Основы генетики 2 страница

Возможные клеточноспецифические онкогены. В отли­чие от генов семейства ras, проявляющих активность при новообразованиях многих типов, активация других онкогенов может оказаться специфичной для неопластических состояний клеток определенного типа. Первым из этой группы был идентифицирован ген, названный ChBlym-1. ДНК из лимфом цыплят, индуцированных вирусом птичьего лейкоза, трансформирует клетки при транс­фекции, в то время как ДНК из нормальных тканей тех же самых птиц этим свойством не обладает. Ген Ch Blym-1, который, как полагают, отвечает за эту активность, был получен из клеток, трансформированных ДНК, выделенной из клеточных линий лимфомы фабрициевой сумки. Этот ген, по-видимому, не имеет отношения к ras или другим вирусным онкогенам, описанным в 'табл. 59-1. Как и для других онкогенов, нуклеотидные последовательности ChBlym-1 законсервировались в процессе эволюции и постоянно присутствуют в ДНК человека.

Как. и вирусиндуцированные лимфомы цыплят, человеческая лимфома Беркитта состоит из тех же самых В-клеток, находящихся примерно на той же стадии дифференциации. ДНК, извлеченная из клеток большинства линий лимфомы Беркитта, может трансформировать клетки при трансфекции. Это свойство объясняется, по-видимому, активностью гена, называемого HuBlym-1, который на уровне последовательностей ДНК на 50% гомологичен гену ChBlym-1. Таким образом, онкогены Blym активированы в В-клеточных лимфомах как цыплят, так и людей, но в опухолях других типов их не обнаруживают. Поскольку характеристики нормальных гомологов этих трансформирующих генов неизвестны, то неизвестны и молекулярные причины их активации.

Другие В- и Т-клеточные новообразования и аденокарциномы молочной железы содержат трансформирующие гены, которые, похоже, различны для каждого типа опухоли. Например, трансформирующий ген новообразований с промежуточной стадией дифференциации Т-клеток, называемый Tlym-t, отличен от других известных онкогенов.

Онкогены, участвующие в образовании опухолей, вызываемых хромосом­ными транслокациями и другими перестройками. Третья волна свидетельств об активации, онкогенов в процессе формирования опухоли возникла из анализа цитогенетических изменений в новообразованиях человека. Большинство опухолей человека являются клональными, или олигоклональными, т. е. в популяции составляющих их клеток доминирует потомство одной или нескольких клеток. В определенных новообразованиях доминантные клеточные клоны маркированы существенными хромосомными аномалиями, такими, например, как реципрокные гранслокации между хромосомами 9 и 22 при хроническом миелогенном лейкозе (с образованием филадельфийской хромосомы, Рh') или между хромосомами 8 и 14 в случае лимфомы Беркитта. В настоящее время характеристические неслучайные хромосомные изменения идентифицированы для многих новообразо­ваний. Гены, находящиеся в сайте перестроенной ДНК или рядом с ним и явля­ющиеся первопричиной этих цитогенетических изменений, могут играть опреде­ленную роль в развитии опухолей. Успехи гибридизации in situ и других методов генетики соматических клеток дали возможность определить приблизительные положения ряда протоонкогенов в хромосомах человека (табл. 59-4). Некоторые из этих генов расположены вблизи точек разрыва хромосом, трансформируемых при определенных опухолях.

Таблица 59-4. Локализация некоторых протоонкогенов в хромосомах человека

Ген	Хромосома	Суб-локализация в хромосоме или зона'
с-тус		q24
с-аЫ
c-mos		q22
c-fes		q24—q25
c-myb		q22—q24
c-mil (raf)		р25
N-ras		cen-^p21
c-ras"		р14.1
c-ras"		р 12.05-^ter
c-etc		q23—q24
c-erbB		pter-^q22
c-erbA		q21—q22
HuBlum-1		p32
c-fms		q34
c-fos		q21-^q31
c-ski		NA
c-sis		qll-^ter
c-src-1		p34—p36
c-src-2		ql2^ter

q — длинное плечо хромосомы, р — короткое плечо хромосомы, сеn — центромер, ter терминал, NA — неизвестно.

Перестройка локуса с-mус в клетках лимфомы Беркитта. Как показано в табл. 59-4, c-myc ген человека расположен на хромо­соме 8. Эта хромосома неизменно участвует в транслокации клеток лимфомы Беркитта. На уровне ДНК транслокация состоит в рекомбинации между c-myc локусом хромосомы 8 и локусом гена иммуноглобулина, расположенного обычно вблизи гена тяжелой цепи в хромосоме 14 или, реже, вблизи гена легкой цепи в хромосомах 2 или 22. По-видимому, эта транслокация не влияет на ту часть c-myc локуса, которая кодирует белок, но воздействует на регуляцию его экс­прессии. Аналогичные транслокации, приводящие к рекомбинации между c-myc и генами иммуноглобулина имеют место и в плазмацитомах мышей.

Альтерации экспрессии гена с-abl в результате хро­мосомной транслокации при хроническом миелолейкозе. У большинства больных с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) хромосома Рh' присутствует как в пораженных клетках, так и в поколениях нормальных клеток костного мозга. Считается, что при этом заболевании костный мозг и перифери­ческая кровь заселены потомками кроветворной стволовой клетки, которые сохра­няют способность дифференцироваться в красные кровяные клетки, мегакариоциты и гранулоциты. Однако пролиферация гранулоцитов аномальна и чрезмерна, что и вызывает клинические проявления ХМЛ. Гены, экспрессия которых альтерируется вследствие формирования филадельфийской хромосомы, должны рассматриваться как возможные виновники развития ХМЛ. Человеческий го­молог протоонкогена с-abl (см. табл. 59-1) расположен вблизи точки разрыва хромосомы 9 при транслокации 9—22 и при обмене переходит в хромосому 22. Оказалось, что в Рh`-хромосоме экспрессия с-аЫ претерпевает количественные и качественные изменения. Уровни c-abl РНК возрастают, а оба предоминантных РНК-транскрнпта гена и с-аЫ белка становятся больше, чем c-abl РНК и белковые молекулы нормальных клеток. Полагают, что РНК и белковые про­дукты c-abi локуса клеток ХМЛ включают в себя совокупный продукт c-abi и гена, называемого bcr (breakpoint claster region — область разрывного кластера), расположенного в точке разрыва на рекомбинантной Рh`-хромосоме Если эта альтерация c-abi и играет роль в развитии ХМЛ, то это должно про­являться на ранней стадии заболевания.

Амплифицированные протоонкогены в опухолях че­ловека. Увеличение числа копий гена на клетку (амплификация гена) иногда проявляется на цитогенетическом уровне формированием небольших хромосомоподобных структур, называемых двойными малыми хромосомами, или появлением гомогенно окрашенных участков (ГОУ) в регуляторных хромосомах. ГОУ появляется в результате амплификации сегментов ДНК до такой степени, что это обнаруживается цитогенетически. Как следствие такая структура содержит множественные копии гена (генов), закодированных в данном сегменте ДНК. В нетрансформированных клетках амплификацию гена можно иногда индуциро­вать выращиванием клеток в специальных условиях. Например, клетки с амплифицированным геном дигидрофолатредуктазы, которая необходима для реплика­ции ДНК, можно получить, если выращивать их (с последующим отбором) в присутствии небольшого количества метотрексата— ингибитора дигидрофолат­редуктазы. При увеличении числа копий гена возрастает производство фермента в клетке и тем самым компенсируется действие ингибитора. Двойные малые хромосомы и ГОУ присутствуют во многих разновидностях опухолевых клеток, так что можно предположить, что гены, критические для роста неопластических клеток, могут амплифицироваться в процессе формирования опухоли.

Первым амплифицированным онкогеном, опознанным в опухолевых клетках человека, был ген c-myc, который экспрессировался на высоком уровне в одном случае промие.лоцитарного лейкоза как в исходных опухолевых клетках, так и в производных линиях клеток. Амплификация c-myc при этом заболевании оказалась редким событием и в других случаях промиелоцитарного лейкоза не наблюдалась. Однако двойные малые хромосомы, амплификация c-myc генов и повышенный уровень c-myc РНК наблюдались в ряде случаев рака желудка и мелкоклеточного рака легкого, а амплификация протоонкогена наблюдалась в двух линиях клеток из карциномы толстой кишки человека. Высокая частота двойных малых хромосом и ГОУ характерны для нейробластом человека. Ген, называемый N-myc и родственный гену c-myc, имеет высокий уровень амплифи­кации и/или экспрессии в большинстве нейробластом, в производных от ней­робластом линиях клеток и в других нейроэндокринных опухолях. Степень амплификации и/или экспрессии N-myc может сильно варьировать в пределах популяции опухолевых клеток.

Функция онкогенов. Изучение белков, кодируемых вирусными онкогенами и их нормальными клеточными гомологами, проясняет механизмы функциони­рования этих генов. Белковый продукт гена v-src вируса саркомы Рауса рабо­тает как тирозинпротеинкиназа, ферментная активность которой определяет онкогенные свойства v-src. Белковые продукты пяти других вирусных онкогенов (с шифрами fes/fps, yes, ros, abl, fgr) также оказались тирозинпротеинкиназами. Проблема состоит в том, чтобы идентифицировать ее клеточные белки, которые модифицируются этими киназами и являются критическими для транс­формации. Например, в клетках, трансформированных вирусами саркомы Рауса, число клеточных белков модифицируется добавлением фосфатных групп к остат­кам тирозина, однако роль таких изменений в онкогенезе не установлена.

Факторы роста и рецепторы. Существенный концептуальный прогресс произошел, в результате сравнения двух различных направлений иссле­дования: механизмов функционирования онкогенов и механизмов функциони­рования фактора роста (рис. 59-3). Пролиферация и дифференциация нормаль­ных клеток регулируется сигналами, поступающими от связей факторов роста с рецепторами на поверхности клеток. Наиболее изучены два фактора роста: тромбоцитарный фактор роста (ТФР), стимулирующий рост клеток соединительной ткани и гладких мышц, и эпидермальный фактор роста (ЭФР), необходимый для оптимального роста эпителиальных клеток in vitro. Рецепторы ТФР и ЭФР содержат тирозинпротеинкиназу, которая активируется связыванием с одним или с другим фактором роста соответственно. Имеют ли тирозинпротеинкиназы рецепторного и онкогенного происхождения общие белковые мишени внутри клеток, неизвестно.

Рис. 59-3. Возможное отношение молекулярной биологии факторов роста к функ­ции онкогенов.

Факторы роста — это небольшие молекулы, которые генерируют сигналы активации, репликации и дифференциации клетки, связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клетки-мишени. Как показано, многие белки, производимые онкогенами, соответствуют генеральным путям активности фактора роста. Занимая на этих путях определенные позиции, онкогены могут трансформировать клетку, передавая консти­тутивные нерегулируемые сигналы роста. Подробности в тексте.

Белок, кодируемый онкогеном вируса саркомы обезьян sis, состоит в близком родстве с ТФР. Онкоген erb/B вируса эритробластоза птиц является, по-види­мому, усеченной формой молекулы рецептора для ЭФР. Онкоген fms одного из штаммов вируса кошачьей саркомы может оказаться родственным рецептору фактора роста макрофагов, называемому CSF-1. Эти наблюдения позволяют предположить, что нерегулируемый рост при неопластических трансформациях определяется сигналом, поступающим от изменений в факторах роста, их рецеп­торах или в промежуточных элементах.

Белки онкогена ras. Белки, кодируемые онкогеном ras, ассоцииро­ваны с внутренней поверхностью клеточной мембраны, их функциональная активность, состоящая в связывании гуанозинтрифосфата (ГТФ), является вкладом в функциональную активность ГТФ-связывающих, или Г-белков. Обна­ружено, что Г-белки могут ассоциировать с аденилатциклазным комплексом на внутренней поверхности клеточной мембраны и принимают участие в пере­даче сигналов от поверхности клетки, что в результате приводит к изменениям уровней внутриклеточных циклических нуклеотидов (см. гл. 67). В дрожжах гены ras действуют через пути аденилатциклазпротеинкиназы. Таким образом, может оказаться, что трансформирующие белки ras относятся к классу изменен­ных Г-белков, передающих конститутивный сигнал роста.

Онкогенные белки в клеточном ядре. Белки, кодируемые тремя онкогенами — myb, myc, fos, — размещаются в клеточном ядре. В некото­рых, но не во всех, клетках нормальный гомолог myb экспрессируется в фазе G1 клеточного цикла. Функционирование двух других генов представляется тесно связанным с механизмами действия фактора роста. Если фибробласты с оста­новленным ростом подвергнуть воздействию ТФР, то начинается экспрессия специфического набора генов (по оценкам, от 10 до 30), включая протоонкогены c-fos и с-mус, и уровни клеточной мРНК этих генов нарастают. Экспрессия с-mус стимулируется также в покоящихся Т- и В-лимфоцитах после воздействия соответствующими митогенами. После вхождения клетки в цикл роста экспрес­сия с-тус остается практически постоянной. После того как клетка утрачивает способность делиться, как, например, постмитотические, дифференцированные клетки, экспрессия с-тус прекращается. Таким образом, эти протоонкогены могут нормально функционировать как регуляторы «активации» роста и диффе­ренциации клеток и служить ядерными мишенями для сигналов, генерируемых фактором роста. При альтерации или разрегулировании они могут обеспечить определяющий стимул нерегулируемого роста клетки и аномальной дифферен­циации, что характерно для неопластических состояний. Активность как myc-, так и myb-белков ДНК-зависима, но механизм действия ядерных белков неизвестен.

Экспериментальное введение активных онкогенов в половые клетки и в со­матические стволовые клетки тканей. Один из способов исследования онкогенного потенциала опухоль-ассоциированных онкогенов заключается во введении активи­рованных онкогенов в нормальные клетки in vivo и наблюдении за воздействием этих генов на дальнейшее развитие. В оплодотворенные яйцеклетки мышей методом микроинъекций было введено несколько различных генов, определяющих специфичность иммуноглобулина и гормона роста. Введенные «транс-гены» интегрировались в геном потомства и в некоторых случаях экспрессировались в клетках соответствующего типа (например, транс-гены иммуноглобулина экспрессировались преимущественно в В-лимфоцитах).

Введение посредством этой технологии гена Т-антигена из ДНК опухолевого вируса SV 40 в эмбрионы мышей привело к формированию папиллом сосудистой оболочки глаза у взрослых особей. Аналогично введение в эмбрионы мышей измененных с-тус транс-генов, содержащих промотор-усилительные последова­тельности, выделенных из вируса опухолей молочной железы мышей, вызывало развитие этой опухоли у некоторых из особей. По-видимому, введенный онкоген действовал как предрасполагающий фактор ускоренного развития карцином молочных желез, однако для полного развития опухолей у этих животных нужны, вероятно, какие-то дополнительные факторы.

Введение онкогенов в пригодные для трансплантации стволовые клетки костного мозга и лимфоидных органов было осуществлено путем инфицирования стволовых клеток ех vivo вирусными векторами, содержащими эти гены, с по­следующей трансплантацией зараженных клеток в ткани соответствующим образом подготовленных хозяев. Введение посредством этой методики гена v-myc в стволовые клетки фабрициевой сумки цыплят привело к образованию пренеопластических пролиферирующих повреждений, предшествующих развитию В-клеточных лимфом. При этом отсутствовала активация трансформирующих генов типа Blym-1, которая наблюдалась при более развитых новообразованиях данного вида. Следовательно, в этой системе активированный онкоген myc может быть ответственным за ранние пренеопластические стадии формирования лимфомы, в то время как для прогресса неоплазмы могут требоваться другие факторы, такие как активация Blym-1.

Онкогены и многостадийный опухолегенез. Рак у человека и химически индуцированные новообразования у животных обычно развиваются как много­стадийный процесс, при котором аномальная пренеопластическая клетка раз­растается в клеточную популяцию с преобладанием клонов со все более нара­стающей злокачественностью. Считается, что эволюции развития опухоли пред­шествует латентный период, и весь процесс может занять значительную часть времени жизни пораженного индивида. Напротив, остротрансформирующие виру­сы несут активированные формы тех онкогенов, которые участвуют в развитии рака невирусного происхождения и индуцируют новообразования в течение дней или недель; такая кинетика наводит на мысль об одностадийном процессе. Это различие может определяться несколькими факторами. Во-первых, многие вирусные онкогены кодируют киназы с многочисленными мишенями в клетке и поэтому могут вызывать резкие изменения, для реализации которых при медленно развивающихся новообразованиях потребовалось бы несколько различных мутаций. Во-вторых, экспрессия вирусных онкогенов управляется мощными регуляторами (промоторами и усилителями в провирусиых ДТП). Трансформи­рующий потенциал клеточных гомологов тех же самых генов может активи­роваться механизмами, не вызывающими столь высокого уровня экспрессии, например, точечными мутациями в 12-й или 61-й аминокислотных позициях белков, кодируемых человеческими опухоль-ассопиированными онкогенами ras. В таких ситуациях для образования трансформированного фенотипа может потребоваться согласованная активность нескольких генов, в то время как остро­трансформирующие ретровирусы могут породить тот же фенотип за счет очень высокоуровневой нерегулируемой экспрессии всего одного из таких генов.

Эту точку зрения иллюстрируют эксперименты по трансфекции, в которых показана кооперация генов в процессе трансформации культуры клеток фибробластов. Активированные гены ras из клеток человеческой опухоли способны трансформировать иммортализованные линии клегок, но не могут вызвать полной морфологической трансформации первичных культур клеток. В то же время комбинация клонов с активированными генами туе и ras приводит к полной трансформации в первичных культурах клеток. Таким образом, в этой системе гены туе (и другие онкогены, которые сами по себе не альтерируют клетки) могут дополнить трансформирующую активность человеческих онкогенов ras. Однако, когда в активированный онкоген ras встраиваются мощные усилители транскрипции, этот ген может и сам трансформировать первичные культуры фибробластов, предположительно благодаря высокому уровню экспрессии этого онкогена. Таким образом, необходимосгь участия в трансформации многих генов может определяться, в частности, уровнем экспрессии онкогена, и в ново­образованиях in vivo может активироваться более одного клеточного онкогена.

Исследование онкогенов и клиническая онкология. Вклад идентификации и анализа человеческих онкогенов в клинику может оказаться весьма значитель­ным и даже революционным. Так, усилия но идентификации и контролю тех факторов питания и окружающей среды, которые могут вызывать или предотвра­щать рак, в основном опираются на методы эпидемиологии, опыты на животных и клинические испытания, при которых конечным пунктом измерений являются уровни заболеваемости и смертности. Знание же специфических протоонкогенов, служащих мишенями для внешних канцерогенов, и природы наведенных изме­нений может обеспечить лучшие методы для установления истинной роли канди­датов в канцерогены и для выработки превентивных мер. Новое слово в диаг­ностике может сказать связь молекулярной анатомии неопластических изменений с определенными фазами последовательности клеточных поколений. Примером могло бы служить быстрое обнаружение альтераций с-аbl РНК и/или белка для анализа клеток хронического миелолейкоза. Знание молекулярных механиз­мов, посредством которых онкогены трансформируют клетки, позволило бы также более точно и специфично определить мишени для фармакологического воздействия.

Список литературы

Bishop J. M., Varmus H. Functions and origins of retroviral transforming genes. —

In:Molecular' Biology of Tumor Viruses: RNA Tumor Viruses, 2d ed./Eds.

R. Weiss et al. New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1982, 999—1108. Cohen S. The epidermal growth factor (EGF). — Cancer, 1983, 51, 1787. Cooper G. M., Lane M. A. Cellular transforming genes and oncogenes.—Biochirn.

biophys. Acta, 1984, 738, 9.

FialkowP.J. Clonal origin of human tumors. — Ann. Rev. Med., 1979, 30, 135. Hunter Т. The proteins of oncoge.ne.s. — Sci, Amer., 1984, 251, 70. Land H. et al. Cellular oncogenes and miiltistep carcinogens. --Science, 1983,

222, 771. Leder P. et ai. Translocation among antibody gene.s in cancer.-—Science, 1983,

222, 765. ". "Д Stiles С. D. The molecular biology of platelet-derived growth factor. — Cell, 1983,

33, 653.

Weinstein l. В. Multistage carcinogenesis involves multiple genes and multiple

mechanisms. — In: Cancer Cells/Eds. A. J. Levine et al. New York: Cold

Spring Harbor Laboratory, 1984, 229—237. Yunis J. J. The chromosomal basis of human neoplasia. — Science, 1983, 221, 227.

РАЗДЕЛ 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ

ГЛАВА 62. ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ИММУНОЛОГИЮ

Бартон Ф. Хайнес, Антоны С. Фаучи (Barton F. Haynes, Anthony S. Fauci)

Фундаментальные исследования в области иммунологии способствовали большим успехам многих клинических дисциплин, таких как аллергология, ревма­тология, неврология и кардиология. Применение моноклональных антител приве­ло к революционным преобразованиям в области исследований поверхностных антигенов эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы и дало воз­можность получать моноспецифические реагенты фактически к любым мишене-вым молекулам. Выделение, клонирование и секвенирование генов, кодирующих антигенные рецепторы на В-клетках (иммуноглобулины) и Т-клетках (a- и b-цепи Т-клеточного антигенного рецептора) и продукты главного комплекса гистосовместимости (HLA-антигены), позволили иметь в руках исследователей зонды. необходимые для понимания эффекторных функций иммунной системы: многооб­разия антигенных свойств Т- и В-клеток, индукции аутотолерантности (ареактивность к собственным антигенам организма) и регуляции роста и дифференцировки клеток иммунной системы. Технологические возможности молекулярной биологии дают возможность уже сейчас использовать различные генетические зонды для исследования и получения больших количеств секретируемых молекул (продуктов лимфоцитов — лимфокинов, продуктов моноцитов — монокинов), регулирующих функции иммунокомпетентных клеток. Наконец, открытие человеческих Т-клеточно-лимфотропных вирусов (HTLV), принадлежащих к се­мейству ретровирусов (см. гл. 293), которые вызывают некоторые формы лейко­зов (HTLV типа I — Т-клеточный лейкоз взрослых) и иммунодефицита [HTLV типа III/LAV (вирус, ассоциированный с лимфаденопатией) —синдром приобре­тенного иммунодефицита (СПИД)], а также анализ генетических механизмов изменений Т-клеточного роста под воздействием HTLV во многом способствовали пониманию некоторых аспектов нормального и патологического роста клеток иммунной системы. Представления о существовании контроля роста и дифференцировки клеток иммунной системы открыли новые подходы к разработке специ­фических методов терапии заболеваний, связанных с расстройствами иммунорегуляции, среди которых можно назвать аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания, а также злокачественные болезни иммунной системы. Цель данной главы — дать представление об основах иммунологии с особым рассмотрением тех принципов, которые помогут с базисных позиций понять многообразные клинико-лабораторные проявления расстройств иммунитета.

Фенотип и функция клеток иммунной системы. Двойственность иммунной системы состоит в сосуществовании происходящих из тимуса (Т-) и из костного мозга или аналога фабрициевой сумки (В-) лимфоцитов, ведущих свое проис­хождение из общей стволовой клетки. Другие типы клеток, такие как моноци­ты/макрофаги, играют основную роль в осуществлении индуктивной, регуляторной и эффекторной фаз иммунного ответа. К главным эффекторным и регуляторным клеткам иммунной системы относятся Т-, В-клетки, большие гранулярные лимфоциты и моноциты/макрофаги. Такие нелимфоидные клетки, как нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, играют значительную роль в воспалительных реакциях, которые являются результатом активации иммунной системы и поэтому должны также рассматриваться как участники процессов выполнения клетками иммунной системы их функций (табл. 62-1). Количественный состав и распре­деление иммунокомпетентных клеток в различных тканях являются отражением процессов, связанных с транспортом клеток, их хоминг-характеристик и функцио­нальных способностей. В костном мозге содержатся мультипотентные стволовые клетки, способные обеспечивать рост всем типам кроветворных клеток, а сам орган является основным депо в организме, где происходит созревание В-клеток, моноцитов/макрофагов и гранулоцитов. Т-клеточные предшественники также ве­дут свое происхождение из костно-мозговых стволовых клеток, однако покидают костный мозг незрелыми и для завершения дифференцировки мигрируют в тимус (хоминг-эффект). Зрелые Т-лимфоциты, В-лимфоциты и моноциты выходят в циркулягорное русло, а затем локализуются в периферических лимфоидных органах (лимфатические узлы, селезенка) и в ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани (миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс) и сохраняются там до момента активации их чужеродными антигенами. Зрелые миелоидные эффекторные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) покидают костный мозг и циркулируют в периферической крови или мигрируют в ткани для осущест­вления эффекторных функций, ассоциированных с ответом на чужеродные антигены (рис. 62-1).

Рис. 62-1. Модель дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки. Из гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (ПСК) могут происходить более рестриктированные клетки-предшественники со способностью к самообновлению. Таким образом, лимфоцит-коммитированные стволовые клетки (ЛСК) обеспечивают рост Т-и В-клеткам. Другая группа гемопоэтических клеток, для которых непосредственным предшественником является более дифференцированная миелоидная стволовая клетка (МСК), включает эритроциты, мегакариоциты и тромбоциты, а также гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный ростки. Происхождение больших гранулярных лимфо­цитов изображено на схеме гипотетично (из М. D. Cooper et al.).

Таблица 62-1. Характеристики иммунных и воспалительных эффекторных клеток человека

Тип клеток Функциональные поверхно- Клеточные функции, опосредуемые
	стные молекулы	через поверхностные молекулы
Т-лимфоцит	Т3/Т-клеточный рецептор-	Распознавание антигена, актива­
	ный комплекс для анти­	ция Т-клеток
	Гена
	Рецептор для эритроцитов	Активация Т-клеток
	барана (Т11-антиген)
	Т4-антиген	Маркер индукторно-хелперных
		Т-клеток и субпопуляции цито-
		токсических Т-клеток. Т4-моле-
		кула облегчает распознавание
		антигена Т4-клетками и явля­
		ется поверхностной распозна­
		вательной молекулой, через ко­
		торую вирус HTLV III/LAV
		(СПИД) инфицирует эту суб­
		популяцию
	Т8-антиген	Маркер супрессорных и цито-
		токсических клеток. Т8-моле-
		кула облегчает распознавание
		антигена Т8-клетками через
		молекулы ГКСГ класса I
	Рецептор для интерлей-	Имеется на активированных Т-
В-лимфоцит	кина-2 (ИЛ-2) Поверхностные иммуно-	клетках, присоединяет ИЛ-2 Распознавание антигена, клеточ­
	глобулины (sig)	ная активация
	Fc-рецепторы для IgG	Присоединяют иммунные комп­
		лексы
	СЗ-рецепторы	Присоединяют иммунные комп­
		лексы
Большой грану­	Fc-рецепторы для IgG	Присоединяют иммунные комп­
лярный лим­		лексы
фоцит (БГЛ)
Моноцит/мак­	Fc-рецепторы для IgG	Присоединяют и фагоцитируют
рофаг		иммунные комплексы
	СЗ-рецепторы	Присоединяют и фагоцитируют
		иммунные комплексы
	Антигены ГКСГ класса II	Представление антигена Т- и В-
	(1а)	клеткам
	Хемотаксические рецеп­	Поляризация и хемотаксис кле­
	Торы	ток
Нейтрофил	Fc-рецепторы для IgG	Присоединяют и фагоцитируют
		иммунные комплексы
	Хемотаксические рецеп­	Поляризация и хемотаксис кле­
	Торы	ток
	СЗ-рецепторы	Присоединяют и фагоцитируют
		иммунные комплексы
Эозинофил	Fc-рецепторы для IgG	Присоединяют иммунные комп­
		лексы
	СЗ-рецепторы	Присоединяют иммунные комп­
		лексы
Базофил,тучная клетка	Fc-рецепторы для IgE СЗ-рецепторы	Опустошение гранул, содержа­щих медиаторы немедленной
		гиперчувствительности после
		перекрестного связывания при­
		крепленного к Fc-рецепторам
		IgE с аллергеном (антигеном)

Дата добавления: 2014-11-20