Физико-химическая несовместимость

Обусловлена несовместимость физико-химическими процессами, которые изменяют либо агрегатное состояние, либо характер дисперсной системы, ее однородность, структурно-механические и термодинамические свойства. Это ведет к нарушению точности дозировки, изменению фармакологического эффекта и, в конечном итоге, к невозможности изготовления и отпуска препарата.

Увлажнение порошков. Смесь веществ становится более гигроскопичной, чем каждое из веществ в отдельности. На увлажнение влияют: влажность исходных ингредиентов, длительность измельчения и размер частиц, относительная влажность воздуха в помещении, температура воздуха, вид упаковочного материала.

Пример 1

Rp.: Dibazoli 0,01

Dimedroli 0,03

Acidi ascorbinici Euphyllini ana 0,1

Da tales doses N. 20

Signa. По 1 порошку З раза в день

Увлажняется смесь эуфиллина с димедролом и кислотой аскорбиновой. Физико-химический процесс во влажной среде переходит в химический, образуется этилендиаминаскорбинат, который быстро окисляется кислородом воздуха. Через некоторое время увлажнившиеся (потерявшие сыпучесть) порошки приобретают желтую окраску.

Для предотвращения несовместимости эуфиллин, по согласованию с врачом, заменяют эквивалентным количеством теофиллина.

Дата __________ ППК 1.

Dibazoli 0,2

Dimedroli 0,6

Acidi ascorbinici 2,0 —

Theophyllini 1,6

____________________________

М- 4,4; p-0,22; N. 20 Подписи:

Чаще всего увлажняющиеся смеси образуют кислота ацетилсалициловая, кислота аскорбиновая, эуфиллин (теофиллин и эти-лендиамин), амидопирин, антипирин, гексаметилентетрамин, димедрол, натрия салицилат, натрия гидрокарбонат, сахар, глюкоза, кофеин и его соли в различных сочетаниях.

Эвтектические смеси. При смешивании некоторых порошкообразных веществ наблюдается резкое снижение температуры плавления смеси по сравнению с температурой плавления исходных ингредиентов. Эвтектические смеси часто возникают при совместном сочетании фенола, хлоралгидрата, антипирина, фенилсалицилата, резорцина, ментола, камфоры, тимола, масла какао. Наобразование эвтектики влияют: соотношение ингредиентов, температура окружающей среды; атмосферное давление; температура плавления исходных ингредиентов, значение криоскопических констант, технология изготовления. Эвтектические составы возможны не только в лекарственной форме «Порошки», но, например, в суппозиториях, содержащих масло какао и хлоралгидрат (в концентрации более 15 %). В этом случае рекомендуют заменять часть масла какао воском или спермацетом из расчета: на 1,0 г хлоралгидрата — 0,7 г воска или спермацета.

Несмешиваемость ингредиентов. Она имеет место при сочетании водных растворов или гидрофильных жидкостей с липофильными компонентами жидкой или вязкой консистенции (жидкие лекарственные формы, мази, суппозитории, пилюли).

Пример 2

Rp.: Acidi lactici

Acidi salicylici ana 5,0

Vaselini 20,0

Misce. Da. Signa. Мазь для пальцев ног

Молочная кислота смешивается с вазелином только в соотношении 13:100. В прописи рецепта 25:100. Превышен предел смешиваемости. С безводным ланолином кислота молочная смешивается в соотношении 80:100.

По согласованию с врачом можно заменить 4,0 г вазелина ланолином безводным. Часть молочной кислоты инкорпорирована вазелином, остальное количество эмульгирует ланолин безводный. Но при этом следует учитывать возможность усиления всасывания кислоты молочной за счет поверхностно-активных свойств ланолина (биофармацевтический аспект).

Дата_________ППК 2.

Acidi salicylici 5,0

Vaselini 2,5 (t °CT)

Acidi lactici 5,0

Lanolini anhydrici 4,0

Vaselini 13,5

_______________________________

M ~ 30,0 r; MT –

Подписи:

С врачом следует согласовать также возможность уменьшения количества молочной кислоты до пределов смешиваемости с вазелином.

В мазях часто выписывают глицерин в количествах, превышающих смешиваемость с вазелином (40:100). При замене 5 % вазелина в основе ланолином безводным глицерин смешивается в соотношении 1:1.

Масло касторовое смешивается с вазелином в соотношении 20:100.

Если выписаны более высокие концентрации, несмешиваемость удается предотвратить, добавив ланолин безводный (50 % от массы касторового масла).

Пример 3

Rp.: Dimedroli 1,0

Tincturae Valerianae

Tincturae Convallariae ana 5 ml

Lanolini anhydrici

Pastae Zinci ana 10,0

Misce. Da. Signa. Мазь при диатезе

Несмешиваемость настоек удается предотвратить, растворив димедрол в настойках. Раствор эмульгируют расплавленным ланолином безводным, добавляют пасту цинковую. Перемешивают до однородности.

Исследованиями последних лет установлена возможность добавления эмульгатора Т-2 (2 —5 %), оксила (2 —6 % от массы мази или суппозиториев. В суппозиториях проблему несмешиваемости часто удается решить, изготавливая их методом выливания в формы на основах «твердый жир» тип «В», Суппорин М, КЖ-5Т и др. В суппозиториях несмешиваемость обусловливают большие количества как гидрофильных, так и липофильных жидкостей, выписываемых в прописи рецепта: раствора адреналина гидрохлорида, сока алоэ, облепихового масла, масла шиповника, винилина, касторового масла и др.

Пример 4

Rp.: Vinylini 0,5

Olei cacao 3,0

Misce fiat suppositorium.

Da tales doses N. 10

Signa. По 1 свече по утрам

Для обеспечения смешивания винилина с маслом какао используют сплав воска и ланолина в соотношении 1:1 в массе, равной массе винилина. Для 5,0 г винилина (на все суппозитории) следует взять 5,0 г сплава (2,5 г воска и 2,5 г ланолина безводного). Масса масла какао: 3 10 — 5,0 = = 25,0 г.

При изготовлении к сплаву добавляют винилин, затем масло какао и уминают до однородности и пластичности.

Дата _______ППК 4.

Сегае2,5(?°СТ)

Lanolini anhydrici 2,5 (?°СТ)

Vinylini 5,0

Olei cacao 25,0

M-35,0r;Mcyn-3,5r;N. 10.

Подписи:

Также предотвращают несовместимость при выписывании значительных объемов раствора адреналина гидрохлорида, сока алоэ и др. Проблему несмешиваемости можно решить изменением общих для данной лекарственной формы правил технологии, например, применяя используемый в гомеопатии принцип упаривания (сгущения) жидкости до минимального объема (¹/₈ – ¹/₁₀ начальной массы).

Нерастворимость в данной дисперсионной среде. Этот вид несовместимости имеет место в тех случая, когда врач выписывает в прописи рецепта вещества очень малорастворимые и практически не растворимые в данной дисперсной среде. В соответствии с таблицей растворимости ГФ для растворения 1 части очень малорастворимьгх веществ требуется более 1000 и до 10000 частей растворителя; для практически нерастворимых веществ — более 10000.

Иногда предварительно растворяют вещество в небольшом объеме этанола. Так поступают в случаях выписывания фенобарбитала, кодеина в микстурах, ментола, анестезина в глицериновых жидкостях. Часто для этой цели используют настойки или жидкие экстракты-, выписанные в прописи рецепта.

Превышение предела растворимости. Чтобы своевременно установить факт превышения предела растворимости, необходимо хорошо знать растворимость веществ в разных растворителях. Особенно следует быть внимательными, если в рецепте выписаны вещества умеренно растворимые — на 1 часть вещества требуется от более 30 до 100 частей растворителя и малорастворимые — на 1 часть вещества требуется от 100 до 1000 частей растворителя.

Пример 5

Rp.: Tincturae Valerianae

Tincturae Convallariae ana 10 ml

Kalii bromidi 2,0

Misce. Da. Signa. По 10 капель 4 раза в день

Калия бромид мало растворим в этаноле. Для его растворения следует добавить 10—20 капель воды. Проблема может быть решена без согласования с врачом.

Снижение растворимости под влиянием избытка одноименных ионов сильных электролитов. Рассмотрим пример.

Пример 6

Rp.: Solutionis Calcii chloridi ex 10,0 — 100 ml

Papaverini hydrochloridi 0,5

Misce. Da. Signa. По 1 десертной ложке 3 раза в день

Папаверина гидрохлорид медленно растворим в воде (1:40). Объем воды достаточен для растворения вещества, но под влиянием избытка ионов хлора резко снижается растворимость папаверина гидрохлорида. В осадке будет масса, превышающая его ВРД (0,2 г). Следует рекомендовать врачу выписать два раствора отдельно и дать больному рекомендации относительно интервала приема растворов.

Уменьшение растворимости при изменении условий растворения (использование другого растворителя). Растворимость лекарственных веществ, легко растворимых в определенных растворителях, может существенно снизиться при добавлении других дисперсионных сред. Например, спиртовые растворы камфоры, ментола, эфирных масел (мятного, анисового, цитраля и др.) мутнеют и вещества выпадают в осадок или выделяются из раствора при добавлении к ним воды, водных растворов и других гидрофильных жидкостей.

Пример 7

Rp.: Solutionis Acidi borici 2 % — 50 ml

Spiritus camphorati 10 ml

Misce. Da. Signa. Смазывать кожу лица

Камфорный спирт изготавливают на 70 % этаноле. При добавлении к воде концентрация спирта становится 10%. Камфора не растворяется в этаноле такой концентрации и выпадает в осадок. При соблюдении правил технологии получения гетерогенных систем конденсационным методом образующаяся суспензия камфоры будет мелкодисперсной. Препарат отпускают с предупредительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».

Пример 8

Rp.: Kalii bromidi 3,0 Cordiamini 10 ml

Solutionis Citrali spirituosae 1 % — 15 ml

Misce. Da. Signa. Капли для внутреннего применения

Растворимость калия бромида в воде 1:1,7 (в данном случае в кордиамине — 25 % водном растворе диэтиламида никотиновой кислоты), а в 90 % этаноле — 1:200. Раствор цитраля изготавливают на 95 —96 % этаноле. При добавлении к раствору цитраля (15 мл) раствора калия бромида в кордиамине (10 мл) выделяется цитраль и выпадает в осадок калия бромид. Следует рекомендовать врачу вместо капель выписать микстуру с соответствующими указаниями относительно доз приема.

Высаливание ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалесцен-ция эмульсий, седиментация суспензий. На устойчивость перечисленных дисперсных систем влияют практически одни и те же факторы: температура, время, нарушение условий хранения, электролиты, дегидратирующие жидкости (спирты, сиропы и др.). Например, изотонический раствор натрия хлорида вызывает скрытую коагуляцию в растворе ихтиола. Явная коагуляция будет наблюдаться только при нарушении условий и сроков хранения. При более высоких концентрациях натрия хлорида коагуляция быстро переходит в явную. Колларгол легко коагулирует даже при добавлении изотонического раствора натрия хлорида, растворов гексаметилентетрамина, Люголя и др.

Более активно на растворы ихтиола, колларгола, протаргола, этакридина лактата действуют соли щелочного характера (натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат, кальция хлорид, жидкость Бурова и др.). Коагуляцию способны вызвать даже соли алкалоидов и азотистых оснований.

Пример 9

Rp.: Solutionis Collargoli 3 % — 10 ml

Dimedroli 0,1

Misce. Da. Signa. Капли в нос

Коагуляция колларгола происходит быстро. Осадок образуется грубо-дисперсный и размер частиц со временем увеличивается. Следует изготовить два раствора отдельно и рекомендовать больному интервал времени и очередность применения.

Пример 10

Rp.: Solutionis Protargoli 1 % — 10 ml

Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % gtts XX

Misce. Da. Signa. Капли в нос

В 1 % растворе протаргола только менее 10 капель раствора адреналина гидрохлорида вызывают скрытую коагуляцию. При более высокой концентрации коагуляция становится явной. Следует рекомендовать выписать растворы веществ по отдельности, а больному — определенный интервал приема во избежание образования осадка на слизистых оболочках глаз, носа и др.

Необратимая сорбция. Сорбентами являются, как правило, высокодисперсные вещества, нерастворимые и невсасывающиеся. К ним относят: уголь активированный, глину белую, бентонитовые глины, оксил, растительные порошки, оксиды металлов (магния, цинка и др.), висмута нитрат основной. Процесс сорбции чаще наблюдается в порошках, пилюлях (с алкалоидами и растительными порошками), в суспензиях.

Пример 11

Rp.: Extracti Belladonnae 0,015

Papaverini hydrochloridi 0,03

Carbonis vegetabilis 0,5

Misce fiat pulvis

Da tales doses N. 12

Signa. По 1 порошку 4 раза в день

Активированный уголь отпускают отдельно и рекомендуют принимать после приема алкалоидов и полного их всасывания в желудке во избежание адсорбции в порошках и желудочно-кишечном тракте. Так же поступают при назначении других алкалоидов с разными сорбентами. В жидких лекарственных формах адсорбентами могут быть вещества, находящиеся в виде взвеси (например, кальция карбонат и др.). Из растворов сильнее адсорбируются вещества, обладающие меньшей растворимостью. Из более разбавленных растворов адсорбция происходит наиболее полно.

Пример 12

Rp.: Infusi Rhizomatis cum radicibus Valerianae ex 10,0 — 200 ml

Calcii chloridi 10,0

Codeini 0,2

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Под действием кальция хлорида высоливаются экстрактивные вещества, которые сорбируют кодеин. Осадок — рыхлый, способен прилипать к стенкам флакона, ресуспендирование затруднено. Раствор кальция хлорида следует отпустить отдельно с соблюдением концентрации, разовой и суточной доз приема.

Дата _______ППК 12 (1).

Aquae purificatae 180 ml

Codeini 0,2

Extracti Valerianae (1:2) fluidi 20 ml

____________________________

V- 200 ml

Дата _________ ППК 12 (2).

Aquae purificatae 180 ml

Sol. Calcii chloridi (1:2) 20 ml

_____________________________

V- 200 ml Подписи:

Дата добавления: 2014-11-25