Факторы некроза опухолей 1 страница

Интерлейкины. Факторы некроза опухолей. Колониестимулирующие факторы. Интерфероны. Ростовые факторы. Хемокины. Биологические эффекты цитокинов. Клиническое применение цитокинов (цитокиновая/антицитокиновая терапия).

ИНТЕРЛЕЙКИН-1 (кодируется генами 2-й пары хромосом у человека). ИЛ-1 описан в 1972 г. как фактор, способный индуцировать пролиферацию тимоцитов при совместном действии с митогенами в низких концентрациях.

Клонирование генов ИЛ-1 показало, что существует два различных белка с практически идентичной активностью: ИЛ-1α и ИЛ-1β, которые имеют близкую молекулярную массу (15-17 кД), качественно сходны и являются центральными цитокинами врожденного и адаптивного иммунного ответа и воспаления.

Основные продуценты ИЛ-1 – моноциты и макрофаги. ИЛ-1 образуется также В-лимфоцитами, дендритными клетками, нейтрофилами, клетками Лангерганса, глиальными, эндотелиальными и синовиальными клетками, фибробластами, эпителием кожи и тимуса, в культуре – некоторыми клонами Т-лимфоцитов. Условием выработки ИЛ-1 моноцитами и макрофагами является их активация через Толл-подобные и NOD-рецепторы бактериальными, вирусными и иными продуктами (табл. 16).

Ингибиторами синтеза ИЛ-1 являются: простагландин Е2, глюкокортикоиды; факторы, повышающие уровень цАМФ; TGF-β и др.

Спектр клеток-мишеней для ИЛ-1 очень широк: активированные Т- и В-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы, NK-клетки, клетки эндотелия,

гладкомышечные клетки и клетки хряща (хондроциты), базофилы, плазмоциты, кроветворные клетки, кератиноциты, остеокласты, гепатоциты, клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (табл. 16). Все они экспрессируют рецепторы, общие для α- и β-форм ИЛ-1. Условием проявления действия ИЛ-1 является погружение комплекса цитокина с рецептором внутрь клетки.

Биологические эффекты ИЛ-1 можно условно разделить на: иммунологические, воспалительные, кроветворные и межсистемные.

ИЛ-1 стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза (поздние – подавляет, будучи антагонистом эритропоэтина). С действием на кроветворение связан и радиозащитный эффект ИЛ-1, проявляющийся при его введении до облучения и усиливающийся при введении через 5 суток после облучения.

ИЛ-1 известен как провоспалительный цитокин. Он способен индуцировать большую часть местных и системных проявлений воспалительной реакции. Это достигается через повышение адгезивности эндотелия сосудов для клеток крови, увеличение прокоагулянтной активности клеток. ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов; для ряда клеток является хемоаттрактантом; способствует активации клеток в очаге воспаления; усиливает продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов; повышает синтез коллагена и фибронектина; стимулирует фагоцитоз и генерацию супероксид-радикалов; вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции.

Таблица 17.Биологическое действие ИЛ-1 на клетки - мишени

Клетки-мишени	Биологическое действие
Зрелые Т-лимфоциты	Индуцирует пролиферацию Тх2 в комбинации со стимуляцией через антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов
Зрелые В-лимфоциты	Индуцирует их дифференцировку в плазматические клетки, пролиферацию и секрецию иммуноглобулинов
Предшественники В-лимфоцитов	Индуцирует дифференцировку и экспрессию поверхностного IgМ
NK-клетки	Усиление цитотоксичности, повышение экспрессии рецептора к ИЛ-2;стимуляция продукции IFN-γ
Макрофаги	Стимуляция фагоцитоза, хемотаксиса, цитотоксичности; генерация супероксиданионов и окиси азота; увеличение экспрессии белков МНС II класса; стимуляция продукции ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-a (аутокринно)
Нейтрофилы	Уисление хемотаксиса и дегрануляции, индукция образования активных форм кислорода и окиси азота
Фибробласты	Вызывает пролиферацию и индуцирует секрецию коллагена-зы, стромелизина, ИЛ-6 и Г-КСФ, синтез циклооксигеназы и, следовательно, высвобождение простагландинов (подав-ляют экспрессию м-РНК для основных белков)
Гладкомышечные клетки	Вызывают пролиферацию, протеолиз мышц; стимуляцию продукции простагландина Е₂
Кератиноциты	Вызывают пролиферацию и выделение других цитокинов, например, ИЛ-6
Эндотелиальные клетки	Стимуляция пролиферации, изменение экспрессии поверх-ностных эндотелиальных антигенов; индуцируют высво-бождение TNF и экспрессию/активацию молекул адгезии
Остеокласты	Активирует протонную помпу, что приводит к резорбции костей
Хондроциты	Индуцирует секрецию металлопротеиназ, что ведет к разрушению хряща и выделению протеингликанов
Гепатоциты	Индуцирует секрецию белков острой фазы, снижение синтеза альбумина; увеличение секреции С3-компонента комплемента
Гемопоэтические предшественники	Вместе с ГМ-КСФ индуцирует пролиферацию и дифферен-цировку гранулоцитов и моноцитов
Базофилы и тучные клетки	Индукция выброса гистамина
Клетки поджелудоч-ной железы	Разрушение β-клеток островков Лангерганса
Опухолевые клетки	Разрушение клеток

Обусловливая рассасывание костной и хрящевой ткани, ИЛ-1 участвует в развитии альтернативных проявлений воспалительной реакции. Однако низкие концентрации ИЛ-1 могут способствовать пролиферации остеобластов и кратковременно стимулировать синтез коллагена.

ИЛ-1 является пирогенным фактором и обусловливает развитие лихорадки. Через действие на миелопоэз ИЛ-1 вызывает нейтрофильный лейкоцитоз. Кроме того, он способствует индукции синтеза белков острой фазы воспаления в гепатоцитах.

Многие эффекты ИЛ-1 осуществляются в кооперации с ИЛ-6 и TNF-α. ИЛ-1 участвует в обмене сигналами между иммунной и нервной, а также нейроэндокринной системами. Он синтезируется в центральной нервной системе клетками глии и сосудистым эндотелием, а кроме того проникает из крови в области III и IV желудочков головного мозга. Рецепторы для ИЛ-1 обнаружены на клетках головного мозга, особенно в извилинах, хориоидных сосудистых сплетениях, гипокампе и гипофизе. ИЛ-1 усиливает экспрессию гена проопиомеланокортина, влияя таким образом на образование ряда гормонов гипоталамуса и гипофиза; стимулирует выработку гормона тимуса тимулина, подавляет образование пролактина, участвует в регуляции сна и поведенческих реакций.

Описано несколько ингибиторов ИЛ-1. Один из них получен из мочи людей с повышенной температурой тела (фебрильный ингибитор ИЛ-1 с молекулярной массой 30 кД). Этот ингибитор взаимодействует с рецептором для ИЛ-1 и отменяет большую часть его эффектов. Другой ингибитор (молек. масса 26 кД) получен из мочи больных моноцитарным лейкозом. Третий мочевой антагонист ИЛ-1 – уромодулин (молек. масса 85 кД) – выделен из мочи беременных женщин.

Наибольший интерес представляет рецепторный антагонист ИЛ-1 (РАИЛ-1) – представитель того же семейства молекул, к которому принадлежат ИЛ-1α и ИЛ-1β. Он имеет молекулярную массу 17 кД и обладает сродством к рецепторам для ИЛ-1. Однако РАИЛ-1 не только не оказывает ИЛ-1-подобного действия, но, наоборот, отменяет большинство его эффектов. В настоящее время он рассматривается как перспективный противовоспалительный фактор локального действия.

Таким образом, ИЛ-1 является цитокином широкого спектра действия и продуцируется преимущественно макрофагами. Он обусловливает пусковые реакции иммунитета, играет ключевую роль в развитии воспаления (участвует в патогенезе большинства острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как септических шок, ревматоидный артрит, атеросклероз), участвует в регуляции гемопоэза, является медиатором взаимодействий между иммунной и нервной системами.

ИНТЕРЛЕЙКИН-2 (кодируется генами 4-й пары хромосом у человека). ИЛ-2 описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. В 1980 г. очищен и охарактеризован биохимически. ИЛ-2 представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 15 кД. В молекуле имеется одна дисульфидная связь. У ИЛ-2 меньший спектр биологической активности, чем у ИЛ-1.

На долю CD4⁺-лимфоцитов приходится 90% клеток-продуцентов ИЛ-2, на долю CD8⁺– около 10%. Основными продуцентами ИЛ-2 являются активированные Тх1. Образование ИЛ-2 подавляют глюкокортикоиды, оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, а также простагландины и другие факторы, повышающие уровень цАМФ. Лейкотриены и агенты, ингибирующие фосфолипазы и циклооксигеназу, усиливают синтез ИЛ-2. Среди цитокинов способностью повышать продукцию ИЛ-2 обладают ИЛ-1, 6, TNF-α, IFN-γ.

ИЛ-2 обладает относительно узким спектром клеток-мишеней и биологических эффектов. Основными клетками-мишенями для него являются активированные Т- и В-лимфоциты и натуральные киллеры. Главное действие, оказываемое им на лимфоциты, – это митогенный эффект, то есть он обеспечивает размножение лимфоцитов и в некоторой степени стимулирует их дифференцировку: Тх1 (аутокринно), CD8⁺цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток и В-лимфоцитов, индуцируя синтез IgM и IgG (1, 3).

ИЛ-2 служит дифференцировочным фактором для CD8⁺ЦТЛ. Это действие ИЛ-2 проявляется позже, чем ростовое, и для его эффективного осуществления требуются дополнительные факторы, такие как ИЛ-6, 7 и ИЛ-12. ИЛ-2 способствует реализации функции Тх1, усиливая выработку IFN-γ, экспрессию протоонкогенов и т.д. Он препятствует развитию иммунологической толерантности и даже отменяет ее.

ИЛ-2 подавляет образование Тх2 и ингибирует синтез продуцируемых ими цитокинов (ИЛ-4, 5 и ИЛ-10).

ИЛ-2 действует как один из ростовых факторов на предварительно активированные В-лимфоциты. Это его влияние усиливают ИЛ-5 и IFN-γ. ИЛ-2 может также повышать синтез IgM, IgG и IgА.

ИЛ-2 увеличивает цитотоксическую активность NK-клеток, расширяя спектр их цитотоксического действия.

ИЛ-2 воздействует также на моноциты, усиливая генерацию активных форм кислорода и оксида азота, а также влияет на процесс кроветворения. Он повышает образование эозинофилов и тромбоцитов, но подавляет миелоидный и эритроидный ростки кроветворения, способствует развитию экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

Таким образом, ИЛ-2 в первую очередь представляет собой фактор роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток, в меньшей степени В-лимфоцитов, продуцируемый активированными Т-хелперами. Он является важнейшим медиатором адаптивного иммунитета (особенно Т-клеточного) и участвует в реализации иммунной защиты и противоопухолевой резистентности.

ИНТЕРЛЕЙКИН-3 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом, локализованными очень близко от гена, кодирующего гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Этот цитокин описан в 1981 г. как фактор дифференцировки Т-клеток. Несколько позже было установлено, что ИЛ-3 является фактором, стимулирующим ранние стадии гемопоэза. ИЛ-3 – сильно гликозированный белок с молекулярной массой 21-36 кД. В молекуле имеется одна дисульфидная связь, важная для проявления активности.

Клетками-продуцентами ИЛ-3 являются Тх1 и Тх2, активированные специфическими антигенами, а также ряд других клеток (В-лимфоциты; тучные клетки, активированные перекрестным связыванием цитофильных антител, прикрепленных к их поверхности, со специфическими антигенами; миелоидные клетки; стромальные клетки костного мозга; астроциты головного мозга; кератиноциты).

Клетками-мишенями ИЛ-3 служат в основном юные, в том числе полипотентные, кроветворные предшественники.

ИЛ-3 обеспечивает поддержание пролиферации стволовых клеток и незрелых предшественников лимфоцитов, индукцию дифференцировки макрофагов в костном мозге и стимуляцию дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе.

ИЛ-3 является ростовым фактором для тучных клеток слизистых оболочек и усиливает ростостимулирующую активность ИЛ-4 в отношении тучных клеток соединительной ткани (серозные); усиливает продукцию ими гистамина, вследствие чего ИЛ-3 причастен к развитию аллергических реакций.

ИЛ-3 активирует эозинофилы и тормозит развитие NK-клеток. ИЛ-3 повышает выживаемость клеток за счет блокирования апоптоза.

Таким образом, ИЛ-3 представляет собой продукт в первую очередь активированных Т-лимфоцитов, влияющий главным образом на ранние стадии гемопоэза и ответственный за его экстренную регуляцию. Кроме того, ИЛ-3 также участвует в развитии тучных клеток и подавляет формирование NK-клеток.

ИНТЕРЛЕЙКИН-4 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом, локализованными недалеко от гена для ИЛ-5). ИЛ-4 описан в 1981 г. как фактор, стимулирующий В-лимфоциты. Имеет другие названия: B-cell growth factor I (BCGF-I), B-cell stimulatory factor I (BCSF-I), T-cell growth factor II (TCGF-II), mast cell growth factor II (MCGF-II). ИЛ-4 – это гликопротеин с молекулярной массой 19-22 кД, в его молекуле имеется дисульфидная связь, важная для проявления активности.

Главными продуцентами ИЛ-4 являются Тх2. ИЛ-4 продуцируется также тучными клетками, базофилами и В-клеточными линиями. Кроме того, небольшое количество ИЛ-4 синтезируют Тх0. Глюкокортикоиды в дозах, подавляющих синтез ИЛ-2, повышают образование ИЛ-4. Усиление синтеза ИЛ-4 происходит при старении.

Рецепторы для ИЛ-4 обнаружены на многих клетках. В отношении Т-лимфоцитов ИЛ-4 является как бы двойником-антагонистом ИЛ-2. ИЛ-4 вызывает пролиферацию тимоцитов и активированных Т-клеток, причем ИЛ-4 является основным фактором, обусловливающим дифференцировку CD4⁺-клеток в направлении Тх2, благодаря чему обеспечивается аутокринная стимуляция пролиферации и дополнительное образование Тх2.

Являясь ростовым фактором для В-лимфоцитов, ИЛ -4 осуществляет переключение синтеза классов иммуноглобулинов на синтез цитофильных IgE и IgG(2,4). Эти эффекты, а также способность ИЛ-4 поддерживать пролиферацию тучных клеток имеют прямое отношение к развитию атопических аллергических реакций. У мышей с мутацией, разрушающей ген ИЛ-4, полностью утрачивается способность к синтезу IgE и цитофильного IgG.

ИЛ-4 повышает экспрессию продуктов МНС II класса и антигенпредставляющую активность вспомогательных клеток. В этом отношении ИЛ-4 является функциональным аналогом IFN-γ, хотя во многих других ситуациях он выступает как его антагонист.

Подавляя функции макрофагов и секрецию ими ИЛ-1, TNF-a и ИЛ-6, ИЛ-4 оказывает противовоспалительное действие. В то же время он повышает цитотоксическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колоние-стимулирующих факторов. ИЛ-4 стимулирует гемопоэз, способствуя выживаемости кроветворных клеток.

Важным свойством ИЛ-4 является его выраженная противоопухолевая активность in vivo. При местном введении ИЛ-4 индуцирует быструю инфильтрацию опухоли эозинофилами, оказывающими цитотоксическое действие на опухолевые клетки.

ИЛ-4, благодаря индукции ИЛ-5, стимулирует in vivo образование большого количества эозинофилов. Продукция ИЛ-5 зависит от образования Тх2 из Тх0, а этот процесс контролируется ИЛ-4. Существует большое количество экспериментальных и клинических доказательств, что многие физиологические эффекты ИЛ-5 (например, его противопаразитарная защита) критически зависят от уровня ИЛ-4. В эксперименте было убедительно доказано, что мыши, дефицитные по ИЛ-4, более чувствительны к заражению паразитами и не способны изгонять взрослых червей Heligmosomoides при вторичном инфицировании.

Таким образом, ИЛ-4 является главным продуктом Тх2, стимулирует их дифференцировку, является антагонистом цитокинов, продуцируемых Тх1, влияет на развитие кроветворных клеток, на макрофаги, NK-клетки, базофилы. ИЛ-4 способствует развитию аллергических реакций, обладает противовоспалительным и противоопухолевым действием.

· Как возможный противовоспалительный агент при таких заболеваниях, как сепсис, ревматоидный артрит и др.;

· Как иммуномодулятор, подавляющий образование и функции Тх1, при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, например, диабет первого типа, острая РТПХ;

ИНТЕРЛЕЙКИН-5 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом). Представляет собой сильно гликолизированный белок с молекулярной массой 45- 60 кД. Продуцируется Тх2. Основные клетки-мишени для ИЛ-5 – В-лимфоциты и эозинофилы.

Способность ИЛ-5 поддерживать пролиферацию В-клеток реализуется на более поздних этапах активации, чем действие ИЛ-4 и ИЛ-1. ИЛ-5, способствуя дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, особенно в продуценты IgA, стимулирует выработку секреторного IgA, благодаря чему способствует формированию местной иммунной защиты слизистых оболочек.

В норме количество эозинофилов в крови невелико. В присутствии ИЛ-3 и ГМ-КСФ из миелоидных предшественников образуется лишь небольшое количество эозинофильных колоний. Однако при паразитарных инфекциях, например при гельминтозах, наблюдается резкое возрастание количества эозинофилов. То есть, ИЛ-5 является основным ростовым и дифференцировочным фактором эозинофилов, повышая их цитотоксичность по отношению к личинкам гельминтов. ИЛ-5 способствует вовлечению эозинофилов в воспалительные, антипаразитарные и противоопухолевые реакции. Кроме того, ИЛ-5 активирует зрелые эозинофилы: повышает их фагоцитарную функцию, усиливает антителозависимый цитолиз опухолевых клеток и продукцию супероксид-анион-радикалов кислорода.

Действие ИЛ-5 может быть усилено действием других интерлейкинов, например таких, как ИЛ-3 и ИЛ-4. Продукция ИЛ-5 напрямую зависит от продукции ИЛ-4 Т-хелперами-2. У мышей, дефицитных по ИЛ-4, резко снижена эозинофилия при паразитарных инфекциях, а у мышей, дефицитных по ИЛ-5, образование эозинофилов блокировано.

Таким образом, ИЛ-5 обладает достаточно “узким” спектром действия. Он является ростовым и дифференцировочным фактором В-лимфоцитов и эозинофилов, усиливает синтез IgA и тем самым способствует развитию местного иммунитета слизистых оболочек, стимулирует эзинофилы к участию в защите от паразитарных инвазий и опухолевого роста.

ИНТЕРЛЕЙКИН-6 (кодируется у человека генами 7-й пары хромосом). ИЛ-6 представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 20-30 кД. Первоначально был открыт как лимфокин Т-клеточного происхождения, который индуцирует конечную стадию созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки. В дальнейшем было доказано, что ИЛ-6 обладает многими видами биологической активности: секреция иммуноглобулинов В-клетками; синтез различных белков острой фазы в печени; обеспечение (облегчение) роста различных В-клеточных линий (миелома, плазмоцитома, гибридомы); созревание мегакариоцитов; дифференцировка нейронов; активация остеокластов. Клетки–продуценты ИЛ-6 очень многочисленны: моноциты/макрофаги, лимфоциты, фибробласты, гепатоциты, кератиноциты, эндотелиальные, мезангиальные, кроветворные клетки, клетки трофобласта и опухолей различного происхождения. Индукторами выработки ИЛ-6 могут быть бактериальные продукты, распознаваемые с помощью TLR и NOD-рецепторов врожденного иммунитета, полиэлектролиты, митогены, а также ИЛ-1, TNF-α, интерфероны и колониестимулирующие факторы.

Клетками-мишенями для ИЛ-6 являются: различные соединительно-тканные элементы, клетки крови, иммунной и нейроэндокринной систем, печени.

Биологические эффекты сходны с ИЛ-1 и TNF-α. Прежде всего это участие в воспалении, в индукции и реализации врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также в кроветворении. ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Для него свойственно противовирусное действие. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и TNF-α, ИЛ-6 подавляет их образование (эти цитокины, напротив, стимулируют его выработку) и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции.

В иммунной системе ИЛ-6 является фактором, стимулирующим пролиферацию В-лимфоцитов – их терминальной дифференцировки в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Он равномерно стимулирует выработку иммуноглобулинов всех классов. Действуя на зрелые Т-клетки, ИЛ-6 подготавливает их к реакции на ИЛ-2, усиливает вызываемую ИЛ-2 пролиферацию Т-клеток и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов, повышает действие IFN-γ на NK-клетки.

На кроветворные клетки ИЛ-6 действует, в основном, как кофактор, способствуя проявлению эффектов ИЛ-3, ГМ-КСФ и М-КСФ. В гемопоэзе ИЛ-6 действует как костимулятор для ИЛ-3-зависимой пролиферации полипотентных стволовых клеток костного мозга и индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к возрастанию количества тромбоцитов. Он может также стимулировать пролиферацию лейкемических миелоидных бластных клеток и кератиноцитов. ИЛ-6 выполняет определенную, но пока недостаточно ясную роль во взаимодействии иммунной и нейроэндокринной систем, влияя на развитие нейронов.

В связи с множественностью механизмов действия ИЛ-6 участвует в патогенезе многих заболеваний, включая СПИД, множественную миелому, ревматоидный артрит, постменопаузный остеопороз, способствует росту саркомы Капоши.

Таким образом, ИЛ-6 представляет собой полифункциональный цитокин, продуцируемый главным образом дендритными клетками, монцитами/макрофагами и другими клетками врожденного иммунитета. По спектру биологического действия он близок к ИЛ-1 и TNF-α, участвует в развитии воспаления, иммунных реакций, в регуляции кроветворения, служит ростовым фактором плазматических клеток, участвует в межсистемных взаимодействиях.

ИНТЕРЛЕЙКИН-7 (кодируется у человека генами 8-й пары хромосом).ИЛ-7 описан в 1988 г. как активатор предшественников лимфоцитов. Его молекулярная масса составляет 25 кД. Впервые был описан как фактор, стимулирующий развитие В-лимфоцитов. Затем было установлено, что ИЛ-7 является мощным стимулятором пролиферации предшественников Т- и В-лимфоцитов, действует как ростовой фактор для зрелых функциональных Т-клеток и способствует генерации литически активных антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов и ЛАК-клеток с помощью ИЛ-2-независимого механизма.

Продуцентами ИЛ-7 являются стромальные клетки костного мозга, тимуса (фибробласты, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки тимуса), селезенки, почки, а также макрофаги.

ИЛ-7 представляет собой основной лимфопоэтин. Он стимулирует развитие стволовых лимфоидных клеток в сторону В-лимфоцитов, стимулирует пролиферацию внутритимусных предшественников Т-лимфоцитов (мощный ростовой фактор для тимоцитов на ранних стадиях их развития), усиливает экспрессию ингибитора апоптоза bcl-2, способствуя выживаемости пре-Т-клеток, обусловливает антигеннезависимое размножение Т-лимфоцитов вне тимуса. Стимулируя пролиферацию тимоцитов, ИЛ-7 действует синергично с ИЛ-1 и в этом отношении ИЛ-7, играет центральную роль в развитии Т-клеток.

ИНТЕРЛЕЙКИН-8 (кодируется у человека генами 4-й пары хромосом). Относится к семейству хемокинов. Его молекулярная масса составляет 75 кД.

Продуцентами ИЛ-8 являются моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты, а также фибробласты, гепатоциты, нейтрофилы, клетки глиобластомы и астроцитомы, NK-клетки и ряд других клеток. Стимуляторами продукции ИЛ-8 являются: фитогемагглютинин, конканавалин А, ЛПС, ИЛ-1α и ИЛ-1β, TNF-α, ИЛ-3, IFN-γ, форболовые эфиры, вирусы и бактерии.

Основная мишень для ИЛ-8 – это нейтрофилы, на хемокиновые рецепторы которых он действует как хемоаттрактант и активатор (хемотаксис, изменение формы; дегрануляция, дыхательный взрыв, продукция супероксида; повышение концентрации Са⁺² в цитозоле; усиление адгезии к клеткам эндотелия, фибриногену и белкам внеклеточного матрикса; ингибирование роста Саndida albicans; усиление выделения лизосомальных ферментов). Кроме того, ИЛ-8 обеспечивает хемотаксис Т-лимфоцитов и базофилов в очаг реакции, совместно с ИЛ-4 стимулирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов, усиливая выделение гистамина и лейкотриенов. Повышает адгезию моноцитов к клеткам эндотелия, усиливает секреторную активность макрофагов, вызывает хемотаксис эозинофилов, повышает адгезивность клеток меланомы, стимулирует рост кровеносных сосудов.

Таким образом, ИЛ-8 является одним из представителей семейства цитокинов, которые индуцируются при воспалении и действуют, в основном, как хемокины для целого ряда клеток. В случае с ИЛ-8 такими клетками прежде всего являются нейтрофилы. Поэтому выделение ИЛ-8 из макрофагов воспалительных очагов или из тканевых макрофагов специфически привлекает нейтрофилы в зону повреждения или инфекции.

ИНТЕРЛЕЙКИН-9 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом, локализованными недалеко от гена для ИЛ-3). Является фактором роста активированных клонов Т-хелперов, а также тучных клеток. Имеет молекулярную массу 30-40 кД. ИЛ-9 синтезируется, в основном, Тх2 (при стимуляции лектинами и антителами против CD3) позже других цитокинов.