в растворе или другом состоянии) и 1—. 2 капилляра («стебли»), служащие для наполнения и опорожнения ампул. Капилляры могут быть ровные или с пережимом. Выпускаются ампулы шприцевого и вакуумного наполнения с различной маркировкой.

Ампулы вакуумного наполнения:

ВПО - вакуумного наполнения с пережимом, открытая;

ВО — вакуумного наполнения без пережима, открытая.

Ампулы шприцевого наполнения:

ИП-В — шприцевого наполнения, открытая;

ИП-С — шприцевого наполнения с раструбом, открытая; С — спаренная; Г — для глицерина.

Стекло для инъекционных растворов. Получение, технические требования. Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В состав стекла входят различные оксиды: Si0₂, Na₂0, CaO, MgO, B_a0₃, A1₂0₃ и др. Среди видов неорганических стекол (боросиликатные, боратные и др.) боль­шая роль в практике принадлежит стеклам, сплавленным на основе кремнезема — силикатного стекла. Вводя в его состав определенные оксиды, получают стекла с заранее заданными физико-химическими свойствами. Наиболее простой состав имеет стекло, полученное расплавлением кварцевого песка (состоящего из 95—98% кремния диоксида) до образования стекловидной массы, используемой для изготовления так называемой кварцевой посуды, обладающей большой термической и химической стойкостью.

Однако изготовить и запаять ампулу из кварцевого стекла невозможно, ввиду его высокой температуры плавления (1550— 1800 °С). Поэтому для понижения температуры плавления в состав стекла добавляют оксиды металлов, введение которых уменьшает его химическую устойчивость. Для повышения химической устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия. Намного увеличивает термическую устойчивость добавление в состав стекла магния оксида. Регулирование содержания бора, алюминия и магния оксидов повышает ударную прочность и снижает хрупкость стекла. Изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К ампульному стеклу предъявляются следующие требования: бесцветность и прозрачность — для контроля на отсутствие меха­нических включений и возможности обнаружения признаков пор­чи раствора; легкоплавкость — для осуществления запайки ампул; водостойкость; механическая прочность — для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транс­портировки и хранения (это требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра ампул); термическая стойкость — способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, в частности при стерилизации; химическая стойкость, гарантирующая стабильность всех компонентов препарата.

Химическая стойкость стекла. Химическая стойкость характеризует сопротивляемость стекол разрушающему действию агрессивных сред. Присутствие катионов щелочных металлов вызывает разрыхление тетраэдрической решетки, понижение вязкости и температуры его плавления. Ионы этих металлов в стекле связаны относительно слабо и поэтому обладают значительной подвиж­ностью. Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном контакте с водой или водными растворами (особенно при нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные составные части, т. е. подвергается процессу выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла.

Выщелачивание — это переход из структуры стекла, преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию.

Механизм взаимодействия раствора с поверхностью ампул можно представить следующим образом: на поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочноземельных металлов. При контакте слабокислых и нейтральных растворов слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды. Образуется гелевая пленка кремниевой кислоты, толщина которой постепенно увеличивается, что затрудняет выход ионов металлов из внутренних слоев стекла. В связи с этим процесс выщелачивания, начавшийся быстро, постепенно затухает и прекращается примерно через 8 мес.

При воздействии щелочных растворов пленка не образуется, а происходит растворение поверхностного слоя стекла с разрывом связи Si-0-Si и образованием групп Si-O-Na, в результате чего самый верхний слой стекла полностью переходит в раствор, подвергается гидролизу и приводит к изменению рН раствора.

Важно также учитывать удельную поверхность контакта раствора со стеклом ампулы. Так, в мелкоемких ампулах она больше, поэтому их химическая стойкость должна быть более высокой.

При этом возможно:

- выпадение свободных оснований алкалоидов из их солей;

- осаждение веществ из коллоидных растворов в результате изменения рН;

- осаждение гидроокисей или окислов металлов из их солей;

- гидролиз сложных эфиров, гликозидов и алкалоидов, имеющих сложноэфирное строение (атропин, скополамин и др.);

- оптическая изомеризация активных веществ с образова­нием физиологически неактивных изомеров, например, алкалоидов спорыньи;

- окисление веществ, чувствительных к действию кислорода в нейтральной или слабощелочной среде, например, морфина, адреналина и др.

Выщелачивание из стекла ионов кальция может привести к образованию осадков труднорастворимых кальциевых солей, что наблюдается в растворах, содержащих фосфаты (в случае исполь­зования буферов) или кислый сульфит, пиросульфит натрия (добав­ляемые ингибиторы окисления). В последнем случае после окисле­ния ионов сульфита до сульфата образуются кристаллы гипса.

Известны случаи выделения чистого кремнезема в виде кристаллов и чешуек, иногда называемых блестками.

Особенно часто появляются новообразования при ампулировании солей магния, когда в осадок выпадают нерастворимые соли силикатов магния. В связи с этим для водных растворов алкалоидов и других нестойких лекарственных веществ требуются ампулы из нейтрального стекла. Для масляных растворов можно использовать ампулы из щелочного стекла.

Химическую стойкость внутренней поверхности ампул можно повысить, изменив ее поверхностную структуру. При воздействии на стекло водяным паром или двуокисью серы и водяным паром при повышенной температуре на стекле образуется слой сульфата натрия, а ионы натрия в стекле частично заменяются водородными ионами. Обогащенный Н-ионами, слой имеет повышенную механическую прочность и затрудняет дальнейшую диффузию ионов щелочных металлов. Однако такие слои имеют небольшую толщину и при длительном хранении препарата в ампуле процесс выделения щелочи может возобновиться.

Наиболее часто применяют способ обработки поверхности ампул силиконами. Силиконы — кремнийорганические соедине­ния, имеющие строение:

СН₃ СН₃ СН₃ СН₃

СН₃ — Si — О — Si — О — Si — О -Si -СН₃

СН₃ СН₃ СНз СН₃

Отдельные цепочки могут соединяться кислородными мостиками, образуя двухмерные и трехмерные полимерные решетки. Характерная особенность силиконов - - их химическая нейтральность и физиологическая безвредность.

В фармацевтической промышленности для покрытия стекла используют готовые полимеры в виде растворов или эмульсий. При погружении очищенного стекла в 0,5 — 2% раствор силиконового масла в органическом растворителе или в эмульсию силиконового масла, разбавленную водой в соотношении 1:50—-1:10000, происходит абсорбция молекул масла на поверхности стекла. Для получения прочной пленки сосуды нагревают в течение 3—4 ч при температуре 250 °С или полчаса при температуре 300— 350 °С. Более простой способ — обработка ампул водной эмульсией силикона с последующей сушкой в течение 1—2 ч при 240 °С.

Силиконы способны покрывать стекло пленкой толщиной 6-10~⁷ мм, обработанная поверхность становится гидрофобной, прочность изделия повышается. Наряду с положительными сторонами силиконирования стеклянных изделий, имеются и отрицательные. Силиконовая пленка несколько понижает мигра­цию щелочи из стекла, но не обеспечивает достаточной защиты стекла от коррозии. С помощью силикона нельзя предотвратить коррозию низкосортного стекла, так как одновременно со стеклом подвергается воздействию среды и тонкая силиконовая пленка. При запайке капилляров возможно разрушение пленки силикона, что может привести к образованию в инъекционном растворе

взвеси.

Другие способы устранения процесса выщелачивания:

— использование неводных растворителей;

— раздельное ампулирование лекарственного вещества и

растворителя;

— обезвоживание препаратов;

— замещение стекла другими материалами.

Однако силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих пор не нашли широкого применения у нас в стране.

Таким образом, перечисленные выше факторы влияют на стабильность инъекционных растворов в ампулах.

Классы и марки ампульного стекла. В зависимости от качественного и количественного состава, а также получаемых свойств в настоящее время различают два класса и несколько марок стекла, используемого в производстве инъекционных лекарственных форм. Составы некоторых марок ампульного стекла приведены в табл.

Марки и состав ампульного стекла

Марки стекла	Состав стекла, % от массы
	Si02 +0,50	А1203 4-0,20	В203 +0,25	CaO+MgO 4-0,30	Na2O +0,25	К20 -^0,20	Fe303 +0,30	Mn02 +0,50	BaO +0,20
НС-3	72,80	4,50	6,0	6,90	8,10	1,70	—	_	—
НС-1	73,00	4,50	4,00	8,00	8,50	2,0	—	—	—
СНС-1	67,00	4,10	5,20	6,30	7,50	2,0	2,90	5,0	_
НС-2 НС-2А	73,00	3,5	2,50	8,00	11,00	2,0	—	—	—
АБ-1	73,00	3,0	_	9,50	13,50	1,0	—	—	—
XT	74,00	5,0	8,00	1,20	5,00	2,80	—	_	4,0
ХТ-1	72,00	6,0	10,50	0,80	6,70	1,80	__	__	2,20

Определение основных показателей ампульного стекла.

Качество ампульного стекла оценивают по следующим параметрам:

— водостойкость;

— щелочестойкость;

— остаточные напряжения;

— термическая стойкость;

— химическая стойкость;

— светозащитные свойства (для марки СНС-1).

Для ампул марки УСП-1 введены дополнительные требования:

— сила излома ампул с цветным кольцом;

— радиальное биение стебля ампул.

Основные физико-химические свойства ампульного стекла долж­ны соответствовать требованиям, указанным в ТУ У 480945-005-96.

Водостойкость. Три пробы из 300 г измельченного стекла с массой по 11,0 г обезжиривают этанолом и ацетоном и сушат при температуре 140 °С. Три точные навески по 10,0 г помещают в колбы с 50 мл свежекипяченой воды дистиллированной с исходным значением рН 5,5. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин при температуре 121 °С (0,10—ОД 1 мПа). После охлаждения их содержимое титруют 0,02 М раствором кислоты хлористоводородной в присутствии метилового красного до перехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого. Водостойкость стекла X (мл/г) вычисляют по формуле:

V₁ – V₂

Х=---------------

т

где V₁ - объем раствора кислоты хлористоводородной, израсхо­дованный на титрование испытуемого раствора, мл;

V₂ - средний объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл; масса стекла, г.

Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10—0,15 дм² смеси равных объемов 0,5 М раст­вора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидрокарбоната при кипячении в течение 3-х ч. Перед испытанием и после воздействия щелочных растворов образцы моют, высушивают при температуре 140 °С до постоянной массы и взвешивают.

Щелочестойкость стекла X (мг/дм²) рассчитывают по формуле:

т -m_l

Х=--------------------

S

где т- масса образца до обработки, мг;

m- масса образца после воздействия щелочей, мг;

S - площадь поверхности образца, дм².

Остаточные напряжения. Чем резче охлаждение, тем значительнее температурный перепад внутри стекла, тем больше будут силы растяжения в поверхностных и силы сжатия во внутренних слоях стенок ампул. При быстром нагревании ампул, наоборот, в наружных слоях стенок возникают силы сжатия, а во внутренних — силы растяжения. Сопротивление стекла сжатию во много раз выше сопротивленния его растижению. Поэтому ампулы, как и другие стеклянные изделия при быстром нагревании, чем при быстром охлаждении.

Напряжения, называются оставшиеся в стекле после охлаждения, называются остаточными; если напряжения исчезают, то их называют временными. Остаточные напряжения и определяют термическую устойчивость ампулы.

Остаточные напряжения определяют поляризационно-оптическим методом с помощью полярископа-поляриметра ПКС-125,ПКС-250, ПКС-500. Этот метод основана разности хода лучей в испытуемом образце, если он имеет остаточное напряжения.

Разность хода лучей Д (нм) вычисляют по формуле:

Д=-----------------------

где А — при зеленом светофильтре (540 нм)

ф — угол поворота лимба анализатора, град.

Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, млн. 1 вычисляют по формуле:

Д=

где I — длина пути луча в напяженном стекле, см.

Не допускаете остаточное напряжение, содержащее удельную разность хода Д более 8 млн. для снятия остаточных напряжений стеклянные изделия подвергают отжигу.

Термическая стойкость. Ампулы должны обладать термической стойкостью, т. е.не разрушаться при резких колебаниях температуры (при стерилизации ГОСТу 17733: 50 ампул выдерживают при температуре 18 ^о С 30 мин., затем помещают в сушильный шкаф не менее чем на 15 мин. При температуре, указанной в ГОСТе. После этого ампулы погружают в воду с температурой 20- 1 ^о С и выдерживают не менее 1 мин.

Термостойкими должны быть не менее 98% ампул от взятых на прверку. Ампулы должны выдерживать перепад температур:

Марка стекла	Перепад температур
АБ-1 HC-1 УСП-1 СНС-1 НС-1

Химическая стойкость. Для оценки химической стойкости ампульного стекла прменяют различные методы определения: с помощью различных кислотно-основных индикаторов (по изменению окраски), с помощью рН-метра (по сдвигу рН); весовые методы (по количеству выщелочившихся компонентов из взвешенных стеклянных образцов при контактировании с водой) и т. д.

В качестве контрольных образцов обычно используют воду очищенную и различные специальные растворы лекарственных веществ, контактирующие со стеклом ампул при изготовлении инъекционных растворов и их хранении.

Официнальный метод определения химической стойкости ампульного стекла — метод определения с помощью рН-метра, принятый ОСТом 64-2-485-85. Ампулы, дважды промытые горячей водой, дважды ополаскивают водой деминерализованной и заполняют водой очищенной, имеющей рН 6,0±2,0 и температуру 20±5 °С до номинальной вместимости. Запаянные ампулы стерилизуют в автоклаве при 0,10—0,11 МПа (120+-1 °С) в течение 30 мин. Затем ампулы охлаждают до температуры 20±5 °С, проверяют их герметичность и вскрывают капилляры. При помощи рН-метра определяют сдвиг рН воды, извлеченной из ампул, по отношению к рН исходной воды. Установлены нормы изменения значения рН для ампул: стекла УСП-1 — не более 0,8; НС-3 -0,9; СНС-1 — 1,2; НС-1 — 1,3; АБ-1 — 4,5.

Количество сосудов из одной партии для проверки химической стойкости должно соответствовать данным таблицы:

Номинальная вместимость, мл	Количество сосудов, шт.
1,0
От 1,0 до 5,0 (вкл.)
От 5,0 до 20,0 (вкл.)
Свыше 20,0

Из других известных методов простотой отличается метод определения химической стойкости ампулъного стекла с помощью кислотно-основного индикатора фенолфталеина (предложен Д. И. Поповым и Б. А. Клячкиной). Ампулы заполняют водой для инъекций с добавлением 1 капли 1% раствора фенолфталеина на каждые 2 мл воды, запаивают и стерилизуют при 120 °С в течение 30 мин. Ампулы, в которых вода после стерилизации не окрасилась, относятся к первому классу. Содержимое окрашенных ампул титруют 0,01н раствором кислоты хлористоводородной, по количеству которой определяется химическая стойкость ампульного стекла. Если на титрование до обесцвечивания раствора ее израсходовано менее 0,05мл -- ампулы относятся ко второму классу, более 0,05 мл — ампулы считаются непригодными для хранения инъекционных растворов.

Можно также определить химическую стойкость ампульного стекла по изменению окраски метилового красного. При этом

ампулы заполняют кислым раствором метилового красного до необходимого объема, запаивают и стерилизуют в стерилизаторе при 120 °С в течение 30 мин. Если после охлаждения окраска всех ампул не изменилась в желтую, то такие ампулы пригодны для использования.

Светозащитные свойства. Эти свойства испытывают у ампул, из­готовленных из нейтрального светозащитного стекла измерением све-топропускания в области спектра от 290 до 450 нм (ГОСТ 17651-72).

Из цилиндрической части ампулы вырезают образец, тщательно промывают его, протирают, высушивают и помещают параллельно щели спектрофотометра СФД-2. Определяют максимальный процент светопропускания, который должен составлять при толщине стенки ампулы от 0,4 до 0,5 мм 35%; от 0,5 до 0,6 мм — 30%; от 0,6 до _0>7 мм — 27%; от 0,7 до 0,8 мм — 25% и от 0,8 до 0,9 мм — 20%.

Сила излома ампул с цветным кольцом определяется на уста­новке,.со следующими ха­рактеристиками:

- скорость испытания -10 мм/мин;

- предел измерения силы -200 Н;

- температура проверяемой ампулы 20±5 °С.

Количество ампул с цветным кольцом излома для определения силы излома должно быть не менее 0,01% от всей партии ампул.

Сила излома ампул с цветным кольцом излома должна соответст­вовать следующим показателям:

Количество ампул с цветным кольцом излома для определе­ния силы излома должно быть не менее 0,01% от партии.

Номинальная вместимость, мл	Сила излома, Н	Длина £-/1+/н> мм
2 10	От 30 до 70 (вкл.) От 30 до 70 (вкл.) От 30 до 90 (вкл.)	36 = 18 + 18 36 = 18 + 18 60 - 22 + 38

Радиальное биение стебля ампул относительно оси корпуса.

Радиальное биение стебля ампул относительно оси корпуса и радиальное биение конических концов относительно оси цилиндрической части ампулы типа Г проверяется с помощью универсальной стойки типа СТ по ГОСТу 10197 или ТУ 2-034-623, призмы проверочной по ТУ 2-034-439 или ТУ 2-034-812 и индикатора часового типа по ГОСТу 577.

Проверяемую ампулу укладывают на проверочную призму, подводят наконечник индикатора к стеблю ампулы, а для ампул типа Г — к коническому концу и вращают ампулу на 360°. Разность наибольшего и наименьшего показаний индикатора не должна превышать значений, указанных ниже:

Тип ампул	Размер ампул, мм	Вместимость, мл
ИП ИП ИП ВО и С ВО и С ВПО	1,0 1,2 1,5 1.7 2,0	1—2 5, 10, 20 1, 2, 3

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

2. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

7. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- стекло и полимерные материалы для производства ампул, флаконов и шприц-тюбиков

- выделка ампул и подготовка их к наполнению.

Тема лекции №3: Стабилизация растворов для инъекций. Очистка растворов для инъекций от механических примесей. Фильтрующие установки в заводских условиях.

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Лекарства заводского производства, приготовляемые в условиях асептики. Лекарственные формы для инъекций: ампулированные растворы, суспензии, эмульсии, порошки, таблетки. Требования к лекарственным формам для инъекций. Требования к условиям для производства лекарств в асептических условиях. Классы чистоты помещений. Требования к персоналу, спецодежде, применяемому оборудованию. Требования GMP.

Растворители для инъекционных лекарственных форм. Водоподготовка. Получение воды для инъекций в заводских условиях.

Деминерализованная вода. Способы получения. Использование деминерализованной воды и заводские установки для ее получения.

Неводные растворители и сорастворители. Растительные масла, спирты, эфиры, амиды, сульфоны.

Производство ампул и флаконов. Стекло для производства ампул, Марки стекла. Свойства ампульного стекла. Использование полимерных материалов. Шприц-тюбики.

Подготовка стеклодрота. Выделка ампул. Типы ампул. Подготовка ампул к наполнению. Способы мойки ампул, аппараты, их устройство и принцип работы. Сушка и стерилизация ампул.

Приготовление инъекционных растворов в заводских условиях. Проблема исходных лекарственных веществ. Депирогенизация, перекристаллизация, стерилизация. Дополнительная очистка в процессе получения растворов. Пути стабилизации инъекционных растворов. Стабилизаторы. Газовая защита. Консерванты.

Очистка растворов от механических примесей. Фильтрующие материалы и установки. Стерильная фильтрация.

Наполнение ампул, способы, их особенности и недостатки. Запайка ампул. Запайка ампул с газовой защитой и в атмосфере пара. Контроль качества запайки.

Способы стерилизации инъекционных растворов в ампулах, флаконах, шприц-тюбиках. Автоматический контроль режима стерилизации. Проверка герметичности ампул.

Оценка качества готовой продукции. Контроль стерильности, понятие о стерильной серии.

Этикетировка ампул. Автоматы для упаковки ампул. Номенклатура водных и масляных растворов для инъекций.

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

2. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

7. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- стабилизация растворов для инъекций

- очистка растворов для инъекций от механических примесей

- фильтрующие установки в заводских условиях.

Тема лекции №4: Способы наполнение ампул. Запайка ампул. Стерилизация растворов для инъекций. Газовая и паровая защита растворов.

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Подготовка ампул к наполнению. Данная стадия включает следующие операции: вскрытие капилляров, отжиг ампул, их мойка, сушка и стерилизация.

Вскрытие капилляров. В настоящее время на заводах капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними.

Привод транспортирующего устройства приставки осуществля­ется непосредственно от автомата. В качестве режущего инструмента здесь используется дисковый стальной нож, приводимый во вращение специальным высокоскоростным электродвигателем. Ампулы, подлежащие резке, поступают из лотка автомата на транспортные линейки приставки, которые их последовательно переносят от одного рабочего узла к другому и после обработки заталкивают в питатель (бункер). С помощью рычага ампулы плав­но подводятся во вра­щение роликом. Откол части капилляра осуществляется тер­моударом с помощью горелки, затем обре­занный конец оплав­ляется. Для непрерывной работы приставка имеет два пи­тателя, работающих попеременно.

Для резки капил­ляров ампул применя­ют и самостоятельные автоматы, один из которых, предложенный П.И. Резепиным.

Кассету с ампулами выставляют в бункер автомата. Ам пулы поступают в отверстие вращающе­гося барабана, который подводит каж­дую ампулу к бруску для подрезки капил­ляров. При этом вращающийся в обрат­ном направлении барабана зубчатый резиновый диск придает ампуле враща­тельное движение и брусок наносит на ка­пилляр ровный штрих. Затем капилляр обламывается обламывателем и вскры­тая ампула поступает в приемник для на­бора в кассеты.

Как было сказано ранее, в момент вскрытия капилляров ампул происходит засасывание внутрь образующихся при раз­ломе стекла частиц стеклянной пыли и окружающего воздуха с содержащимися в нем механическими частицами, что связа­но с разрежением внутри ампулы. Для пре­дотвращения данного явления в машинах для резки ампул необходимо обеспечить их предварительный подогрев, подавать в зону резки чистый профильтрованный воздух и установить в месте нанесения риски узел обмыва капилляра ампу­лы фильтрованной обессоленной водой. Эти мероприятия позволя­ют снизить загрязнение ампулы и облегчают в дальнейшем процесс их внутренней мойки. Дальнейшее развитие ампульного производ­ства идет по пути создания специального оборудования, автомати­ческих поточных линий ампулирования; в этих условиях целесо­образно вскрытие ампул производить непосредственно в линии, так как при этом возможно сохранить практически стерильную среду внутри ампулы, полученную благодаря нагреву стекла до высокой температуры в процессе формования.

Отжиг ампул. Изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномер­ного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стек­ле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом, при резком охлаждении напряжения в сокращающемся внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится.

Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул повышается при тепловой стерилизации.

Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этой температуре и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время их хранения. Для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используют прибор — полярископ, на экране которого места, имеющие внутреннее напряжение, окрашены в желто-оранжевый цвет. По интенсивности окраски можно приблизительно судить о величине напряжений в стекле. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом.

Устройство туннельной печи Мариупольского завода техно­логического оборудования изображено на рис. 19.9.

Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и охлаждения ампул. На верхнем своде камеры нагрева и выдержки в тоннеле установлены газовые горелки инфракрасного излучения типа ГИИВ-2, под нижними чугунными плитами, образующими пол печи, помещены горелки инжекторного типа. Для отжига ампулы загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх; в одном контейнере помещается около 500 ампул вместимостью 10 мл. Кассеты в туннеле перемещаются с помощью цепного конвейера.

В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560—580 °С с выдержкой при этой температуре около 10 мин. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть (по ходу движения) подается противотоком воздух, прошедший вторую часть и имеющий температуру около 200 °С. В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 мин. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60 °С за 5 мин, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.

Принятый двухступенчатый процесс охлаждения исключает возможность возникновения повторных напряжений в стекле ампул. Над верхним сводом печи установлен вентилятор подачи воздуха для охлаждения ампул. Боковые стены печи имеют смотровые окна для наблюдения за работой горелок.

На ряде заводов ампулы отжигают в специальных печах с электронагревом, устройство которых не имеет принципиальных отличий от вышеописанных печей с газовыми горелками. Отжигаемые в этой печи ампулы нагреваются с помощью электрических нагревателей, расположенных в зонах нагрева и выдержки. Для транспортирования контейнеров с ампулами печь имеет цепной конвейер, под и над которым установлены нагревательные спирали из хромоникелевой проволоки. Внутри печь выложена фасонным огнеупорным кирпичом. На выходе в печь подается воздух, движущийся в направлении, противополож­ном движению контейнеров с ампулами.

На операции отжига ампул заканчивается первая часть технологического процесса ампульного производства.

Последующие операции обработки ампул совершаются во второй его части, а именно — в процессе ампулирования, и выполняются на участках ампульного цеха.

Способы мойки ампул. После отжига ампулы в металлических контейнерах поступают в цех ампулирования на участок набора ампул в кассеты. Этот процесс предшествует мойке ампул.

Крупноемкие ампулы в кассеты набираются вручную. Набор мелкоемких ампул (1, 2, 3, 4 и 5 мл) выполняют на автоматах (машинах Резепина), выпускаемых серийно Мариупольским заводом технологического оборудования. Автомат набирает ампулы в перфорированные кассеты, изготовленные из нержавеющей стали. В верхней части автомата расположен подвижный бункер, в который загружаются ампулы. При перемещении бункера ампулы сначала укладываются в ячейки поворотной рамки, которая,, поворачиваясь в верти­кальное положение, направляет их в отверстия кассеты, расположенные в шахматном порядке. Число открытых желобков поворотной рамки при каждом рабочем цикле регулируется шторками.

После укладки очередного ряда стол с кассетой перемещается на один шаг и цикл повторяется. При укладке последнего ряда кассеты машина останавливается конечным выключате­лем и стол возвращается в исходное по­ложение. Кассеты, наполненные ампулами, снимают вручную и передают на следующие операции согласно технологическому процессу: мойку, сушку, наполнение.

Мойка ампул — одна из самых ответственных стадий ампуль­ного производства. Различают наружную и внутреннюю мойку.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2 Мариупольского завода технологического оборудования. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета вращается, чем и достигается равномерная обмывка ампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1—2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул осуществляется вакуумным, ультра­звуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым способами.

Наиболее распространен в отечественной технологии вакуумный способ мойки. Кассету с ампулами помещают в герметично закрытый аппарат так, чтобы капилляры после наполнения аппарата водой были погружены в воду, затем в нем создают и резко сбрасывают вакуум. При создании вакуума воздух, находящийся в ампулах, отсасывается и пузырьками проходит через водный слой. В момент сброса вакуума вода с силой устремляется внутрь ампул, омывая ее внутреннюю поверхность, затем при повторном создании вакуума вода со взвешенными в ней механическими примесями, ранее находившимися на стенках ампул, отсасывается и сливается из аппарата. Цикл повторяется многократно.

Простой вакуумный способ мойки малоэффективен, так как не может обеспечить требуемой чистоты ампул. Для отделения частиц механических включений от стенок ампулы воздействия только одного, даже весьма сильного турбулентного потока воды, недостаточно. Наиболее ответственным моментом в процессе мойки называют скорость удаления воды из ампул со взвешенными в ней частицами. Естественно, чем выше скорость, тем эффективнее мойка. По мере отсоса внутри ампулы создается разрежение, процесс эвакуации воды замедляется, и в конце процесса при уравнивании давления скорость удаления воды практически близка к нулю. Следовательно, самая важная часть процесса протекает неинтенсивно.

Определенное влияние на вынос частиц, взвешенных в моющей среде, оказывает форма ампул. Как показал производственный опыт, эвакуация частиц из ампул с пережимом капилляра протекает хуже, чем из ампул с плавным переходом пульки в капилляр. В первом случае брак по механическим примесям увеличивается на 10—15%, что объясняется завихрением потока воды в пережиме, при отсосе ее из ампулы, и, как следствие, удержанием частиц в ампуле.

В связи с изложенным выше, в последнее время процесс вакуумной мойки был значительно усовершенствован — введено ступенчатое вакуумирование, позволившее добиться более полного удаления воды из ампул, интенсифицирован процесс за счет более резкого сброса вакуума, автоматизированы операции управления

аппаратом.

Разновидности вакуумного способа мойки: турбовакуумный,

вихревой и пароконденсационный.

Турбовакуумный способ характеризуется более эффективной мойкой за счет резкого мгновенного гашения разрежения и ступенчатого вакуумирования. Процесс проводится в турбовакуумном аппарате с автоматическим управлением по заданным параметрам.

Внутрь аппарата помещаются кассеты с ампулами капилля рами вниз, закрывается крышка и создается разрежение. Рабочая емкость аппарата заполняется горячей деминерализованной водой так, чтобы капилляры были погружены в нее. Разрежение повышается примерно в 2 раза и внутри ампулы также создается вакуум. Затем быстро открывается воздушный электромагнитный клапан большого диаметра и в аппарат мгновенно поступает профильтрованный стерильный воздух. Это создает резкий перепад давлений и вода устремляется внутрь ампул в виде турбулентного фонтанирующего потока, отделяя от поверхности загрязнения и переводя их во взвешенное состояние. Далее воздушный клапан закрывается, аппарат соединяется с вакуумной линией, разрежение вновь повышается и вода со взвешенными частицами с большой скоростью удаляется из ампул и из рабочей емкости аппарата. Высокая скорость удаления воды препятствует задержке механических частиц на стенках ампул. Затем вакуум вновь приводится к первоначальному состоянию, в рабочую емкость подается чистая вода и цикл мойки повторяется от 4 до 8 раз (в зависимости от степени загрязнения ампул). Брак при применении этого способа высок и составляет 10—20%.

Для повышения эффективности турбовакуумной мойки ампул на Таллиннском химико-фармацевтическом заводе (Эстония) разработан вихревой способ. В отличие от турбовакуумной мойки перепад давлений здесь после очередного гидроудара ступенчато возрастает за счет увеличения разрежения в аппарате. Вакуум гасится фильтрованным воздухом через 0,2—0,3 с.

В промышленности в последнее время нашел широкое применение пароконденсационный способ мойки ампул. Сущность этого способа заключается в том, что кассету с ампулами помещают в герметический аппарат, затем из аппарата и ампул паром выдавливают атмосферный воздух и аппарат наполняют горячей водой {температура 80—90 °С). Далее пар, находящийся в ампулах, конденсируют, в результате чего они почти целиком

заполняются турбулентным потоком воды. Под воздействием _возникающего вакуума вода в ампулах вскипает и мгновенно выбрасывается их них. Цикл повторяют несколько раз, меняя воду. Благодаря применению горячей воды, пара и высокоскорост­ной циркуляции жидкости этот способ значительно повышает качество очистки, а проводимая обработка ампул паром в извест­ной степени стерилизует пустые ампулы. После применения дан­ного способа мойки горячие ампулы, из которых полностью уда­лена вода, не нуждаются в сушке перед их наполнением. Данный способ не требует использования в производстве вакуумных насо­сов, относящихся к весьма водоэнергоемкому оборудованию.

Пароконденсационный способ мойки применяется в работе полу­автомата АП-30 и автоматических линий АП25М, АП2М2 и АПЗМ2.

Аппарат для пароконденсационной мойки ампул АП25М (рис. 19.11) предназначен для мойки внутренней поверхности ампул, при этом ампулы обрабатываются в специальных дисковых кассетах. Кассета с ампулами, набранными капиллярами вниз, поме-

щается в рабочую емкость ап­парата, в которой создается ва­куум. Затем подаются вода и пар, за счет конденсации ко­торых внутри ампул создается вакуум. После чего происходит заполнение ампул водой тем­пературы 80— 90 °С. Эффект высококачественной мойки до­стигается за счет интенсивного вскипания воды, находящейся в ампулах. При мгновенном вскипании вода выбрасывается из ампул с большой скоростью, отделяя от стенок ампул и ув­лекая за собой механические частицы.

Для работы к аппарату не­обходимо подключать фильт­рованный пар давлением до 3 кгс/см^а, водопровод холодной обессоленной воды, моющей воды 80 — 90 °С, а также пневмопровод с давлением сжа­того воздуха не менее 3 кгс/см².

Управление процессом осуществляется автоматически. Производительность аппарата составляет 22—30 кассет в час.

Особенность процесса пароконденсационной мойки ампул — вскипание моющей жидкости в ампуле в момент подачи в холодильник холодной воды при пониженной температуре кипения за счет создавшегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром. При разрежении 0,2—0,3 атм вода вскипает в диапазоне температур 90— 95 °С. Поэтому особенно важно обеспечить строгий контроль темпера­турного режима подаваемой в аппарат воды. Заполнение ампул с использованием эффекта гидравлического удара моющей жидкости о стенки и мгновенное вскипание всего объема жидкости обеспечивают интенсивную обработку стенок ампул с отслоением частиц от них, а бурное вытеснение жидкости — вывод в ней механических частиц.

Вибрационный способ мойки ампул. Как указывалось ранее, большую часть механических загрязнений на поверхности ампул составляют частицы стекла. С целью удаления их из растворов авторы данного метода использовали принцип осаждения взве­шенных в жидкости частиц по закону Стокса. Ампулы с водой устанавливают капиллярами вниз на подставку, жестко соединен­ную с вибратором; при этом концы капилляров погружены в жидкость. Ампулы подвергают вибрации, в результате чего взве­шенные в растворе частицы осаждаются в зону капилляров и осво­бождают ампулы. Во время вибрации ампул на границе концов капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», препятству­ющий попаданию загрязнений из жидкости в ампулы. При этом объем жидкости в ампулах остается неизменным, что позволяет таким путем освобождать от примесей непосредственно растворы лекарственных веществ в момент вакуумного заполнения ими ампул. Вибраторы применяют с 50—100 Гц и амплитудой до Г см.

С целью интенсификации процесса очистки ампул широкое применение в различных аппаратах и устройствах нашел ультразвуковой способ обработки. Прохождение ультразвука в жидкости сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями, которые в момент сжатия захлопываются. В это время давление в пузырьках может достигать нескольких тысяч атмосфер. Кавитационные полости образуются за счет'присутствия в жидкости мельчайших пузырьков газа и пара или твердых частиц. Пульсирующие кавитационные пузырьки отслаивают частицы загрязнений. Оптимальными параметрами данного процесса считается частота ультразвука — 18—22 кГц и температура моющей воды 30—60 °С.

Преимущество данного способа перед другими, кроме высокой эффективности удаления прочно удерживаемых загрязнений (главным образом, частиц стекла) -- возможность отбраковки ампул с микротрещинами, которые под действием ультразвука разрушаются. Положительным называют также бактерицидное действие ультразвуковых колебаний.

В качестве источника ультразвука применяют магнито-стрикционные генераторы, обычно крепящиеся на крышке или дне вакуум-моечного аппарата.

Мойка ампул ультразвуковым способом. Ампулы в кассетах заполняют горячей обессоленной водой вакуумным способом в аппарате вакуум-моечного полуавтомата, расположив их капилляры над магнитострикционными преобразователями. Расстояние капилляров, погруженных в воду от излучателей — 10. мм. Затем подачей фильтрованного воздуха гасится вакуум, и вода в виде турбулентного потока моет ампулы и заполняет их. В это время на 30 с автоматически включается генератор ультразвука и при озвучивании происходит быстрое и полное удаление воды с загрязнениями из ампулы. В зависимости от загрязненности циклы повторяются несколько раз.

Несмотря на эффективность ультразвукового способа мойки (брак составляет 5—10%), проблема эвакуации жидкости и выноса из полости ампулы взвешенных в ней частиц остается по-прежнему актуальной.

По состоянию развития техники на сегодня наиболее приемле­мое техническое решение высококачественной очистки ампул -сочетание ультразвуковой обработки с пароконденсационным или вибрационным способами.

Виброультра­звуковая мойка ампул в турбовакуумном аппарате, на дне которого укрепляется генератор ультразвука. Кассета с ампулами помещается на подкассетник и в аппарате выполняются все операции ультразвукового способа совместно с механической вибрацией. Брак способа достаточно 3 низкий — 3—5%.

Термический способ. Предложен В. Я. Тихомировой и Ф. А. Коневым (1970). Сущность его заключается в следующем. Предварительно-' ампулы моют вакуумным спо­собом, заполняют водой дис­тиллированной 60—80 °С и помещают капиллярами вниз в зону интенсивного нагрева (300—400 °С). При этом теп­ловой поток, передающийся от стенки ампул к жидкости, вызывает конвективные токи, движение жидкости при кипении становится интенсивным. Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с водой удаляются из ампул за счет создавшегося в них избыточного дав­ления пара над жидкостью. Скорость удаления воды из ампуд зависит от двух факторов — исходной температуры воды и темпе­ратуры в зоне нагрева. Время одного цикла 5 мин. Недостатками данного способа считают относительно низкую скорость удаления воды из ампул и сложное аппаратурное оформление.

Широко применяемая за рубежом технология шприцевой мойки ампул также не обеспечивает высокого качества их очистки, хотя в нашей стране метод не потерял своего значения, в частности для промывки крупноемких ампул.

Сущность шприцевой мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу (шприц), через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из шприца отмывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки во многом зависит от скорости циркуляции жидкости внутри ампулы, т. е. от скорости ее поступления и вытеснения. Однако шприцевал игла, введенная в отверстие капилляра, уменьшает его свободное сечение, необхо­димое для эвакуации воды. Кроме того, большое количество шприцев усложняет конструкцию машин, а также требования к форме и размерам ампул. Производительность данного способа невелика. С целью повышения эффективности его сочетают с ультразвуковым. Для проверки качества мойки при проведении загрузки, моечного аппарата в каждую кассету с ампулами в нескольких местах помещают контрольные ампулы со специально нанесенными внутри окрашенными загрязнениями. После мойки эти ампулы должны быть чистыми.

Сушка и стерилизация ампул. После мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования.

Сушка проводится в специальных сушильных шкафах при температуре 120—130 °С 15—20 мин. Если необходима стери­лизация, то обе операции объединяются и ампулы выдерживают в суховоздушном стерилизаторе при 180 °С в течение 60 мин. Стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а выгрузка высушенных или простерилизованных — в отделении наполнения ампул раствором (в помещении первого класса чистоты).

Этот метод сушки и стерилизации имеет ряд недостатков. Во-первых, в воздухе стерилизатора содержится большое количество частиц в виде пыли и окалины, выделяемых нагревательными элементами. Во-вторых, температура в разных зонах камеры неодинаковая. В-третьих, в стерилизатор постоянно попадает рестерильный воздух.

Для сушки и стерилизации на крупных фармацевтических Предприятиях используют туннельные сушилки, в которых кассеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в сушильной части до 170 °С, а в стерилизующей — до 300 °С.

Более эффективно для стерилизации ампул применяют новые виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стериль­ного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180—300 °С, фильтруется и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации.

Литература:

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

2. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

7. Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

Контрольные вопросы (обратная связь):

- способы наполнение ампул

- запайка ампул

- стерилизация растворов для инъекций

- газовая и паровая защита растворов.

Тема лекции №5: Оценка качества растворов в ампулах. Инфузионные растворы.

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Методы контроля качества инъекционных растворов. Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т, е. после каждой технологической стадии операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т. д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения проверяется выборочно объем наполнения сосудов.

Определение норм наполнения. Фактический объем наполнения (сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI издания уста­навливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калибро­ванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при температуре 2о+-2 °С.

Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода:

- вакуумирование;

- с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды или мыльного раствора (для масляных растворов);

— по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля.

Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механичес­ких включений — стеклянная пыль, волокна фильтрующих мате­риалов, нерастворенные частицы лекарственного вещества и т. д.; на белом — цветность раствора, отсутствие механических включе­ний черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки; субъективизм контролере ~ острота зрения, опыт рабо­ты, усталость и т. д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.

Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы:

— визуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т. д.;

— оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света;

— мембранно-микроскопические;

— проточные методы.

Количественное содержание лекарственных веществ, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям ФС или другой нормативно-технической документации. Определение количественного состава проводится на каждой серии раствора.

Препараты, анализируемые биологическим методом, должны Додержать активные ингредиенты в пределах, указанных в соответствующей НТД.

Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерилизующем аппарате.

Метод мембранного фильтрования при определении стерильности рекомендован при выраженном антимикробном действии лекарственного вещества и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят яа 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стерильность, 10 — для контроля полноты отмывания мембраны лекарственного вещества. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47мм и размером пор 5±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121±1 °С мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую промывают от раствора 3—5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую — в среду Сабypo, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста,на двух средах делают заключение о стерильности серии.

Определение пирогенности растворов проводят биологическим (дом согласно ГФ XI издания. За рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов крови крабов Limul

Дата добавления: 2014-10-23