Факторы некроза опухолей 2 страница

Вначале ИЛ-9 был описан как Т-клеточный ростовой фактор по отношению к некоторым Т-хелперным клонам. Недавно было показано, что активность ИЛ-9 не является строго рестриктированной определенной субпопуляцией Т-клеток, но она сильно зависит от стадии активации клеток (например, свежевыделенные из периферической крови Т-лимфоциты не отвечают на ИЛ-9, на него отвечают только стимулированные лектином лимфоциты).

ИЛ-9 обладает следующими биологическими эффектами:

· усиливает индуцированный ИЛ-4 синтез IgE и IgG(2,4);

· индуцирует дифференцировку тучных клеток путем стимуляции продукции ИЛ-6 и синтеза сериновых протеаз, а также путем повышения экспрессии высокоаффинных IgE-рецепторов;

· влияет на кроветворение (особенно на эритропоэз), стимулирует пролиферацию, в первую очередь, эритроидных предшественников, а также, хотя и в меньшей степени, и клеток других линий гемопоэза (включая миелоидные предшественники);

· индуцирует пролиферацию мышиных линий тучных клеток, полученных из костного мозга;

· индуцирует морфологическое созревание и возбудимость мышиных клеток-предшественников нейронов.

Предполагается, что нарушение регуляции экспрессии ИЛ-9 может стимулировать Т-клеточный онкогенез. У человека была обнаружена экспрессия м-РНК для ИЛ-9 в лимфоузлах больных болезнью Ходжкина и большеклеточными анапластическими лимфомами.

ИНТЕРЛЕЙКИН-10 (кодируется у человека генами 1-й пары хромосом). Описан в 1989 году как ингибитор активности Тх1. Его молекулярная масса составляет 35-40 кД. Основными продуцентами являются Тх2, а также В-лимфоциты, макрофаги/моноциты (после их активации через TLR ПАМС патогенов) и CD8⁺ ЦТЛ.

Основной эффект ИЛ-10 заключается в подавлении образования и активности Тх1 путем ингибирования синтеза ИЛ-2 и IFN-γ; подавлении синтеза цитокинов Тх1 и NK-клетками (то есть, он обладает действием, противоположным влиянию IFN-γ, приводя к переключению адаптивного иммунного ответа с Тх1 на Тх2-зависимый гуморальный тип) и в снижении всех видов активности макрофагов, в том числе продукции ими провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8, MIF, TNF-α, и ИЛ-12, который продуцируется активированными макрофагами и стимулирует развитие Тх1). В связи с этим ИЛ-10 является основным противовоспалительным цитокином. Подавление активности Тх1, в основном защищающих организм от многих внутриклеточных инфекций, благоприятствует размножению возбудителей.

В некоторых вирусах (включая вирус Эпштейна-Барра) обнаружены гены, кодирующие аналог ИЛ-10, это может способствовать «обходу» вирусами иммунного ответа (то есть, снижению его эффективности). Вирусный ИЛ-10 подавляет синтез IFN-γ и активность макрофагов. Таким образом, ИЛ-10-подобный пептид вируса Эпштейна-Барра не только снижает противовирусный ответ Т-лимфоцитов против инфицированных этим вирусом клеток, но и повышает пролиферацию В-лимфоцитов, заражаемых вирусом Эпштейна-Барра, что повышает численность мишеней для инфекции.

ИЛ-10 подавляет экспрессию молекул МНС II класса, на АПК, пролиферацию Т-клеток, вызванную митогенами, а также развитие гиперчувствительности замедленного типа. В то же время ИЛ-10 выступает в качестве кофактора ИЛ-2 и ИЛ-7 в отношении пролиферации тимоцитов, служит синергистом ИЛ-4, усиливает пролиферацию В-клеток, защищает их от апоптоза, повышает синтез IgМ и IgA.

Таким образом, ИЛ-10 способствует развитию гуморальной составляющей адаптивного иммунного ответа, обусловливая противогельминтную защиту и аллергическую реактивность организма. ИЛ-10 служит важнейшим регулятором иммунного ответа, подавляющим активность макрофагов и Тх1 и обеспечивающим реализацию некоторых биологических эффектов Тх2.

ИНТЕРЛЕЙКИН-11 (кодируется у человека генами 19-й пары хромосом). Это негликозилированный белок с молекулярной массой 26 кД. Он образуется фибробластами под воздействием ряда стимулов (ИЛ-1, форболовые эфиры, ТGF-β), трофобластами, но в клетках периферической крови не синтезируется.

Подобно другим цитокинам этого семейства (например, ИЛ-6), ИЛ-11 является плейотропным цитокином, обладающим значительной активностью по отношению к гемопоэтической системе. ИЛ-11 обусловливает пролиферацию ранних кроветворных предшественников (ранние стволовые клетки, эритроидные предшественники и предшественники мегакариоцитов), подготавливает стволовые клетки костного мозга к восприятию ИЛ-3, способствует миело- и эритропоэзу, развитию мегакариоцитов, вместе с тем он может вызывать умеренную анемию.

ИЛ-11 обладает значительной активностью по отношению к печени (индуктор синтеза белков острой фазы), к системе стромальных клеток (ингибирование дифференцировки адипоцитов) и к эпителиальной системе кишечника (защита/регенерация).

В отличие от ИЛ-6, ИЛ-11 практически не влияет прямо ни на Т-, ни на В-лимфоциты. ИЛ-11 стимулирует врожденный иммунный ответ и развитие воспаления, способствуя диференцировке нейтрофилов, подавляет активность липопротеиновой липазы.

По ряду эффектов ИЛ-11 может расссматриваться как функциональный двойник ИЛ-6. Например, подобно ИЛ-6, ИЛ-11 способствует возрастанию количества антителопродуцентов, также стимулирует пролиферацию ИЛ-6-зависимой клеточной линии мышиной плазмоцитомы, действует как аутокринный ростовой фактор для человеческих линий мегакариобластов, является стимулятором выработки белков острой фазы в печени, но делает это менее эффективно, чем ИЛ-6. Сходство биологической активнсти ИЛ-11 с ИЛ-6 объясняется наличием у них одинакового рецепторного компонента (gp 130).

ИНТЕРЛЕЙКИН-12 (у человека кодируется генами: для субъединицы р40 – 5-ая пара хромосом; для р35 – 3-я пара хромосом). Является гетеродимером, образованным двумя полипептидными цепями с молекулярными массами 35 кД и 40 кД. ИЛ-12 синтезируется макрофагами/моноцитами (стимулированными через TLR и NOD-рецепторы бактериями, внутриклеточными паразитами или их продуктами), а также дендритными клетками и В-лимфоцитами также под влиянием стимуляции через TLR бактериальными продуктами.

ИЛ-12 – это индуктор цитотоксических клеток (NK-клеток, CD8⁺ ЦТЛ) и стимулятор выработки цитокинов. ИЛ-12 является посредником между макрофагами и лимфоцитами, врожденным и приобретенным иммунитетом. ИЛ-12 является ключевым фактором в дифференцировке Тх1 из Тх0, а также в супрессии синтеза IgE. Это проявляется в его способности регулировать соотношение Т-клеточного и гуморального адаптивного иммунного ответа через стимуляцию дифференцировки Т-хелперов в направлении Тх1. Этот эффект в значительной степени опосредован быстрым повышением синтеза IFN-γ.

ИЛ-12 стимулирует активность и пролиферацию NK-клеток, тем самым он обусловливает и дифференцировку CD4⁺ и CD8⁺цитотоксических Т-лимфоцитов (оба этих эффекта осуществляются с участием IFN-γ); увеличивает образование ЛАК-клеток. С активацией Тх1 и NK-клеток связано противоопухолевое и противовирусное действие ИЛ-12, что позволяет использовать ИЛ-12 в клинике как противоопухолевый и противовирусный препарат, а также как адъювант для индукции Т-клеточного адаптивного иммунного ответа, он также может быть использован при лечении оппортунистических инфекций у больных с иммуносупрессией.

ИЛ-12 проявляет и супрессорную активность, в частности, подавляет выработку IgE. Поэтому в определенных случаях в клинике ИЛ-12 можно использовать для подавления IgE-аллергии или подавления аутоиммунного ответа.

ИЛ-12 обусловливает выход стволовых кроветворных клеток в циркуляцию и формирование экстрамедуллярных очагов кроветворения.

Таким образом, ИЛ-12 служит связующим звеном между макрофагами, дендритными клетками и лимфоцитами, способствуя повышению активности Тх1 и цитотоксических NK-клеток и CD8⁺ ЦТЛ, тем самым он вносит решающий вклад в обеспечение противовирусной, антимикробной и противоопухолевой защиты. Благодаря способности ИЛ-12 стимулировать продукцию IFN-γ стимулируются механизмы внутриклеточной бактерицидности МФ, вызывающие гибель патогенов.

ИНТЕРЛЕЙКИН-13 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом, локализованными рядом с генами для ИЛ-3, 4, 5 и ГМ-КСФ).

Спектр биологической активности ИЛ-13 перекрывается с таковым у ИЛ-4 – у этих двух цитокинов 30% гомологии.

Этот цитокин выделяется активированными Тх2 и тучными клетками, он влияет на функции моноцитов (стимулирует их рост и дифференцировку) и В-лимфоцитов (индуцирует синтез IgE и IgG4), усиливая экспрессию некоторых мембранных молекул и повышая антигенпредставляющую активность клеток. В отличие от ИЛ-4, ИЛ-13 не способен стимулировать Т-клетки. ИЛ-13 является фактором роста В-лимфоцитов, гомологичен ИЛ-4 и сходен с ним по некоторым функциональным эффектам. Рецепторы для этих двух цитокинов различны, но имеют одну общую цепь.

ИЛ-13 ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами и моноцитами и цитотоксичность этих клеток.

ИНТЕРЛЕЙКИН-14. Синтезируется нормальными человеческими Т-лимфоцитами, В–клеточными линиями и В-клеточными лимфомами после стимуляции ФГА; фолликулярными дендритными клетками. ИЛ-14 способствует образованию В-лимфоцитов памяти и пролиферации активированных В-клеток. Этот цитокин подавляет продукцию антител, усиливает экспрессию bcl-2, повышая устойчивость В-лимфоцитов к апоптозу.

Сниженный ответ на ИЛ-14 (in vitro), но не на другие В-клеточные ростовые факторы, обнаружен у больных с общей вариабельной иммунологической недостаточностью.

Таким образом, ИЛ-14 проявляет активность, сходную с активностью ИЛ-4 и ИЛ-13, но, вероятно, опосредует свои функции через отличные от ИЛ-4 и ИЛ-13 рецепторы.

ИНТЕРЛЕЙКИН-15. Вырабатывается макрофагами. По своему биологическому действию близок к ИЛ-2 (хотя не имеет структурной гомологии с ИЛ-2) и ИЛ-21, поддерживает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов, дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует NK-клетки и участвует в индукции пролиферации митоген-стимулированных лимфоцитов периферической крови.

ИНТЕРЛЕЙКИН-16 является хемоаттрактантом для лимфоцитов. Продуцируется Т-лимфоцитами, главным образом CD8⁺ Т-клетками. Рецептор для ИЛ-16 относится к семейству CD4, поэтому CD4⁺-клетки являются его основными мишенями. ИЛ-16 служит для них хемоаттрактантом, повышает адгезивность этих клеток, обычно подавляет пролиферацию, в то же время усиливает экспрессию CD25 и синтез цитокинов.

Он также индуцирует экспрессию ИЛ-2-рецептора Т-клетками и стимулирует экспрессию антигенов МНС II класса на покоящихся Т-лимфоцитах.

Было показано, что ИЛ-16 обладает некоторой анти-ВИЧ-активностью. Это связано с тем, что белок CD4 может в качестве рецептора связывать ИЛ-16. При высоких концентрациях ИЛ-16, связанный с CD4 лимфоцитами, подавляет в них репликацию ВИЧ.

ИНТЕРЛЕЙКИН-17. Синтезируется главным образом Т-лимфоцитами памяти, имеющими фенотип CD4⁺CD45⁺RO⁺. Поддерживает гемопоэз путем стимуляции продукции цитокинов эпителиальными, эндотелиальными и фибробластными стромальными клетками; повышает экспрессию молекул ICAM-1, что способствует адгезии клеток.

Рецептор для ИЛ-17 имеется не только на лимфоцитах, но и на других типах клеток, не связанных с иммунной системой. То, что ИЛ-17 может индуцировать продукцию ИЛ-6 и ИЛ-8 и повышать экспрессию молекул клеточной адгезии на фибробластах, говорит в пользу того, что он может действовать как провоспалительный цитокин.

Таким образом, ИЛ-17 является цитокином, вовлеченным в инициацию Тх17-зависимых воспалительных реакций и, возможно, в контроль развития гемопоэтических предшественников.

ИНТЕРЛЕЙКИН-18. (Ранее известный как индуктор IFN-γ). Это цитокин, который повышает многие функции Тх1. Было показано, что ИЛ-18 повышает опосредуемую через Fas-лиганды цитотоксичность мышиных Тх1-клонов, но не Тх0 или Тх2. Обладает способностью активировать фактор транскрипции NFκB.

ИНТЕРЛЕЙКИН-19. Молекулярная масса 35-40 кД. Синтезируется ЛПС-стимулированными через Толл-подобные рецепторы моноцитами и В-лимфоцитами. Является представителем «цитокинового семейства» ИЛ-10, активирует окислительные реакции и синтез тех провоспалительных цитокинов, которые приводят к усилению апоптоза (TNF-α); этот цитокин способен изменять баланс Тх1/Тх2 в сторону ингибирования IFN-γ и увеличения продукции ИЛ-4 и ИЛ-13.

ИНТЕРЛЕЙКИН-20. Молекулярная масса 18 кД. Синтезируется моноцитами и кератиноцитами. Представитель семейства ИЛ-10, проявляющий свои эффекты в эпидермальной ткани; его синтез повышен при псориасе; может изменять баланс Тх1/Тх2 подобно ИЛ-19.

ИНТЕРЛЕЙКИН-21. Это полипептид с молекулярной массой 15 кД. Клонирована цитокин-рецепторная пара ИЛ-21 и ИЛ-21R. Гомологичен ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-15. Вырабатывается только в лимфоидной ткани, включая селезенку, тимус, лимфоциты периферической крови и лимфоузлы. Рецепторы к ИЛ-21 экспрессированы на поверхности периферических В-лимфоцитов, Т- и NK-клеток.

ИЛ-21 вовлечен в гемопоэз и дифференцировку NK-клеток в комплексе с ИЛ-15, в активацию и пролиферацию зрелых популяций В-клеток, костимулированных анти-CD40, а также в пролиферацию Т-клеток, костимулированных анти-CD5. Обнаружено, что ИЛ-21 оказывает костимулирующее действие на наивные Т-лимфоциты, но не на клетки памяти. ИЛ-21 не обладает значительным пролиферативным эффектом на Т-лимфоциты в отсутствие других стимулов.

Так как активированные CD4⁺-Т-клетки также продуцируют ИЛ-21, этот цитокин может играть аутокринную роль в регуляции иммунного ответа, поддерживая миграцию Т-хелперов и вызывая соответствующую реакцию соседних активированных В-клеток.

ИЛ-21 содействует миграции и пролиферации NK-клеток, которые участвуют во врожденном иммунологическом надзоре за злокачественно трансформированными клетками и во врожденной защите против инфекционных патогенов, в частности, вирусов; вовлечены в регуляцию гемопоэза.

Таким образом, ИЛ-21 регулирует пролиферацию зрелых В- и Т-лимфоцитов в ответ на активирующие стимулы, служит посредником, стимулирующим миграцию популяции NK-клеток из костного мозга, их пролиферацию и функции, то есть, является важным регулятором иммунной системы.

ИНТЕРЛЕЙКИН-22. Молекулярная масса – 25 кД. Так называемый лимфоцитарный стимулирующий фактор. Вырабатывается примированными CD4⁺ Т-лимфоцитами. По своей биологической активности отдаленно напоминает ИЛ-10. Среди биологических эффектов – ингибирование дифференцировки эпидермальных клеток. Близок по функциям к ИЛ-19 и ИЛ-20. Участвует в регуляции баланса Тх1/Тх2.

ИНТЕРЛЕЙКИН-23. Продуцируется преимущественно активированными макрофагами и дендритными клетками; ключевой цитокин, который стимулирует развитие Тх17, вызывающих развитие воспаления, повышает синтез ими ИЛ-17; многие биологические эффекты сходны с действием ИЛ-12.

ИНТЕРЛЕЙКИН-24. Молекулярная масса – 35 кД. Известен еще как ИЛ-10В, а также MDA7 (протеин 7, ассоциированный с дифференцировкой меланомы). Продуцируется меланоцитами, NK-клетками, В-лимфоцитами, некоторыми субпопуляциями Т-лимфоцитов, а также фибробластами.

ИНТЕРЛЕЙКИН-25. Молекулярная масса – 18-20 кД. Продуцируется стромальными клетками костного мозга, субпопуляциями Т-лимфоцитов. Относится к семейству ИЛ-17 (ИЛ-17Е). Индуцирует продукцию ИЛ4, ИЛ-5, ИЛ-13 и эотаксина. Введение ИЛ-25 в легкое in vivo приводит к хорошим результатам при заболеваниях дыхательных путей. Стимулирует продукцию цитокинов, регенерацию тканей, секрецию слизи и дыхательную реактивность.

ИНТЕРЛЕЙКИН-26. Молекулярная масса – 36 кД. Цитокин, продуцируемый субпопуляциями Т-лимфоцитов и NK-клетками. Недавно идентифицированный представитель семейства ИЛ-10, может дублировать функции ИЛ-20.

ИНТЕРЛЕЙКИН-27. Продуцируется дендритными клетками, макрофагами, эндотелиальными клетками и плазмоцитами. Выявлено участие этого цитокина при синергизме с ИЛ-12 и IFNγ в размножении клонов «наивных» CD4⁺ Т-лимфоцитов и в индукции продукции CD8⁺ Т-лимфоцитами медиаторов с противоопухолевой активностью.

ИНТЕРЛЕЙКИН-28 (IFN-λ 2/3), молекулярная масса 19800 Д. Продуцируется дендритными клетками. Недавно идентифицированный интерфероноподобный цитокин. Имеет общие рецепторы с IFN-β, участвует в противовирусном иммунном ответе и усиливает экспрессию белков МНС как I так и II классов.

ИНТЕРЛЕЙКИН-29 (IFN-λ1) – продуцируется дендритными клетками. Функции напоминают ИЛ-28.

ИНТЕРЛЕЙКИН-30. Продуцируется антигенпредставляющими клетками. Является гетеродимерным подвидом ИЛ-27. Функции такие же, как у ИЛ-27.

ИНТЕРЛЕЙКИН-31. Продуцируется преимущественно активиро-ванными Тх2 и стимулирует развитие различных иммунологических реакций, опосредуемых Т- и В-лимфоцитами. Одной из основных биологических функций ИЛ-31 является участие в развитии воспаления в коже путем стимуляции хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов в очаг реакции.

ИНТЕРЛЕЙКИН-32. Продуцируется активированными NK-клетками. Недавно выявленный представитель семейства ИЛ-1, провоспалительный цитокин, обладает митогенным эффектом, индуцирует продукцию TNF-α.

ИНТЕРЛЕЙКИН-33 –синтезируется различными типами клеток во многих тканях. Избирательно стимулирует адаптивный гуморальный иммунитет, усиливая синтез Тх2-цитокинов и увеличивая содержание иммуноглобулинов в плазме крови.

ИНТЕРЛЕЙКИН-34 – недавно идентифицированный цитокин. Состоит из 241 аминокислоты, является гомодимером, молекулярная масса 39 кД. Является регулятором пролиферации, дифференцировки и созревания миелоидного ростка кроветворения, преимущественно моноцитов. Способствует противовирусной защите организма, участвует в адаптивном иммунитете и в регуляции дифференцировки клеток костного мозга.

ИНТЕРЛЕЙКИН-35 –представитель семейства ИЛ-12, продуцируемый Т-регуляторными, но не эффекторными Т-лимфоцитами и играющий роль в иммуносупрессии: подавляет провоспалительный ответ иммунокомпетентных клеток. Оказывает разнонаправленное действие: индуцирует пролиферацию субпопуляции регуляторных Т-лимфоцитов, но ослабляет активность субпопуляции Тх17. Идентифицирован недавно.

ИНТЕРЛЕЙКИН-36 –недавно установленный цитокин, имеет несколько видов. Функционально сходен с ИЛ-1. Индуцирует экспрессию антимикробных пептидов. Не экспрессируется гематопоэтическими клетками, не идентифицирован в жировой ткани.

ИНТЕРЛЕЙКИН-37. Постоянно экспрессируется макрофагами костного мозга. Его синтез индуцируется в ДК и МН/МФ бактериальными ЛПС, индуктором является и TGF-β. Является супрессором врожденного воспалительного и иммунного ответа, подавляя чрезмерное воспаление. Оказывает супрессию, понижая продукцию провоспалительных цитокинов и способствуя синтезу противовоспалительных цитокинов. Идентифицирован недавно.

В 1975 г. было обнаружено, что в сыворотке крови мышей, сенсибилизированных М.bovis и получивших инъекцию ЛПС, накапливается гуморальный фактор. Этот фактор вызывал рассасывание прививаемой опухоли и обусловливал развитие геморрагического некроза на месте введения ЛПС. Цитокин, ответственный за этот эффект, был назван фактором некроза опухоли (ФНО, или TNF-tumor necrosis factor). Еще раньше был описан продукт Т-лимфоцитов, участвующий в опосредовании иммунного цитолиза опухолевых клеток и названный лимфотоксином. Оказалось, что оба эти фактора действуют на один и тот же рецептор и вызывают сходные биологические эффекты. Поэтому оба фактора были включены в группу факторов некроза опухолей, причем первый получил обозначение TNF-α, а второй получил название лимфотоксин и обозначение TNF-β. Гены, кодирующие синтез обоих этих цитокинов, находятся в 6-ой паре хромосом человека, внутри основного комплекса гистосовместимости и разделены небольшим участком нуклеотидной последовательности.

TNF-α и TNF-β представляют собой гликопротеины. Они отличаюся по клеточному происхождению. TNF-α (синонимы: кахектин, макрофагальный цитотоксин, некрозин, геморрагический фактор) главным образом является продуктом моноцитов/макрофагов (то есть, является преимущественно монокином); его также могут синтезировать эндотелиальные, тучные и миелоидные клетки, ЛАК-клетки, клетки нейроглии, в особых случаях – активированные Т-лимфоциты. Т-лимфоциты являются основными продуцентами TNF-β (поэтому он является лимфокином). Индукторами образования TNF-α служат микроорганизмы и их продукты, форболовые эфиры, полиэлектролиты и фагоцитоз. В сыворотке крови здоровых людей TNF-α практически не определяется. Его уровень возрастает при инфицировании, поступлении в организм бактериальных эндотоксинов, при целом ряде патологических процессов. Например, при ревматоидном артрите TNF-α накапливается в суставной жидкости, при многих воспалительных процессах он определяется в моче.

По спектру клеток-мишеней и биологических эффектов TNF-α близок ИЛ-1 и ИЛ-6. На TNF-α реагируют моноциты/макрофаги, Т-, В- и NK-клетки, кроветворные, тучные, хрящевые, костные клетки. Особенность TNF состоит в их действии на трансформированные (опухолевые) клетки различной природы.

Цитотоксическое действие TNF имеет комплексную природу. Обладая способностью индуцировать апоптоз, TNF-α вызывает также генерацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксиданионрадикалов и окиси азота. Вероятно, TNF-α участвует в реализации цитотоксического действия NK- и ЛАК-клеток, среди продуктов которых он обнаружен. TNF-α способен лизировать не только опухолевые, но и инфицированные вирусами или зараженные паразитами клетки. Клеточная деструкция, наряду с повышением активности липопротеиновой липазы (ведущим к расходованию жировой ткани), является причиной кахексии, вызываемой ФНО-α (что обусловило одно из первоначальных названий этого фактора – кахектин).

TNF-α (как ИЛ-1 и ИЛ-6) участвует в реализации многих местных и системных проявлений воспаления. Он влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии; на макрофаги и нейтрофилы; усиливает ангиогенез и секрецию простагландинов; оказывает хемотаксическое действие на различные клетки; вызывает лихорадку и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления.

TNF-α участвует в развитии адаптивного иммунного ответа в качестве кофактора ростовых цитокинов, обусловливающих пролиферацию В- и Т-лимфоцитов. In vivo TNF-α усиливает антителообразование, подавляет гиперчувствительность замедленного типа, препятствует формированию имунологической толерантности. TNF-α влияет на процессы кроветворения, преимущественно угнетая эритро-, миело- и лимфопоэз.

Биологические эффекты, описанные для TNF-α, характерны и для TNF-β, хотя и выражены слабее, более локально и в более непосредственной связи с адаптивным иммунным ответом, при котором активируются Т-лимфоциты – продуценты лимфотоксина. Его синтез индуцируется большим количеством антигенных и вирусных стимулов. Наряду с участием в цитолизе опухолевых клеток, лимфотоксин усиливает экспрессию на клетках продуктов генов МНС и опухолеассоциированных антигенов, влияет на пролиферацию лимфоцитов и кроветворных клеток, участвует в развитии воспаления. TNF-β участвует в патогенезе многих заболеваний (экспериментальный аллергический энцефаломиелит, инсулинзависимый диабет и др.)

Таким образом, TNF представляют собой сходные по свойствам и спектру биологического действия продукты макрофагов и Т-лимфоцитов, которые участвуют в регуляции иммунного ответа и гемопоэза, обладают способностью влиять на опухолевые и вирусинфицированные клетки, вызывая их гибель, и участвуют в морфогенезе лимфоидных органов.

Колониестимулирующие факторы (гемопоэтины)

Колониестимулирующими факторами роста и дифференцировки клеток эти цитокины называются потому, что стимулируют в культуре рост и дифференцировку колоний определенного типа клеток крови из костномозговых стволовых клеток-предшественниц. Кроме того, гемопоэтины оказывают влияние на выживаемость и функционирование зрелых клеток крови, стимулируя или угнетая их участие в локальных защитных реакциях при иммунном ответе и неспецифическом воспалении.

В эту группу входят три фактора, поддерживающих in vitro формирование колоний миелоидного и моноцитарного рядов в костном мозге: ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирую-щий фактор), Г- КСФ (гранулоцитарный КСФ) и М-КСФ (макрофагальный КСФ). Кроме того, фактически в эту группу должны быть отнесены ИЛ-3, ИЛ-7 и ИЛ-11, что подчеркивает условность существующей классификации цитокинов.

КСФ представляют собой гликопротеины, они образуются клетками стромы костного мозга и других органов (фибробластами, эндотелиальными клетками), макрофагами, активированными Т-лимфоцитами. Индукторами синтеза КСФ могут служить также бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены и антигены.

ГМ-КСФ – первый гемопоэтический гормон человека, полученный при помощи технологии рекомбинантной ДНК. Ген, кодирующий его синтез, находится у человека в 5-ой паре хромосом.

ГМ-КСФ более активен в стимуляции дифференцировки макрофагов. Он действует синергично с ИЛ-3 и обладает сходной активностью (так как имеет с ним одинаковую β–цепь рецептора). Подобно Г-КСФ, ГМ-КСФ может взаимодействовать с другими различными цитокинами, модулируя пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток.

ГМ-КСФ также может активировать функции зрелых клеток миелоидного типа, например, стимулирует цитотоксическую функцию макрофагов по отношению к клеткам злокачественной меланомы. Кроме того, ГМ-КСФ активирует окислительно-восстановительные ферменты в макрофагах. В зрелых нейтрофилах и эозинофилах ГМ-КСФ стимулирует целый ряд функций, в частности, повышает фагоцитоз бактерий и дрожжей нейтрофилами; повышает антителозависимую клеточную цитотоксичность нейтрофилов и эозинофилов. ГМ-КСФ стимулирует нейтрофильную 5-липоксигеназу – ключевой фермент в синтезе лейкотриена В4 (мощного медиатора воспаления). Рецепторы для ГМ-КСФ обнаружены в целом ряде тканей, включая плаценту, олигодендроциты и некоторые опухолевые клетки (такие как меланома, межклеточная карцинома легких и рак простаты).

Таким образом, ГМ-КСФ играет важную роль в физиологической активации макрофагов и нейтрофилов, и поэтому рекомбинантный ГМ-КСФ, широко используемый в клинике для стимуляции лейкопоэза, также может быть использован для лечения и профилактики целого ряда инфекций, в том числе вызванных микробами, размножающимися в макрофагах.

Г-КСФ – один из классических гемопоэтических ростовых факторов, его ген локализован у человека в 17-ой паре хромосом. Основными клетками-продуцентами Г-КСФ являются моноциты/ макрофаги, фибробласты, гладкомышечные и эндотелиальные клетки. Индукторами синтеза Г-КСФ являются ИЛ-1, ИЛ-6 и ГМ-КСФ.

Г-КСФ действует, главным образом, на предшественники гранулоцитов и зрелые гранулоциты, обеспечивая развитие эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, повышает фагоцитарную активность и продукцию кислорода в ответ на митогены (ЛПС). Кроме того, Г-КСФ проявляет хемотаксическую активность, вызывая миграцию лейкоцитов; действует синергично с ИЛ-3, 6, 11 при стимуляции гранулоцитопоэза; стимулирует миграцию и пролиферацию культивируемых клеток эндотелия человека и повышает в них активность активатора плазминогена, что способствует превращению плазминогена в плазмин – протеолитический фермент, который осуществляет лизис сгустков фибрина; действует как аутокринный ростовой фактор клеток карциномы мочевого пузыря. При введении Г-КСФ больным у них быстро повышается количество гранулоцитов.

М-КСФ. Ген, контролирующий его синтез, находится у человека в 5-ой паре хромосом. Индукторами синтеза М-КСФ являются ИЛ-3, ГМ-КСФ, IFN-γ. Его продуцентами являются фибробласты, эндотелиальные клетки, моноциты/макрофаги.

Основной биологический эффект М-КСФ связан с активацией моноцитов/макрофагов и стимуляцией моноцитопоэза. В отличие от ГМ- и Г-КСФ, является достаточно мощным ингибитором хемотаксиса нейтрофилов.

Таким образом, КСФ представляют собой группу цитокинов, влияющих на определенные стадии и ветви миело/моноцитопоэза, вследствие чего являются факторами, обеспечивающими миело/моноцитопоэз в естественных условиях.

Интерфероны(IFN)

Интерферон был впервые описан в 1957 г. как активная субстанция, содержащаяся в аллантоисной жидкости эмбрионов кур, которых обрабатывали инактивированным вирусом гриппа. Как оказалось, эта субстанция способна индуцировать устойчивость к действию различных вирусов. Позже была показана возможность индукции интерферона невирусными агентами (ЛПС, полианионами, митогенами). В 70-х годах 20 века появилось понятие «иммунный интерферон», то есть интерферон, образующийся в процессе иммунной стимуляции. Первоначально интерфероны рассматривались исключительно как противовирусные факторы, однако впоследствии у них были обнаружены также противопухолевая и иммунорегуляторная активность. В настоящее время интерфероны выделены в особый класс цитокинов.

Дата добавления: 2014-11-25