Биологические последствия действия токсикантов на мембраны

Вещества, действующие на клеточные мембраны, как правило, изменяют следующие их параметры:

1. Проницаемость. Изменяется поступление субстратов в клетки и отток продуктов метаболизма. Действие проявляется изменением интенсивности обмена веществ в клетке, нарушением электрических свойств мембран.

2. Электрический заряд. Нарушается раздражимость возбудимых клеток.

3. Структурная организация. Нарушается структура клетки, возможна клеточная гибель.

Кроме того, патохимические процессы, проходящие в мембране, приводят к образованию целого ряда биологически активных веществ (см. выше), участвующих в патогенезе токсического процесса.

Поскольку система внутриклеточных мембран также является мишенью для действия многочисленных токсикантов, среди них можно выделить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья процессов биоэнергетики, веществ действующих на шероховатый (нарушение процессов синтеза белка) и гладкий эндоплазматический ретикулум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосомальные мембраны (аутолиз клеток) и др.

5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления

Деление, рост, дифференциация клеток, их мутация и малигнизация - процессы, неразрывно связанные с обменом нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и синтезом белка. Эти процессы чрезвычайно сложны и включают множество этапов. Действие веществ, нарушающих нуклеиновый обмен и белковый синтез, в этой связи, весьма разнообразно (таблица 3). Подавляющее большинство механизмов токсического повреждения изучено в опытах in vitro на изолированных быстро размножающихся клетках, а порой даже на прокариотах. Вот почему среди приводимых в качестве примеров веществ, преобладают цитостатики, антибиотики и красители.

Таблица 3. Возможные точки приложения повреждающего действия токсикантов на процессы синтеза белка и нуклеиновых кислот.

1. Синтез ДНК. Репликация - изменение структуры (конформации) ДНК - нарушение процесса полимеризации ДНК - нарушение синтеза нуклеотидов - разрушение ДНК - нарушение процесса репарации ДНК - нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК 2. Синтез РНК. Транскрипция - нарушение полимеризации РНК - нарушение процессии РНК - нарушение синтеза нуклеотидов - разрушение РНК - нарушение механизмов регуляции синтеза РНК 3. Синтез белка. Трансляция - нарушение организации и процессии рибосом и полисом - нарушение полимеризации аминокислот - нарушение образования аминоацетил-tРНК - нарушение формирования конформации белка и его третичной и четвертичной структур - нарушение механизмов регуляции трансляции

5.1. Синтез ДНК. Репликация

Как указывалось ранее, нарушение репликации может явиться следствием химического взаимодействия ДНК с токсикантами. Однако возможны и иные механизмы повреждения (таблица 4).

Таблица 4. Механизмы действия ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и белков

>Механизм действия	>Примеры
Ковалентное связывание с ДНК	иприт, циклофосфан
Индукция однонитевых разрывов	этиленоксид, этиленимин
Интеркалация	профлавин, этидиумбромид
Нековалентное связывание с ДНК	актиномицин
Взаимодействие с РНК-полимеразой	-аманитин
Взаимодействие с ревертазой	стрептоварицин
Взаимодействие с ДНК-полимеразой	эдеин, налидиксовая кислота
Влияние на синтез нуклеотдиов	фаллоидин, цитозин-арабинозид
Нарушение обмена фолиевой кислоты, пиримидина, пурина	аминоптерин, аминопурин, азогуанин, азоцитозин
Нгнетение образования аминоацетил-tРНК	6-флюоротриптофан, триптазан, порвалин

1. Угнетение активности ДНК-полимераз и других ферментов синтеза.

Эдеин и налидиксовая кислота угнетают активность ДНК-полимераз, а N-диметилрифампицин подавляет РНК-зависимый синтез ДНК (ингибитор ревертазы). Соединения, нарушающие конформацию ДНК, могут подавлять реакцию её полимеризации, не изменяя активность соответствующих энзимов.

2. Влияние на синтез дезоксирибонуклеотидов.

Элементарной единицей ДНК являются дезоксирибонуклеотидтрифосфаты. Их синтез осуществляется в организме и может быть прерван на различных этапах (синтез пуринов, пиримидинов, нуклеотидов). Вещества, нарушающие синтез нуклеотидов, называются антиметаболитами. В качестве антиметаболитов могут выступать различные аналоги естественных предшественников нуклеотидов, которые вытесняют их из связи с энзимами. Частично эти аналоги перерабатываются и встраиваются в структуру нуклеиновой кислоты (2-аминопурин, 5-флюороурацил), при этом нарушается строение и функция последней. Некоторые вещества (нуклеозидные антибиотики - кордицепин) блокируют встраивание дезоксирибонуклеотидов в молекулу ДНК.

3. Влияние на регуляцию синтеза ДНК.

В качестве регуляторов репликации, у эукариотов выступают цитоплазматические факторы - специальные белки, ответственные за процесс инициации. Их проникновение в ядро показано экспериментально. Определенную роль играют также гуморальные факторы роста, гормоны. Так, кортикоиды и глюкагон усиливают синтез ДНК.

4. Действие на разрушение ДНК и её репарацию.

Эндонуклеазы и лигазы - энзимы, участвующие в репарации мутированных или неправильно синтезированных молекул ДНК. Так, поврежденный нуклеотид может быть вырезан из молекулы ДНК (эндонуклеазы), а на его место встроен неповрежденный фрагмент (лигазы). Резкое повышение внутриклеточной концентрации Са²⁺, наблюдающееся при острой интоксикации некоторыми токсикантами (см. выше), сопровождается активацией эндонуклеаз и разрушением ДНК.

Ингибиторы лигаз угнетают процессы репарации ДНК и повышают частоту мутаций (например, бензамид и его производные).

5. Другие механизмы действия.

Помимо повреждения ДНК и ферментов, участвующих в её синтезе и репарации, существуют и другие способы токсического нарушения процесса репликации. Так, в фазе приготовления к митозу возможно повреждение центриолей и синтеза митотического аппарата, образующего клеточное веретено. Веретено формируется SH-содержащими протеинами, которые благодаря -S-S- связям образуют нитевидные структуры. Естественно, токсиканты, взаимодействующие с SH-группами способны повреждать митотические веретена. Примерами таких токсикантов являются мышьяк, ртуть и их соединения, колхицин, подофилотоксин и др.

Дата добавления: 2014-12-08